Fenylketonuri
Introduktion
Introduktion til phenylketonuri Phenylketonuria (PKU) er en arvelig sygdom forårsaget af phenylalaninhydroxylase (PAH) -mangel eller nedsat aktivitet af phenylalaninhydroxylase, som er en genetisk forstyrrelse i arvelig aminosyremetabolisme. Det er mere almindeligt. Det genetiske mønster for denne sygdom er autosomal recessiv arv, og de kliniske manifestationer er ikke ensartede De vigtigste kliniske træk er mental retardering, mentale og neurologiske symptomer, eksem, hudridsmærker og pigmenttab og rotte lugt og unormal EEG. Hvis der foreligger tidlig diagnose og tidlig behandling, kan de førnævnte kliniske manifestationer muligvis ikke forekomme, intelligens er normal, og EEG-abnormiteter kan gendannes. Grundlæggende viden Andelen af sygdom: 0,002% Modtagelige mennesker: mere end børn Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: mental retardering
Patogen
Etiologi af phenylketonuri
Genetiske faktorer (90%):
Sygdommen er autosomal recessiv, og det muterede gen er placeret på den lange arm af kromosom 12 (12q24.1). Den lille mutation af dette gen kan forårsage sygdom, ikke på grund af gensletning, og er forårsaget af ægteskab med to heterozygoter. Seksuelle sygdomme, afkom til nære slægtninge er mere almindelige, ca. 40% af børn med søskende, på grund af phenylalaninhydroxylase-genmutation, hvilket resulterer i en mangel på phenylalaninhydroxylase i leveren, dette er De grundlæggende biokemiske abnormaliteter af sygdommen, hvis baseparene i mutationerne er forskellige, forårsager alvorlige forskelle i de kliniske manifestationer, som kan manifesteres som typisk PKU eller mild hyperphenylalaninæmi.
patogenese
Phenylalanin (PA) er en essentiel aminosyre, der er involveret i dannelsen af forskellige proteinkomponenter, men den kan ikke syntetiseres i den menneskelige krop. Under normale omstændigheder bruges ca. 50% af den indtagne PA til at syntetisere forskellige slags. Proteinet fra komponenten, resten ændres til tyrosin ved virkning af phenylalaninhydroxylase og omdannes derefter til dopa, dopamin, adrenalin, norepinephrin og melanin af andre enzymer, phenylalanin Syrehydroxylase er et komplekst enzymsystem. Ud over selve hydroxylasen inkluderer den også dihydropterinreduktase og coenzymetetrahydrobiopterin. Enhver enzymmangel kan forårsage en stigning i fenylalanin i blodet.
Når PA-hydroxylase er mangelfuld, opbevares phenylalanin, som ikke er involveret i syntesen af det første trinsprotein, i plasmaet og aflejres i hele kroppens væv inklusive hjernen, og phenylalanin i blodet udledes ud over nyretærsklen for at producere phenylalaninaminosyrer. urin.
Efter at hovedvejen for PA (hydroxylering) er blokeret, er den sekundære metaboliske vej for PA kompenserende hyperaktiv, og PA's specifikke tyngdekraft omdannes til phenylpyruvat, phenyllactat, n-hydroxyphenylacetic acid og phenylacetic acid. Den metaboliske bypass udføres meget lidt, så indholdet af disse metabolitter er meget lille; når PA-hydroxylasen er mangelfuld, når disse metabolitter et unormalt højt niveau, akkumuleret i væv, plasma og cerebrospinalvæske og en stor mængde fra urinen. Udskilles for at producere phenylketonuri.
1. I henhold til forskellen mellem biokemiske defekter kan opdeles i:
(1) Typisk PKU: medfødt phenylalaninhydroxylase-mangel.
(2) vedvarende hyperphenylalaninæmi: findes ved phenylalaninhydroxylase-isomerase-mangel eller heterozygot phenylketonuri, blodphenylalanin steg.
(3) kortvarig mild hyperphenylalaninæmi: mere almindelig hos premature børn, er forårsaget af forsinket modenhed af phenylalaninhydroxylase.
(4) Phenylalaninaminotransferase-mangel: Selvom indholdet af blodphenylalanin øges, øges fenylpyruvat og hydroxyphenyeddikesyre i urinen muligvis ikke, og blodtyrosin øges ikke efter oral indgivelse af en belastning med fenylalanin.
