혈우병 B
소개
혈우병 B 소개 혈우병 B (HB)는 혈우병 A와 유사한 유전 적 패턴 및 출혈 성능을 갖는 유전성 질환이며, 그 병인은 인자 IX의 부족이다. 기본 지식 질병의 비율 : 0.005 % 취약한 사람 : 특별한 사람 없음 감염 모드 : 비 감염성 합병증 : 위장관 출혈
병원균
혈우병 B 원인
(1) 질병의 원인
FIX의 결함 및 분자 구조적 이상은 혈우병 B의 근본적인 병리 생리 학적 변화이다.
1. FIX의 구조 및 기능 : 성숙한 인간 FIX는 분자량이 55,000 인 415 개의 아미노산 잔기 (소 FIX의 416 아미노산)로 구성된 단일 사슬 당 단백질이며, 그 중 약 20 %는 당이며, 간세포에서 합성된다. FIX 변형 분비 과정에서 28 개 아미노산 신호 펩티드와 18 개 아미노산 프로 펩티드를 방출하는 과정에서 FIX는 비타민 K 의존 인자 중 하나이며 다른 비타민 K 의존 인자와 비교할 때 아미노산 서열과 기능적 구조는 놀랍습니다. 유사하게, N- 말단으로부터 시작하여, FIX는 4 개의 기능성 영역, r- 카르복시 글루탐산 영역 (G1a 영역), 표피 성장 인자-유사 영역 (EGF 영역), 활성화 펩티드 영역 및 촉매 영역으로 구성된다.
Gla 지역에는 12 개의 글루탐산 잔기가 있으며, 비타민 K가 존재하는 경우 카르 복실 라제는 r- 카르복시 글루탐산으로 작용합니다 .FIX는 칼슘 이온과 연결되며 칼슘 브릿지를 통해 인지질 표면으로 작용합니다. 관련.
EGF1 및 EGF2를 포함하는 영역 인 EGF는 최근 FX의 활성화에 중요한 역할을하는 것으로 여겨지고 있으며, 활성화 펩타이드 영역은 35 개의 아미노산 잔기, 즉 알라닌 146- 아르기닌 180 펩타이드를 FXIa 또는 FVIIa 및 조직 인자에 함유한다 복합체의 작용 하에서, FIX는 아르기닌 145- 알라닌 146 펩티드 결합 및 아르기닌 180- 발린 181 펩티드 결합의 두 부위에서 절단되어 상기 35 개 아미노산 산성 펩티드를 방출하며, FXa는 또한 이들 2 개의 부위의 용해, 생성 된 활성 FIX는 FIXaβ로 불리며, N- 말단 티로신 1- 아르기닌 145 경쇄 및 C- 말단 프롤린 181- 트레오닌 415 중쇄, 경쇄를 형성한다 중쇄는 시스테인 132- 시스테인 289에서 이황화 결합에 의해 연결된다.
FIX에는 또 다른 비 생리적 활성화 경로가 있습니다. 러셀 뱀 독 단백질은 상기 제 2 부위 만 절단하고, 펩티드를 방출하지 않으며, 또한 FIXαβ 라 불리는 생물학적 활성을 가지므로, 제 2 부위의 절단은 FIX 활성화에 필수적이다. 첫 번째 부위 절단 만 생물학적으로 비활성이고 촉매 영역은 FIXa의 중쇄와 동일하며, 전형적인 세린 프로테아제가 보유한 촉매 트라이어드를 가지며, FIX 부위에서 히스티딘 221, 아스파르트 산 269 및 세린이있다. 365에서, 활성화 된 인자 IX (FIXα)는 보조 인자 FVIIIa, 칼슘 이온 및 인지질의 존재하에 FX를 활성화시킨다.
