lægemiddelinduceret leversygdom
Introduktion
Introduktion til lægemiddelinduceret leversygdom Lægemiddelinduceret leversygdom (medikamentinduceret leverdisease) omtales som lægemiddellever, der henviser til leverskade forårsaget af medikamenter eller / og deres metabolitter. Det kan forekomme hos raske mennesker, der ikke tidligere har haft leversygdom eller dem, der har haft alvorlige sygdomme.Den leverskade, der opstår i en anden grad efter brug af et bestemt lægemiddel, kaldes lever. På nuværende tidspunkt kan mindst 600 slags medikamenter forårsage levermedicin, og dens ydeevne er den samme som for forskellige leversygdomme hos mennesker, som kan manifesteres som hepatocytnekrose, cholestase, intracellulær mikrolipidaflejring eller kronisk hepatitis, skrumplever og lignende. Grundlæggende viden Andelen af sygdom: forekomsten er ca. 0,005% -0,008%, mest relateret til langvarig brug af medicin mod tuberkulose Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: abdominal udbredelse, gulsot, ascites, levercirrose, leverencefalopati
Patogen
Årsag til medikamentinduceret leversygdom
(1) Årsager til sygdommen
Der er hundreder af medikamenter, der kan forårsage forskellige grader af leverskade, blandt hvilke lægemidler, der virker på det centrale nervesystem, såsom chlorpromazin, diazepam osv., Kemoterapimedisiner såsom sulfonamider, isoniazid, rifampicin, p-aminosalicylsyre Etc., antibiotika såsom tetracyclin, erythromycin osv., Antipyretiske smertestillende midler, såsom indomethacin, phenylbutazon, acetaminophen, salicylsyre osv., Anticancer medicin såsom methotrexat, 6-mercaptururin 5-fluorouracil er mere almindelig; andre såsom testosteron, østrogen, nogle progesteron-antikonceptionsmidler, oralt hypoglykæmisk middel tolbutamid, anti-thyroidea-lægemidler og visse kinesiske lægemidler såsom gul medicin, Xanthium osv. Kan forårsage lægemiddelinduceret leverskade.
(to) patogenese
Lægemidlet metaboliseres i leveren og en række lægemiddelmetaboliserende enzymer (benævnt lægemiddelenzymer, herunder cytochrome P-450, monooxygenase, cytochrome C-reduktase osv.) Og cytosol i mikrosomer på den glatte endoplasmatiske retikulum i levercellerne. Coenzyme II (reduceret NADPH), som oxideres eller reduceres eller hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende mellemliggende metabolit (fase I-reaktion) og derefter kombineres med glucuronsyre eller andre aminosyrer (fase II-reaktion, dvs. biotransformation af lægemidlet) Dannelse af et vandopløseligt slutprodukt, der udskilles fra kroppen. Galdesystemet med en molekylvægt på mere end 200 i den endelige metabolit udskilles fra tarmen, og resten udskilles af nyrerne.
Mekanismen for medikamentinduceret leverskade kan være: 1 den direkte toksiske virkning af lægemidlet og dets mellemliggende metabolitter på leveren, som kan forudsiges; 2 kroppens allergiske reaktion på lægemidlet eller den lægemiddelspecifikke reaktion (idiosyncracy) Allergiske reaktioner på metabolitter. Det er kroppens immunrespons mod medikamenter og metabolitter eller komplekser, der kovalent binder lægemidler og metabolitter til makromolekyler i leveren. Denne type medicin er uforudsigelig.
Patogenesen af lægemiddelleveren kan hæmme K +, Na + -ATPase på cellemembranen, forstyrre optagelsesprocessen i levercellerne og ødelægge cytoskeletalfunktionen ved at ændre de fysiske egenskaber (viskositet) og kemiske egenskaber (kolesterol / fosfolipidering) af levercellemembranen. Dannelsen af uopløselige komplekser i galden fører direkte til leverskade og kan også selektivt ødelægge cellekomponenter, binde kovalent til nøglemolekyler, forstyrre specifikke metaboliske veje eller strukturelle processer og indirekte forårsage leverskade.
Forebyggelse
Medikamentinduceret leversygdomforebyggelse
1. Mestre indikationerne for medicin: Klinikere skal være bekendt med ydeevnen for de anvendte lægemidler og levertoksicitet, prøv at bruge mindre eller ingen lægemidler, der har toksiske virkninger på leveren. Det er kontraindiceret til misbrug af stoffer og langvarig brug af stoffer, når indikationerne er uklare.