(5) Dihydropterinreduktasemangel: fuldstændig eller delvis mangel på enzymaktivitet, ud over at påvirke hjerneudviklingen, kan gøre basal ganglia forkalkning.
(6) Dihydropterinsyntese defekter: mangel på methanol ammoniak dehydratase eller andre forskellige enzymer.
De typiske PKU-børn har normalt nervesystem ved fødslen På grund af manglen på neurobeskyttelsesforanstaltninger hos børn med homozygoter udsættes nervesystemet for phenylalanin i lang tid. Hvis moren er homozygot, er fenylalanin i blodet højt. Børn er heterozygote, og skader på centralnervesystemet kan forekomme i livmoderen, hvilket manifesteres som mental retardering ved fødslen.
Almindelig PKU og nogle milde og svære varianter, det tidlige stadie af sygdommen kan blive mentalt nedbrudt uden behandling, formentlig en allel mutation, manifesteret som hyperphenylalaninæmi, ingen phenylketonuri Og nervesystemet er involveret, derudover kan selv et lille antal (ca. 3%) af patienterne kontrollere hyperphenylalaninæmi ikke forhindre udviklingen af neurologiske sygdomme.
2. Molekylærbiologiundersøgelser Det normale humane PAH-protein har en fold og har et jernbindingssted. Opretholdelsen af jernbindingsstedets struktur er relateret til serinet i position 349 beliggende i 3D-strukturen, der er knyttet til det aktive sted. Den stabile polymerisation af serin- og PAH-strukturer og de katalytiske egenskaber af PAH er også vigtige. Fusetti et al. Bestemte krystalstrukturen af human PAH (rester 118-452) og fandt, at hver af disse enzymer og bestanddele katalytiske og tetrameriseringszoner Monomerer optræder som tetramer-krystaller, og tetrameriseringszonen er kendetegnet ved tilstedeværelsen af udvekslingsarme, der interagerer med andre monomere arter, og danner således en antiparallel spiralspole, og er markant asymmetrisk på grund af Det chelaterende område, der forårsager spiralen i spiralen, er forårsaget af to skiftende konfigurationer, hvoraf nogle forekommer i krydset mellem de katalytiske og tetrameriske regioner.
Mutationer i forskellige PAH-gener har forskellige effekter på PAH-aktivitet og har forskellige effekter på PAH-struktur Camez et al. Afslørede PAH-mutationer med forskellige ekspressionssystemer: Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met forårsager foldefejl i PAH-protein, som vil blive muteret. Ekspressionen af PAH-protein i Escherichia coli viste varmeinstabilitet sammenlignet med vildtype PAH-protein, og tidsforløbet for nedbrydning var anderledes. Bjorgo et al. Studerede PAH 7 slags missense-punktmutationer, nemlig R252G / Q, L255V / S, A259V. / T og R270S, en anden mutation er G272X. Når disse mutante PAH-proteiner co-udtrykkes med maltase som et fusionsprotein i Escherichia coli, bevises det, at humant PAH-protein foldes og polymeriseres til den samme tetramer / Evnen til dimerer er defekt, de fleste af dem er inaktive aggregater, R252Q og R252G genvinder katalytisk aktive tetramere og dimerer, R252G genvinder nogle dimerer, og de ovennævnte tre mutationer forårsager PAH-aktivitet Kun 20%, 44% og 4,4% af vildtypeaktivitet, når de blev udtrykt in vitro af et koblet transkription-translation-system, genvindede alle mutante PAH'er ikke-fosfor med lav allospecifik aktivitet En blanding af kemokiner og phosphorylerede former, alle de PAH-proteiner, der er udtrykt ved mutationer i PAH-genet, er defekte i oligomerisering, øget følsomhed over for restriktionsproteinlys in vitro og reduceret stabilitet i celler. Den katalytiske aktivitet reduceres også i varierende grad. Alle de foregående virkninger ser ud til at skyldes forstyrrelsen i monomerstrukturen. I henhold til krystalstrukturen i det humane PAH-katalytiske område tilvejebringer effekten af mutationen på foldning og monomeroligomerisering en analyse. .