2. FIX 유전자 및 유전자 결함 : FIX 유전자는 X 염색체의 긴 팔 끝에 위치하고 (Xq27), 유전자 길이는 34kb, 8 개의 엑손 및 7 개의 인트론을 포함하여 mRNA 길이는 2.8kb, 혈우병 B의 유전자 결함 FIX 단백질의 구조와 기능에 변화를 일으키는 점 돌연변이, 골격 이동, 결실, 삽입 및 기타 이상을 포함한 많은보고가 있었으며, 400 개 이상의 유전 적 결함으로 인해 혈우병 B가 발생하여 FIX의 다양한 기능 영역에 분포되어 있습니다. 도 1은 1996 이전의 FIX의 각 기능 영역에 공지 된 상이한 돌연변이의 수를 나타낸다. 표 2는 FIX 유전자에서 일부 공지 된 돌연변이를 열거하고, 돌연변이의 약 30 %는 C를 포함하는 CPG 디 뉴클레오티드 서열에서 발생한다. → T, G → 아르기닌 잔기의 기능 장애에 종종 영향을 미치는 분자 인 전환은 또한 의도하지 않은 돌연변이를 형성하기위한 정지 코돈을 생성 할 수 있으며, FIX 레이덴으로 이어지는 5 '프로모터 영역에서 발생하는 돌연변이에 특히 관심이있다. 표현형 혈우병 FIX : C 및 FIX : Ag는 출생 또는 유년기에는 매우 낮지 만 사춘기 말기에는 점차 60 % 이상으로 증가합니다 (표 2). 현재 일부 프로모터 영역의 돌연변이는 전사 인자를 방해한다고 믿어집니다. FIX 유전자의 전사를 일으키는 결합 사춘기 후 안드로겐은 전사 결함을 극복하고 특정 수준의 FIX를 유지할 수 있습니다. 혈우병 B는 토끼 뇌 혈전 플라 스틴의 정상적인 프로트롬빈 검사 (Prr)와 소 뇌 혈전 플라 스틴의 연장을 특징으로합니다. 미스 센스 돌연변이는 FIX 단백질의 180, 181 및 182에서 아미노산 잔기 및 활성 부위 영역에 근접한 몇몇 잔기에 영향을 미치며, 소 뇌 트롬 보 플라 스틴과의 비정상적인 반응을 갖는 FIXBm 변이체를 초래한다.
(2) 병인
1. 항-인자 IX 항체 : 인자 IX 유전자의 완전한 손실은 심각한 항원-음성 혈우병 B를 유발하며, 이는 인자 IX 대체 요법으로 항-인자 IX 항체를 생성 할 수 있지만, 인자 IX 유전자의 완전한 손실에 의해 항체를 완전히 설명하는 것은 어렵다. 이것은 모든 그러한 환자가 그러한 반응을 일으키지 않고, 항-인자 IX 항체를 가진 일부 환자는 항-인자 IX 항체를 함유하는 혈장과 같은 모든 유전자 손실을 나타내지 않기 때문에, 유전자 검사는 여전히 긍정적이므로 인자 IX로 간주 될 수 있습니다 유전자의 결여가 치료 용 항체의 형성을 대체하는 유일한 요인은 아니며, 메커니즘이 밝혀 져야한다.
2. 교차 반응 제 (CRM) : B 형 혈우병 환자의 거의 3 분의 1이 교차 반응 물질 양성 (CRM)을 보였으며,이 환자들에서 인자 IX 항체의 수준은 정상이며 인자 IX의 활성은 어느 정도 감소했습니다. 기능적으로 불활성이거나 기능이없는 Factor IX 분자가 있는데, 그 메커니즘은 번역 후 단백질 처리, γ- 카르 복 실화, 지질 결합, 기질 및 효소 활성의 자 이모 겐 활성화 및 인식, CRM 클래스에 영향을 미치는 돌연변이입니다. 인간 뇌 추출물은 혈장 I 프로트롬빈 시간으로 사용되었고, 소 뇌 추출물은 혈장 1 프로트롬빈 시간으로 사용되었으며,이 혈우병 환자는 BM 유형 (M이 첫 번째 환자)으로 불렸다. 문자의 성), 메카니즘은 돌연변이가 인자 IX의 비정상 구조 및 인자 IX의 작용의 경쟁적 억제를 초래할 수있다.
