Dětský Fanconiho syndrom
Úvod
Úvod do dětského Fanconiho syndromu Fanconisyndrom je charakterizován hematopoetickým selháním kostní dřeně charakterizovaným mnohočetnými tubulárními dysfunkcemi ledvin, které způsobují anémii, aminokyseliny, glukózu, fosfát, bikarbonát a další z proximálních nebo distálních tubulů. Organické nebo anorganické látky jsou z moči příliš ztraceny, což vede k acidóze, hypofosfatemii, hypokalcémii, dehydrataci, křivici, osteoporóze a zpomalení růstu. Fanconiho syndrom lze rozdělit na vrozené nebo získané, primární nebo sekundární, úplné nebo neúplné. Klinicky je to vzácné, nástup je pomalý a vyskytuje se více příznaků než u mladých dospělých. Prognóza souvisí s léčbou ráno a večer a odpovědí na léčbu. Základní znalosti Nemocenský poměr: 0,0001% Vnímaví lidé: děti Způsob infekce: neinfekční Komplikace: nedostatek vitamínu D křiví pediatrickou malnutriční leukémii
Patogen
Příčina dětského Fanconiho syndromu
(1) Příčiny onemocnění
Většina dětí je geneticky příbuzná a starší děti jsou často sekundárními imunitními chorobami, jedy nebo otravou drogami a různými nemocemi ledvin.
1. Primární (nevysvětlitelné nebo žádné systémové onemocnění) včetně dědičného autozomálního dominantního (AD), autozomálního recesivního (AR), X-vázaného recesivního (XLR), sporadického, speciálního (tj. Podobného štětce) Hrana chybí).
2. Sekundární (symptomatická) (1) Vrozená metabolická porucha: 1 Porucha metabolismu aminokyselin: A. Cystinová nemoc (autozomálně recesivní, AR), B. Tyrosinemie typu I (AR), C. Busbyho syndrom (AR), D. Luderův sheldonův syndrom (AD), 2 Poruchy metabolismu uhlohydrátů: A. Glykogenová choroba skladování typu I (Fanconi-Bickelův syndrom, AR), B. galaktosémie (AR), C. Dědičná intolerance fruktózy (AR), 3 další: A. Loweův syndrom (XLR), B. Hepatolentikulární degenerace (AR), C. Deficit oxidázy cytochromu C (AR) ), D.Dentální nemoc (familiární proximální tubulární choroba, XLR), E. Pearsonův syndrom, Wilsonova choroba, deficit vitaminu B12.
(2) Získaná onemocnění, jako je: 1 mnohočetný myelom, 2 nefrotický syndrom, 3 transplantace ledvin, 4 nádory, 5 diabetes, 6 akutní, chronická intersticiální nefritida, 7 akutní tubulární nekróza, 8 podvýživa; Onemocnění ledvin; 10 těžká hypokalémie.
(3) Poškození a otrava léčivem, jako je: 1 těžký kov (rtuť, sodík, olovo, kadmium), 2 chemický jed, kyselina maleinová, přijít k dětem, toluen, kresol, dusičnan atd. 3 expirační tetracyklin, kyselina propionová; Platina, IFostamid, aminoglykosidová antibiotika, otrava vitamíny, 5 rametidin, cimetidin, čínská bylinná medicína, jako je aristolochické poškození ledvin.
(dvě) patogeneze
1. Patogeneze Patogeneze tohoto onemocnění není zcela objasněna a existuje několik možností:
(1) Vady přílivu: Tok v lumen do tkáně je snížen, což se nachází u chybějícího typu hrany kartáče.
(2) Zvýšený intracelulární únik do dutiny ledvinových kanálků: například otrava kyselinou maleinovou.
(3) Snížený reflux: snížený zpětný tok buněčné membrány přes bazální stranu, způsobující hromadění intracelulárních látek, ovlivňující absorpci zpět, jako je Fanconi-Bickelův syndrom.