Dette er sammenhængen mellem PAH-proteinstruktur og aktivitetsvariation forårsaget af nogle PAH-genmutationer. 99% af hyperphenylalaninæmi eller PKU er forårsaget af PAH-genmutation, kun 1% skyldes cofaktor-biosyntese eller Regenerering er forårsaget af forstyrrelser. PAH-genmutationer kan involvere eksoner og introner. De kan være missense-mutationer eller nonsensmutationer. Mutationstyperne er lidt muterede, indsat eller slettet, kodning stopper tidligt, splejsning og polymorfisme og mutationer. Genotyper er homozygote, heterozygote og komplekse heterozygote. Skribent er ækvivalent med PAH-genmutationen, der blev gennemgået i 1996. I 26 lande verden over analyserede 81 forskere 3986 mutante kromosomer og identificerede 243 forskellige mutationer. I marts 1999 påpegede Zekanowski et al. I papiret, at der er mere end 350 PAH-genmutationer i verden. Forfatteren studerede PAH-enzymreguleringsområdet: en del af exon 3-mutationen kan forårsage klassisk PKU, mild PKU. Og mild hyperphenylalaninæmi, sidstnævnte mutation er ofte placeret i aminosyreresterne 71-94, Wang Ning påpegede, at den globale PAH-genmutation i april 1998 er steget til 390 i vores land 1996 Xu Ling Andre rapporter har identificeret mere end 20 PAH-mutationer, der tegner sig for ca. 80% af PAH-mutantgenet. De fleste forskere mener, at der er en sammenhæng mellem genotypen af PAH-mutationen og fænotypen, med undtagelse af nogle få patienter. Guldberg et al. Uoverensstemmelser mellem genotyper og fænotyper af PAH-mutationer kan skyldes metoder, der bruges til at undersøge mutationer eller på grund af forskelle i fænotypisk klassificering.
PAH-genmutationer af PKU-patienter i forskellige lande og regioner er forskellige. Fordelingen af PAH-genmutationstyper i det nordlige og det sydlige Kina er også inkonsekvent. Den mest almindelige mutation i undergruppen af tyrkiske forfædre er IVS1O-11 G → A (ifølge de analyserede alleler). 38% af generne; PAH-genmutationer hos rumænske PKU-patienter var for det meste Arg408Trp (47,72% af alleler), Lys363fsdelG (13,63%) og Phe225Thr tegnede sig for 6,81%, og 3 mutationer tegnede sig for 70% af mutante alleler; Arg408Trp-mutationen i PKU-patienter tegnede sig for 54,9%. Fordelingen af PAH-genmutationstyper i forskellige regioner kan afspejle flere mekanismer for PAH-genmutation, herunder grundlæggende effekt, genetisk drift og overdreven swapping. Hypermutabilitet og valg.
Ovenstående er PAH-genstruktur, art og mutationer og mutationer forårsaget af PAH-protein abnormiteter PAH-protein udtrykkes i ikke-levervæv, herunder nyre, bugspytkirtel og hjerne, og PAH-niveau i nyrerne. Strukturen er i overensstemmelse med strukturen i leveren, bortset fra at dens regulering er forskellig fra PAH i leveren, men i kroppens fenylalaninbalance kan nyrens PAH muligvis spille en rolle.
Ud over manglen eller formindskelsen af lever PAH-aktivitet kan forårsage PKU, er der også ændringer i kofaktorer af PAH, og den vigtigste kofaktor involveret i PAH-handling er 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (5,6). 7,8-tetrahydrobiopterin), et stof, der er nødvendigt til hydroxylering af phenylalanin, tyrosin og tryptophan. Genet, der er ansvarligt for kodning af dette stof, er 6-pyruvyltetrahydropterinsynthase (6- Pyruvoyltetrahydropterin) synthase (PTPS) gen, hvis enzymgenet er muteret, PTP er mangelfuld, PAH-aktivitet kan forårsage PKU, selvom det er normalt, og et andet enzym, der forårsager PKU, er dihydropterinreduktase. Patogenesen af PKU involverer mindst tre enzymgener, hvoraf den ene kan forårsage en mangel eller fald i PAH-aktivitet, hvilket resulterer i PKU.
3. Patologiske ændringer i hjernen
Det er kendetegnet ved ikke-specifikke ændringer, normalt er ændringer i hvidt stof åbenlyse, og der er omtrent følgende tilfælde.