3. 유전자 돌연변이 : 378 개의 점 돌연변이 (미스 센스 돌연변이 및 넌센스 돌연변이 포함)가 지금까지 발견되었으며, CPG 디 뉴클레오티드 서열이 돌연변이 핫스팟이고 CPG 서열이 6 개로 구성되어 있다고 여러 보고서에서 강조했다. 그것은 자발적인 점 돌연변이의 중요한 원인 인 4 개의 아르기닌 생식 유전자형으로 구성되어 있으며, 지금까지 발견 된 CPG 디 뉴클레오티드는 원래의 예상 된 전달 속도의 150 배의 돌연변이율로 20 개의 인자 IX 서열을 암호화합니다. 51 개의 단일 염기쌍 치환 그룹에서 27 건이 CPG 디 뉴클레오티드였으며, 상기 아르기닌 유전자형의 표현형은 인자 IX 단백질의 표면에 위치하여 단백질 구조 및 아르기닌 돌연변이를 안정화시켰다. 추가 아미노산 또는 아르기닌의 현저한 감소는 단백질 기능에 영향을 미쳐서 인자 IX 활성을 감소시킨다.
4. 유전자 결실 : 인자 IX 시애틀 -1은 유전자에서 엑손 5 및 6의 내인성 손실에서 발생하여, 인자 IX 단백질이 소변, 인자 IX 예멘 및 인자 IX Tubingen에서 제외 된 36,000의 상대 분자 질량으로 절단된다 엑손 1 내지 3의 결실이 있으며, 이는 5 '결실의 상이한 정도를 유발하고, 인자 IX 하노버에는 엑손 4 및 5가없고, 인자 IX 스트 라스 보아 그는 엑손 4를 포함하여 2.8kb를 갖는다. 삭제, 즉, 각 EGF- 유사 영역을 암호화 할 수없고, 인자 IX 정상 항원의 30 %가 여전히 심각한 혈우병 B 표현형으로 나타날 수 있으며, 인자 IX 시애틀 -2는 1769 아데닌 뉴클레오티드 결실을 가지며,이 결실이 발생한다 프레임 시프트에서, 번역 판독 프레임은 결실 및 후속 부분이 번역되지 않아 비활성 단백질을 초래하고, 엑손 6 및 3의 접합부에서의 돌연변이는 전사 된 mRNA의 부적절한 연결을 야기한다. 그것이 가능하지 않은 경우, 인자 IX 항원이 생성되지 않으며, 일부 미스 센스 돌연변이는 인자 IX 런던 -8 (cys 336 → Arg)과 같은 인자 IX 활성의 감소를 유발한다.
5. 유전자 삽입 : 유전자 삽입은 또한 혈우병 B를 유발할 수 있습니다. 예를 들어, 혈우병 B 엘살바도르는 엑손 4 근처에 6.1kb 단편을 삽입하여, 인자 IX 활성의 1 % 및 항원의 6 %만을 초래합니다. 인트론 6에서 발생하는 2kb 단편의 삽입 및 1kb 단편의 결실을 혈우병 B 시드니라고하며, 말초 혈액에는 인자 IX 항원이 완전히 없다.
예방
혈우병 B 예방
1. 혈우병 A와 마찬가지로 외상 검사와 외상 치료 전에 심한 경우에 대체 치료를 받아야하며, 근육 운동과 예방 치료는 혈우병 B와 동일한 의미를 갖습니다.
2. 출혈의 위험을 줄이기 위해 중증이거나 부상, 운동 및 작업에 취약한 활동은 피해야합니다.
3. 혈우병 아동의 출생을 줄이기 위해 유전 상담, 엄격한 혼전 검사 및 산전 진단을 강화합니다.
복잡
혈우병 B 합병증 합병증, 위장관 출혈
가장 흔한 동반 질환은 요로 출혈, 위장관 출혈 및 기타 점막 출혈 영역이며 중추 신경계 출혈은 치명적인 합병증입니다.
징후
추출 후 혈우병 B의 일반적인 증상 출혈의 증상 은 출혈 경향 비정상 자궁 출혈 혈종 형성로 관절 내 출혈로 제한되지 않습니다.