(4) Zvýšená perfúze: zvýšená perfúze z krve do buněk, zvýšená refluxním průsvitem těsných spojení buněk, jako je nedostatek cytochromové oxidázy oxidázy, abnormální transport tubulární membrány ledvin při histopatologickém vyšetření neprokázal žádný specifický výkon. Existují experimenty, které naznačují, že vnitřní transportní funkce intracelulární ATP aktivity je neúplná v důsledku vyčerpání fosfátů, což způsobuje degradaci intracelulárního adeninového nukleotidu, což vede k vyčerpání ATP. Patofyziologické změny tohoto onemocnění jsou znázorněny na obrázku 1.
2. Patologie a patofyziologie S postupem molekulární biologie bylo zjištěno, že výskyt FA je složitý patofyziologický proces. Klíčem k FA jsou rozpoznávání poškození DNA nebo opravné defekty a související abnormality jsou iniciovány v důsledku abnormální DNA. Mechanismus.
(1) Opravné defekty zesíťování DNA: FA buňky jsou citlivé na bifunkční zesíťovací činidla (jako je DEB, MMC, dusíkatá hořčice, cyklofosfamid, cisplatina atd.), Které jsou schopny produkovat nitrokainové a mezikainové křížové vazby indukované DEB a MMC. Vnitřní řetězcová zesíťovací oprava přerušuje řetězec DNA a dvouvláknová DNA je poškozena současně, není opravena žádná šablona a musí být opravena nehomologickým spojením konce (NHEJ) .V FA buňkách je snížena věrnost nehomologní rekombinační opravy. , což vede k buněčným defektům, naopak, homologní rekombinace výměnou sesterských chromatidů není u FA vadná, s výjimkou abnormality NHEJ, je také poškozena identifikace poškození DNA, takže FA buňky jsou po dokončení replikace zastaveny v kontrolním bodě G2. .
(2) Přecitlivělost FA buněk na kyslík: Teorie tvrdí, že FA buňky jsou poškozeny akumulovanými volnými radikály kyslíku, které jsou produkovány následujícími mutageny, jako jsou: vysoké napětí kyslíku, y- Množství záření, dekodérů a aktivních léků produkujících hydroxyl, FA buněk, superoxiddismutázy červených krvinek (SOD) je sníženo, zatímco koncentrace SOD bílých krvinek jsou normální, vyskytují se také SOD červených krvinek, kataláza a glutathion Hladiny oxidáz jsou normální a hladiny glutathiontransferázy jsou zvýšené.V FA jsou hladiny SOD ve fibroblastech normální a koncentrace Mn-SOD, katalázy a glutathionperoxidázy jsou zvýšené. Role oxidantů může být omezena na hematopoetický systém.SOD nebo kataláza mohou být přidány do lymfocytové kultury FA, aby se snížil počet zlomů. Další vědci zjistili, že SOD, kataláza nebo cystein mohou redukovat MMC-indukované zlomy. Kultura lymfocytů při vysokém napětí kyslíku vedla ke zvýšení počtu libovolných zlomů v některých FA buňkách a po přidání MMC nedošlo ke zvýšení normálních buněk a všech FA buněk. Clarke a kol. Studoval apoptózu FA buněk, což ukazuje Expozice MMC při 5% koncentraci kyslíku je identická s normálními buňkami a přecitlivělost na MMC při 20% koncentraci kyslíku naznačuje, že toxický účinek na FA buňky je způsoben produktem kyslíkové reakce (ROS) produkovaným MMC, spíše než výměnou DNA. V kombinaci zahrnuje kyslíková citlivost FA na schopnost řídit komplexní systémy nadměrné produkce ROS nebo tolerovat poškození vyvolané kyslíkem. Kromě mitochondrie je intracelulární produkce ROS do značné míry způsobena enzymovým systémem cytochromu P450 a studie ukázaly, že protein FANCC Interakce s NADPH cytochrom P450 reduktázou, FANCG proteinem a cytochromem P4502E1 (CYP2E1), oba enzymy produkují ROS, hypoxické napětí a antioxidanty se používají ke zlepšení růstu a ke snížení FA buněčně nezávislých nebo MMC-indukovaných Chromozomové zlomy.