(1) Hjernemodningsforstyrrelse, fosteret begynder at have unormal hjerneudvikling i den sene graviditet, hjernens hvide stof, stratificering af det grå stof er uklart, og der er en ektopisk grå substans i den hvide stof.
(2) Myelindannelsesforstyrrelser, den mest åbenlyse er myelindannelsen af den optiske kanal, corticospinal kanal, cortical-ponsal-cerebellar bundtfibre.
(3) gråstof og cystisk degeneration af hvidt stof; derudover er der substantia nigra i hjernen, pigmenteringen af den blå plet forsvinder, og hjernens vægt reduceres.
Forebyggelse
Phenylketonuria-forebyggelse
(1) Gradvis og omfattende fremme screening af fenylketonuri i den nyfødte periode. Tidlig påvisning af børn med phenylketonuria blev påvist i heterozygote familier, hvor man undgik nære slægtningers ægteskab, heterozygot skulle ikke giftes, og genetisk rådgivning bør udføres. Til at guide familieplanlægning og reducere fødselsraten for patienter med phenylketonuri. For familier med eksisterende børn skal prenatal diagnose udføres, når de bliver født igen, det vil sige, at føtal villi eller fostervandet tages i den tidlige eller midterste del af graviditeten, og genetisk diagnose udføres ved rekombinant DNA-teknologi for at diagnosticere, om fosteret er et normalt barn, en bærer eller et barn. Dette gør beslutningen om at fortsætte eller afslutte graviditeten.
(2) gravide kvinder bør begrænse indtagelsen af phenylalanin, hvis blodphenylalaninkoncentrationen overstiger 726,4-908 / μmol / L skal behandles, så blodkoncentrationen holdes på 363,2 - 484,3μmol / L, er koncentrationen for lav Eller phenylalaninmangel kan også forårsage fosterskade. Giv protein nok under graviditeten, den mindste daglige mængde er 75-80 g.
(3) Fremme amning, find bærere og børn med phenylketonuri så tidligt som muligt og start behandling tidligt for at forhindre mental retardering. Populariser målinger som f.eks. Jernchlorid bleer.
Komplikation
Fenylketonuri-komplikationer Komplikationer, mental retardering
Cirka 2/3 af børnene havde milde små kraniale misdannelser, normal fundus, ingen visceral forstørrelse eller unormale knogler.
Symptom
Symptomer på phenylketonuria almindelige symptomer phenylalanin metabolisk lidelse mental retardering hår lys og brun gentagne gange ryger cerebellær misdannelse eksem
PKU er en arvelig sygdom, så nyfødte har hyperphenylalaninæmi. Fordi de ikke fodres, er koncentrationen af blodphenylalanin og dets skadelige metabolitter ikke høj, så der er ingen klinisk manifestation ved fødslen. Børn blev ikke screenet for phenylketonuri. Efterhånden som fodringstiden forlængede, steg fenylalaninet og dets metabolitter i blodet gradvist, og de kliniske symptomer viste sig gradvist. De vigtigste kliniske manifestationer var:
1. Væksthæmning: Ud over somatisk vækst og udviklingshæmning manifesteres det hovedsageligt i mental retardering, der manifesteres i lavere IQ end normale spædbørn i samme alder. Det kan forekomme 4 til 9 måneder efter fødslen, og IQ'en for tunge er mindre end 50, ca. 14%. Ovenstående børn når niveauet af idioter, især sprogudviklingsforstyrrelsen Disse manifestationer antyder hjerneudviklingsforstyrrelser, der begrænser neonatal indtagelse af phenylalanin for at forhindre mental retardering og mentale udviklingsforstyrrelser hos børn med svær PKU sammenlignet med lettere phenylalanin. Den høje koncentration, ifølge hvilken kan betragtes som mental retardering er relateret til phenylalanin-toksicitet, men den detaljerede patofysiologiske mekanisme er fortsat uklar.
2. Neuropsykiatriske manifestationer: Der er cerebellare misdannelser på grund af hjerne atrofi, tilbagevendende kramper, men med stigningen i alderen øges muskelspænding, hyperrefleksi, har ofte spænding, hyperaktivitet og unormal opførsel.
3. Hud- og hårpræstation: Huden er ofte tør, tilbøjelig til eksem og hudridser. På grund af hæmningen af tyrosinase reduceres syntesen af melanin, så barnets hår er bleg og brunt.