B 형 혈우병의 임상 증상은 주로 출혈과 출혈로 인한 합병증과 대체 치료로 인한 합병증으로 인해 혈우병 A와 유사합니다. 임상 증상은 출혈 경향의 심각성과 FIX : C 만성 혈우병 성 관절 질환 및 혈종 형성으로 이어지는 반복 된 관절 출혈의 수평 적 상관 관계는 출혈, 외상 후 출혈, 치아 추출 출혈 및 수술 후 출혈의 특징적인 임상 증상이며, 출혈을 막기 위해 대체 치료가 필요합니다. You B의 출혈은 외상과 관련이 있으며 "자발적 출혈"중에도 외상이 있지만 외상은주의를 끌기 쉽지 않습니다.
출혈의 심각성과 FIX : C 수준에 따라 무겁게 (FIX : C <2 %), 중간 (FIX : C2 % ~ 5 %), 가벼운 (FIX : C 5 % ~ 25 %) 및 준 임상으로 나눌 수 있습니다 (FIX : t225 % ~ 45 %), FIX : t25 % ~ 40 %는 빛과 무 임상 유형으로 나뉘어져 있으며 FIX에주의해야합니다. C 측정 오류 변동, 분류는 임상 증상의 심각도와 결합되어야합니다. 중증, 중급 및 경증, 각각 혈우병 B의 1/3을 차지했습니다.
확인
혈우병 B 검사
혈우병 A를 진단하는 데 사용되는 선별 검사는 혈우병 B, 연장 된 PTT, 정상 PT 및 TT에 적용 할 수 있으며, 혈청은 연장 된 PTT 시간을 교정 할 수 있지만 황산 바륨 (또는 수산화 알루미늄 겔)은 혈장 흡착을 교정 할 수 없습니다, Biggs TGT는 FIX 결핍을 식별하는 데 사용될 수 있습니다 .35 % 이상의 소수의 FIX : C 수준은 분명하지 않거나 정상적이지 않을 수 있습니다 .Biggs TGT는 여전히 비정상 일 수 있지만 FIX : C 측정에는 진단 적 의미가 있습니다. 첫 번째 FIX : C 측정에는 필요하지 않습니다. FIX 플라즈마는 매트릭스 플라즈마로 사용됩니다 .FIX : Ag 측정은 혈우병 B의 추가 분류에 가치가 있습니다 .FIX : Ag는 정상이거나 약간 감소한 반면, FIX : C는 교차 반응 물질 양성 타입 (CRM)보다 현저히 낮습니다. 혈우병 B의 변이체이며, PT는 대부분의 혈우병 B의 경우 정상이지만, 때때로 연장 된, PT 시험 PPT에 대한 소 뇌 혈전 플라 스틴이있는 변이체 혈우병 B Bm으로 인해 연장됨 PT 검사를위한 토끼 뇌 유래 혈전 플라 스틴은 혈우병 B Bm 변이체를 놓칠 수 있습니다.
상태, 임상 증상, 증상, 징후에 따라 B 초음파, 심전도, X 선, CT, MRI, 혈뇨, 일상적인 간 및 신장 기능 및 생화학 검사를 선택하십시오.
진단
혈우병 B 진단 및 식별
진단
병력, 가족력 및 실험실 검사에 따르면 일반적인 사례의 진단은 어렵지 않습니다 FIX : C 측정에는 진단 적 중요성이 있으며, 경미한 출혈 사례, 종종 외상, 추출 및 수술 후 이상이 없기 때문에 일부 경증 사례 또는 무증상 사례는 쉽게 놓칠 수 있습니다. 출혈이 진단됩니다.
차별 진단
1. 첫째, 그것은 혈우병 A와 구별되어야한다 : 둘 다 동일한 유전 적 유형과 출혈 증상을 갖지만 실험실 검사는 쉽게 식별 할 수있다.
2. 폰 빌레 브란트 질환 및 다른 응고 인자 결핍과 같은 다른 출혈 장애는 임상 특성, 유전자 유형 및 실험실 테스트에 기초하여 식별 될 수있다.
3. 혈우병 B는 또한 획득 한 비타민 K- 의존적 요인과 구별되어야합니다 간 질환, 디 쿠마린 및 항생제의 장기간 사용은 비타민 K 결핍을 유발할 수 있지만,이 경우 일반적으로 여러 가지 비타민 K- 의존적 요인이 있습니다 FIX 결핍은 드물고, 비 혈우병에서 발생하는 후천적 FIX 억제제는 매우 드 rare니다.