Prevence
Prevence dětského fanconiho syndromu
Etiologie tohoto onemocnění není známa, může být způsobena genetickými faktory, jako jsou virové infekce a fyzikální a chemické faktory během embryonálního období, které vedou k genetickým změnám a chromozomálním abnormalitám, které vedou k poškození krvetvorných buněk v kostní dřeni a dalším vrozeným malformacím. Současně je třeba věnovat pozornost péči o těhotenství a aktivní prevenci. Různé infekce, zejména virové infekční choroby, se vyhýbají fyzikálním a chemickým faktorům, poškození toxických látek.
Komplikace
Komplikace dětského Fanconiho syndromu Komplikace Nedostatek vitamínu D křiví dětskou leukémii podvýživy
Komplikace
Často komplikuje vývojové poruchy, rachitidy a malnutrice proti vitaminu D, osteoporóza a dokonce i zlomeniny, hypokalémie, hypofosfatémie, hyperchlorémie, smrt na uremickou acidózu nebo sekundární infekci.
2. Mnohočetné vrozené vady
Pacienti s FA diagnostikovaní u kojenců mají vyšší podíl charakteristických fyzických abnormalit, jako jsou deformity včetně palce a holenní kosti, ledvin, hlavy, očí a uší a gastrointestinální malformace. Naopak pacienti s FA diagnostikovaní u starších dětí, těla S věkem se objevují neobvykle vzácné problémy s krátkou postavou a pigmentací kůže. Mezi typické abnormality u pacientů s FA patří: krátká postava, nedostatek vývoje nebo nedostatek palce nebo lícních kostí, malé oční bulvy, mikrocefálie, pigmentace kůže, Světle hnědé skvrny a pigmentové skvrny, stejně jako charakteristické projevy obličeje, jako je rozšíření nosní části, supracondylarní záhyby a malé čelisti, přibližně třetina pacientů s renálními abnormalitami, včetně renální hypoplasie, podkovy ledvin nebo dvojitého močovodu, reprodukce Floemová nedostatečnost (později menstruační křeče u žen, nepravidelná menstruace, časná menopauza, gynekologické nádory; mužské pohlavní žlázy, neúplný vývoj močové trubice), vzácné abnormality včetně poruch gastrointestinálního traktu, srdce a centrálního nervového systému, pouze krev Pacienti s abnormální kostní dření a bez vrozených malformací se nazývají Estren-Dameshekův syndrom a tito pacienti představují pouze podskupinu kategorie FA.
3. Citlivost na nádor
U pacientů s FA existuje více než 200 případů leukémie a nádorů, celkový výskyt je více než 15%, akutní leukémie představuje více než 100 případů, což představuje 10% pacientů s FA, zejména akutní myeloidní leukémie, riziko vzniku MDS je 10% ~ 35%, u pacientů s klonálními cytogenetickými abnormalitami byla významně vyšší pravděpodobnost vzniku MDS nebo AML než u pacientů s normálními karyotypy, klonálních cytogenetických abnormalit zahrnujících chromozomy 1 a 7 a dalších abnormalit, včetně částečné nebo úplné delece chromozomů, Translokační a markerové chromozomy, riziko rozvoje solidních nádorů u pacientů s FA roste s věkem, většina z nich jsou spinocelulární karcinomy, nejčastěji postihující zažívací trakt a ženský reprodukční systém.
4.FA heterogenita
Vrozené malformace, genitourinární systém a abnormality rukou lze nalézt u příbuzných pacientů s FA.Někteří pacienti s FA mají fyzické deformity, jako je krátký vzestup, ale žádné hematologické choroby. Pefidou a Barrett si všimli související heterogenity. Hladiny HbF se zvyšují, snižuje se počet přirozených zabíječských buněk a špatná odpověď na mitomycin a heterogenita FA lze také detekovat analýzou chromozomových zlomů.