4. Andre: På grund af manglen på phenylalaninhydroxylase producerer phenylalanin phenyllactat og phenylacetic acid fra en anden vej, der udskilles fra sved og urin og har en mildew lugt (eller rotte lugt).
Generelt er kliniske manifestationer og typer af PAH-genmutationer forbundet med sværhedsgraden af kliniske fænotyper, og kofaktormangel er mindre klinisk fænotypisk end PAH-protein abnormaliteter.
Undersøge
Undersøgelse af phenylketonuri
1. Uricphenylpyruvat-test: På grund af stigningen i phenylpyruvat i børnenes urin kan kvalitative test udføres. Metoderne er som følger:
(1) Ferriskloridprøve: 5% ferreklorid blev indstødt i 5 ml urin, og den grønne reaktion blev straks positiv. Den nyfødte blev ikke fodret, og testen var negativ. Diabetikerens urin kan også være positiv, så testen Dårlig specificitet.
(2) 2,4-nitrophenylhydrazin-test: positiv, hvis der produceres et gult grumset bundfald.
2. Bestemmelse af fenylalanin i blodet: normalt humant blodfenylalanin er 60 ~ 180μmol / L, PKU-patienter kan være så høje som 600 ~ 3600μmol / L, hvis 258μmol / L er skillelinjen mellem normale og PKU-patienter, så Der er op til 4% falske positiver. Farvekromatografi kan forårsage falske negativer hos nyfødte efter et par dage af livet. MS / MS kan reducere falsk positiv hastighed. Denne metode kan samtidig måle fenylalanin og tyrosin i blodet. Syre og kan beregne forholdet mellem fenylalanin / tyrosin. Hvis forholdet 2,5 er afskæringspunktet mellem normale børn og dem med PKU, kan det falske positive reduceres til 1%. Derfor bruges denne metode i øjeblikket til screening af neonatal benzen. Acetoneuria, denne metode kan også bruges til screening for galactosæmi, ahornsdiabetes, homocystinuri og medfødt hypotyreoidisme. En enkelt undersøgelse kan screene en række medfødte sygdomme.
3. Elektroencephalogram (EEG): hovedsagelig langsom bølge af rygsøjlen, lejlighedsvis høj amplitude rytmeforstyrrelse, EEG-opfølgningsundersøgelse viste, at med stigningen i alder steg EEG-abnorme præstationer gradvist, og EEG-abnormiteter gradvist faldt efter 12 år gammel.
4. Prenatal undersøgelse: Da de villøse og fostervandsceller ikke kan påvise aktiviteten af phenylalaninhydroxylase, kan det prenatal diagnoseproblem ikke løses i lang tid. På nuværende tidspunkt er der identificeret 25 kinesiske PKU-sygdomsårsagende genmutationer i Kina, der tegner sig for ca. 80% af fenylalaninhydroxylase-mutantgenet i Kina er med succes blevet anvendt til påvisning af muterede mutationer og prenatal diagnose hos patienter med PKU.
5. Røntgenundersøgelse: synlig mikrocephali, CT og MR kan finde ikke-specifikke ændringer, såsom diffus kortikal atrofi.
Diagnose
Diagnostisk identifikation af phenylketonuri
Diagnostiske kriterier
Diagnosen af denne sygdom skal understrege tidlig diagnose for at få tidlig behandling for at undgå mental retardering, og screening for phenylketonuri skal udføres hos nyfødte for tidlig diagnose.
1. Screeningsmetode: Den internationalt anerkendte rutinescreeningsmetode er den bakterielle inhiberingsmetode, der er opdaget af Guthrie. Det indenlandske PKU-screeningssæt er tilgængeligt. Denne metode er baseret på væksten i variationen i B. subtilis vækstbånd. For at estimere niveauet af phenylalanin i blodet, hvis det anslåede fenylalanin-niveau i blodet er positivt ved 0,24 mmol / l, kan denne metode bruges til babyer 3 til 5 dage efter fødslen til nyfødte med familiehistorie Mere neonatal screening bør udføres.
2. Phenylalanin belastningstest: Denne test kan direkte forstå aktiviteten af PAH, belastningsdosis er oral phenylalanin 0,1 g / kg og serveres endda i 3 dage, de klassiske PKU-børn med blodphenylalanin niveau på 1,22 Over mmol / l er milde tilfælde ofte under 1,22 mmol / l. Det sidstnævnte resultat antyder, at disse børn kan være hyperphenylalaninæmi uden PKU.