Příznak
Příznaky pediatrického Fanconiho syndromu Časté příznaky Neschopnost opakovaně infikovat metabolickou acidózu zácpa ztráta hmotnosti polydipsie hypofosfatémie hypokalémie dehydratace polyurie
1. Primární Fanconiho syndrom
Jedná se o autosomálně recesivní genetické onemocnění. Průměrný věk v diagnostice je 6,5 roku u mužů a 8 let u žen. Věk nástupu se pohybuje od narození do 48 let. Poměr mezi muži a ženami je 1,2: 1. Neexistuje žádný etnický ani regionální rozdíl ve výskytu. Existuje mnoho sourozenců a diagnóza časných pacientů se provádí, když se objeví aplastická anémie (leukémie nebo nádor). Nedávno mají sourozenci pacientů pozitivní chromozomové zlomeniny nebo charakteristické somatické abnormality. Anémie může také stanovit diagnózu FA, FA je syndrom, klinické projevy zahrnují zejména tři aspekty: selhání kostní dřeně, různé vývojové abnormality a zvýšenou náchylnost k rakovině.
(1) Alterova klasifikace: Podle charakteristik hematologie se Alter rovná 1991 za účelem rozdělení FA na 6 klinických podtypů: 1 těžká aplastická anémie, spoléhající na krevní transfúzi, androgen neúčinný nebo nedostávající androgenní terapii, 2 závažná aplastická porucha Anémie, závislá na krevní transfuzi, je léčena androgenní terapií, ale špatná účinnost, 3, těžká aplastická anémie, nezávislá na krevní transfúzi, androgenní terapie, 4, těžká aplastická anémie, nezávislá na krevní transfuzi, nepřijata Androgenová terapie nebo androgenní terapie je neúčinná, 5 má charakteristiky selhání kostní dřeně, jako je mírná anémie, neutropenie, trombocytopenie; červené krvinky, zvýšená HbF, stabilní stav, žádná krevní transfúze a androgenová terapie, 6 normální krev, normální HbF Nebo mírné abnormality, žádná krevní transfúze a terapie androgenem.
(2) Anconiho syndrom nemá všechny výše uvedené tři charakteristiky, 1 typ kojence: také známý jako akutní typ, charakterizovaný: A. časný nástup, 6 až 12 měsíců nástupu, B. často kvůli polydipsii, polydipsii, více Moč, dehydratace, úbytek na váze, zvracení, zácpa, neschopnost navštívit lékaře, C. zpomalení růstu, vývojové poruchy, rachitidy a malnutrice proti vitaminu D, osteoporóza a dokonce i zlomeniny, D. renální all-aminokyselina v moči, ale aminokyseliny v plazmě Normální, E. hypokalémie, hypofosfatémie, alkalická acidáza, hyperchloremická metabolická acidóza, močová titrovatelná kyselina a NH4 lze snížit, cukr v moči je zvýšen nebo zvýšen, glukóza v krvi je normální, F. Špatná prognóza, může zemřít na uremickou acidózu nebo sekundární infekci, 2 typy kojenců: pozdní nástup (po 2 letech), příznaky jsou lehčí než kojenci, s nejvyšším výkonem jsou rachitidy s vitamínem D a zpomalení růstu, 3 Typ pro dospělé: vlastnosti: A. 10 až 20 let nebo novější nástup, B. různé renální tubulární dysfunkce, jako je cukrovka, veškerá aminokyselina moč, vysoká hladina fosfátu, hypokalémie, otrava kyselinou chloristou, C. Chondrosis je často prominentní, D. Může dojít k pozdnímu selhání ledvin.
(3) Hematologické abnormality: Nejdůležitějším klinickým rysem FA je hematologická abnormalita. FA je nejběžnějším typem dědičného syndromu selhání kostní dřeně. Výskyt homozygotů u AA, MDS a AML je výrazně zvýšen. Počet krevních buněk je normální, nejčasnější zjištěnou abnormalitou je makrocytóza, následovaná trombocytopenie a neutropenie. Pravděpodobnost hematologických abnormalit před dosažením věku 40 let je 98%. Nejčastější hematologickou abnormalitou je trombocytopenie. A úplné snížení počtu krevních buněk, spojené s nízkou hyperplázií kostní dřeně, 53% pacientů s redukcí celých krvinek, 38% pacientů s trombocytopenií, po 20 letech sledování se u 84% pacientů vyvinula redukce celých krvinek, malý počet pacientů s anémií Incidence neutropenie je snížena.Někteří pacienti mají myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní leukémii (zejména akutní myeloidní leukémie ).Klinicky mají pacienti s FA krvácení, bledou a / nebo opakovanou infekci.
(4) Jiné projevy: 28 pacientů s krátkou postavou bylo testováno na hladiny růstového hormonu (GH), 22 pacientů mělo nedostatek GH, 15 pacientů s hormonální terapií GH mělo 12 pacientů s vysokou výškou a žádný z pacientů neměl hematopoetické zlepšení. Jeden případ zemřel na akutní myeloidní leukémii.V poslední době má 44% pacientů nedostatek GH, 36% má hypotyreózu a roli rekombinantního GH v růstu a hematopoéze je třeba dále sledovat a mezi léčbou GH a leukémií. Možná je třeba kontaktovat opatrně.
2. Sekundární Fanconiho syndrom
Výkon se liší podle příčiny.
Přezkoumat
Vyšetření dětského Fanconiho syndromu
Krev obrázek
Rutinní vyšetření krve ukázalo, že tři linie vykazovaly různý stupeň poklesu, anémie byla pozitivní, pozitivní, pozitivní pigmentace, červené krvinky byly doprovázeny mírnými abnormalitami a nerovnoměrností velikosti červených krvinek, retikulocyty klesaly, ale někdy až o 3%, bílé krvinky a neutrální Podíl granulocytů se snížil a krevní destičky se nejprve snížily U některých pacientů se zkrátila životnost červených krvinek a hladina fetálního hemoglobinu (HbF) se zvýšila o 3% na 15%.
2. Kostní dřeň
Kostní dřeň je podobná získané aplastické anémii, když dojde k aplastické anémii, pacienti s FA mají nízkou hyperplázii a tukové tkáně kostní dřeně, snížené hematopoetické složky, snížený podíl erytroidů a granulocytů a někdy megaloblastické změny v erytrocytech a megakaryocyty jsou významně sníženy. Počet nehematopoetických buněk, jako jsou lymfocyty, tkáňové bazofily a retikulocyty, je relativně zvýšen.
3. Hladiny hormonů
Dvacet osm pacientů s krátkou FA bylo testováno na hladiny růstového hormonu (GH), 22 pacientů mělo nedostatek GH a 15 pacientů s hormonální terapií GH mělo 12 pacientů s vysokým růstem. Žádný z pacientů neměl hematopoetické zlepšení a jeden z pacientů léčených GH zemřel na akutní dřeň. Leukémie, nedávno uváděná, že 44% pacientů má nedostatek GH, 36% pacientů má hypotyreoidismus, roli rekombinantního GH při růstu a hematopoéze je třeba dále sledovat a je třeba pečlivě prozkoumat možnou souvislost mezi léčbou GH a leukémií.
4. Diagnostické laboratorní vyšetření
Diagnostické testy jsou zlomky chromozomů, které stimulují kultivované lymfocyty periferní krve s fytohemaglutininem. FA pacienti mají vysokou míru rozbití buněk, praskliny, přesmyky, výměny a intranukleární replikaci, když přidávají štěpící látku, jako je DEB nebo V MMC byly tyto chromozomální abnormality významně zvýšeny: Lymfocyty periferní krve homozygotů FA plus kultura DEB měly v průměru 8,96 zlomků na buňku a normální buňky měly průměrně 0,06 zlomků. Další metodou pro diagnostiku FA byla průtoková cytometrie. Pomalý růst buněk u pacientů s FA je způsoben prodloužením fáze G2 buněčného cyklu. Buňky ošetřené alkylačním činidlem se nemohou dělit, ale v G2 fázi dochází k replikaci a akumulaci chromozomů, což lze detekovat díky zvýšení množství obsažené DNA.