3. Etiologisk diagnose: Genet, der forårsager fenylketonuri, er PAH-gen. Den etiologiske diagnose er at påvise PAH-genmutation. Påvisning af PAH-genmutation kan ikke kun diagnosticere patientens årsag, men også stille prenatal diagnose for fosteret, genotype. Der er en sammenhæng mellem fænotype og fænotype hos de fleste patienter Forskellige typer af mutationer har forskellige effekter på PAH-aktivitet Derfor er detektion af PAH-genmutationer også nyttigt til bestemmelse af prognose og vejledende behandling.
Der er mange metoder til påvisning af PAH-genmutationer, men en af dem er polymerasekædereaktion (PCR) kombineret med en eller to af de følgende påvisningsmetoder, herunder enkeltstrenget konformationspolymorfisme (SSCP), og længden af restriktionsenzymfragmenter er stor. Kendt teknik (RFLP), denaturerende gradientgelelektroforese (DGGE), direkte DNA-sekventering, mutationsstedspecifik oligonukleotidprobe (ASO), PCR-polyacrylamidgelelektroforese-sølvfarvning, dideoxy fingeraftryk , et amplifikations ildfast mutationssystem (ARMS), enzymmatchatch-spaltningsmetode osv., kan analysere det amplificerede DNA, kan også udføre SSCP-analyse på RNA, analysere perifere blodlymfocytter til prøver, prenatal diagnose Det polære legeme (gametprodukt) kan analyseres, og det polære legeme og ASO kan bruges til prenatal diagnose. PAH-genet fra kendt mutationssted kan også undersøges ved ASO-metode. Der er fem slags PAH-genmutationer i Kina: R243Q, Y204C, V399V, Y356X, R413P, disse 5 PAH-genmutationer tegnede sig for 56,7%, de mest almindelige punktmutationer i mutationen, svarende til 77,4% af mutationstypen, Huang Shangzhi foreslog en hurtig diagnoseprocedure for PAH-genmutation: Trin 1 for mutationspunktet Specifik oligonucleotid-sonde-analyse, diagnostisk hastighed Op til 66%; Trin 2 til SSCP-analyse af exon 4 steg diagnosticeringshastigheden til 80%; Trin 3 bruger SSCP-analyse til at detektere flere almindelige mutationssteder, nemlig R243Q (exon 7), V339V og Y356X (Eksempel 11) kan diagnoseraten nå op på 87%.
Fremgangsmåden til påvisning af PTPS-genet er også baseret på PCR og kombineret med DGGE-metoden til screening af de seks kodende sekvenser af genet og splejsningsstederne for alle PTPS-gener.
Differentialdiagnose
Patienter med PKU forårsaget af klassisk og cofaktormangel har hyperphenylalaninæmi, men patienter med hyperphenylalaninæmi forårsager ikke nødvendigvis PKU, så PKU bør differentieres fra andre hyperphenylalaninemia-patienter. .
Forbigående hyperphenylalaninæmi, selvom årsagen til denne sygdom også skyldes PAH-mangel, men ikke på grund af PAH-genmutation, men PAH umoden, hvilket resulterer i en forhøjet fenylalaninkoncentration i blodet på 1,22 mmol / L, Med tiden kan koncentrationen af blodphenylalanin imidlertid reduceres til det normale, hvilket kan identificeres ved opfølgning af fenylalanin i blodet.
Transaminase hyperphenylalaninemia er forårsaget af mangel på phenylalanin aminotransferase, denne sygdom forårsager ikke phenylketonuri, generelt er niveauet af phenylalanin i blodet normalt, kun når man spiser højt proteinindhold blodbenzen Koncentrationen af alanin er forhøjet, og niveauet af phenylalaninmetabolitter er normalt, så det er ikke svært at identificere sig med PKU.
Let PKU har også kun identifikationen af PKU forårsaget af hyperphenylalaninæmi og kofaktorer Forholdet mellem fenylalanin og tyrosin kan bestemmes ved genetisk diagnose og bestemmelse af blodtyrosiniveau eller phenylalanin belastningstest. De blev identificeret.