5. Ostatní
Polovina pacientů měla moč aminokyseliny, která byla běžnější u moči proline. Hladina erytropoetinu se zvýšila u pacientů s FA a dlouhodobá přítomnost antigenu i v červených krvinkách (normální lidé zmizeli před 2 roky). Rentgenové vyšetření včetně rentgenového vyšetření hrudníku a kosti ; B-ultrazvuk nebo echokardiografie a další zobrazovací vyšetření, v závislosti na klinických potřebách, může rentgenové vyšetření najít osteoporózu, výkon křivice; onemocnění cystinového skladování, vyšetření oční štěrbiny ukazuje rohovkový krystal cystinu Klid a tak dále.
Diagnóza
Diagnostika a diagnostika dětského Fanconiho syndromu
Diagnóza
Toto onemocnění je založeno na aplastické anémii, zpomalení růstu, křivici, polyurii a dehydrataci, acidóze, nerovnováze elektrolytů a dalších klinických projevech, biochemické vyšetření krve viz hypokalémii, hypofosfatémii, hyponatrémii, kyselinu chlornou Otrava, vysoká AKP, kyselina hypourová, cukrovka, normální hladina cukru v krvi, plná aminokyselina v moči, nízké pH moči a nízká hodnota moči a titrovatelná kyselina; rentgenové vyšetření na osteoporózu, výkon křivice, jsou užitečné při diagnostice, věnujte pozornost rodině Historie, měla by věnovat pozornost diagnóze primárního onemocnění, jako je například cystinové onemocnění, může být v rohovce pozorováno vyšetření oční štěrbinou s uložením krystalů cystinu, zvýšeným obsahem cystinu v kostní dřeni nebo leukocytech v krvi a vidět cystinové krystaly, Přesná diagnóza tohoto onemocnění je velmi důležitá, protože mnoho typů Fanconiho syndromu může dosáhnout dobrých výsledků prostřednictvím specifické léčby a symptomatické léčby, diagnostika příčiny je zvláště důležitá.
Diferenciální diagnostika
1. VATER / VACTERL (vertebrální defekty, anální atrézie, tracheoezofageální fistula, renální defekty a defekty radiální končetiny) pacienti s defekty páteře, hilarní atresii, tracheoezofageální fistulu, humerální a ledvinové dysplazie a klinické projevy FA se překrývají.
2. Syndrom trombocytopenie-tibiální deficience (TAR) je autosomálně recesivní dědičné onemocnění s trombocytopenií a ztrátou humoru při narození nebo v novorozeneckém období, ale je přítomen bilaterální palec, bez hematologických malignit Nebo zvýšené riziko solidních nádorů, na rozdíl od FA.
3. Vrozená čistá aplastická anémie červených krvinek (DBA) je charakterizována zralými defekty erythroidních progenitorových buněk, pozitivních buněk nebo velkobuněčných anémií se objevují do 1 roku, více než 1/3 pacientů má vrozené malformace, často postihující hlavu (malá čelist, rozštěp rtu), horní končetiny a genitourinární systém, většina pacientů je sporadická, několik z nich je autozomálně dominantní nebo recesivní, výše uvedená tři onemocnění DEB / MMC testu bez chromozomových zlomů lze identifikovat pomocí FA.
4. Syndrom ruptury Nijmegen je vzácná autozomálně recesivní porucha způsobená mutací NBS1, která se vyznačuje imunodeficiencí, mikrocefálií a přecitlivělostí na ionizující záření. Většina pacientů je Jugoslávie, poslední. Ve studii mělo 8 ruských pacientů s NBS, 3 hematopoetické abnormality nebo AML, proto je klinicky velmi podobné FA, pokud je diagnóza obtížná, můžete zvážit vyšetření mutací NBS, Tabulka 1 je charakteristikou Fanconiho syndromu z různých příčin. A rozdíl.