2. Forstå patientens medicinhistorie: Spørg patientens medicinske historie i detaljer, inden du tager medicinen, især leversygdom, diæt, eksponering for industrielle kemiske giftstoffer, nyresygdom og allergihistorie. For patienter med en historie med medikamentinduceret leversygdom skal du undgå at give den samme eller lignende kemiske struktur. lægemidler.
3. Inden du tager medicinen, skal du også være opmærksom på patientens individuelle tilstand: under hensyntagen til den generelle tilstand, alder, køn, fysiologisk og patologisk tilstand, ernæringsstatus, medikamenttolerance, mentale og andre faktorer, såsom patienter med lever- og nyresygdom, For nyfødte, gravide patienter osv. Skal valg af brug og dosering overvejes nøje.
4. Overvej påvirkningen af co-morbiditet på leveren: patienter med leversygdom har ofte infektioner med patogene faktorer såsom vira, bakterier, svampe og parasitter. Disse faktorer og deres metabolitter kan forværre byrden på leveren. Fra et immunologisk synspunkt kan disse Infektion involverer ofte cellulær immunitet, og et stort antal lymfokiner kan forårsage hepatocytnekrose, for eksempel når det kombineres med centralnervesystemet, hjerte-kar-fordøjelses-, endokrine sygdomme og urinvejssygdomme, øges også kompleksiteten af medicin.
5. Undgå følgende situationer, når du bruger medicin: undgå at tage medikamenter under faste eller sult, undgå næringsfattige stoffer, undgå at bruge medicin med hepatotoksicitet, undgå kraftig drikke under medicinering eller tage medicin efter at have drukket; patienter med middelaldrende eller ældre bør have afgiftningsevne Nøje overvågning af ændringer i leverfunktionen; de anvendte lægemidler bør undgås med phenobarbital eller chlorpromazin i lang tid; bedøvelsesmidler, sovepiller, smertestillende midler, sulfonamider bør ikke tages i lang tid.
6. Overvågning af medicinprocessen: Styrk overvågningen under medicinen, vær opmærksom på overvågning af forskellige toksiske reaktioner og bivirkninger, og registrer regelmæssigt blod, urin, bilirubin, transaminase, ALP osv., Især i prøveperioden for nye lægemidler.
7. Tidligere var der et nyt lægemiddel til kemisk syntese af patienter med en historie med lægemiddelallergi eller allergi. Selv hvis der ikke blev rapporteret om tilfælde af forgiftning, var der risiko for allergisk leverskade. Allergisk leverskade kan forekomme i biologiske præparater, der indeholder de samme eller forskellige proteiner. Enhver, der tager en stor dosis eller længe, vil have en øget chance for at udvikle allergier; dem, der er i højvande af bakteriel infektion eller kort efter resektion af svulsten, er tilbøjelige til at lægge allergiske reaktioner.
8. Brug eller undgå lægemiddelinteraktioner for at forhindre bivirkninger: kortikosteroider kan bruges til at forhindre eller lindre de fleste medikamentinducerede leverskader; biphenyldiester og antitumorlægemidler kan forhindre medikamentinduceret leverskade; p-aminosalicylsyre Det kan blokere acetylering af isoniazid og reducere leverskaden; cystein kan gendanne glutathionreserven, kan reducere toksiciteten af acetaminophen; på grund af nedbrydning af barbital i leveren, nogle lægemidler Leverskader kan forværres, når de kombineres med barbiturater; det bør undgås; personer med unormal leverfunktion, såsom morfin, barbiturater, methionin, ammoniak, anæstetika og stærke diuretika er let at inducere leverencefalopati. Bør forbydes; langvarig brug af tetracyclin og kortikosteroider, let at forårsage fedtlever.
9. Stop medikamentet: Når leverskaden opstår, skal du straks stoppe stoffet.
10. Forholdsregler for medicin til patienter med leversygdom Når leverfunktionen er nedsat, forlænges medikamentets halveringstid, hvilket kan forårsage ophobning af lægemidlet i kroppen og øge toksiciteten. Derfor bør doseringsregimet justeres for at reducere dosis eller forlænge administrationsintervallet, især for dem, der elimineres fra leveren. Og lægemidler med mere bivirkninger bør være opmærksomme på, såsom brugen af chloramphenicol hos patienter med leverdysfunktion, forekomsten af aplastisk anæmi øget, patienter med leversygdom med hjertesvigt, hurtig digital supraventrikulær arytmi, når man bruger digitalis-behandling, Brug digoxin, der hovedsageligt udskilles med nyrerne, og brug ikke digoxigenin, der hovedsageligt udskilles af leveren for at undgå ophobning af forgiftning. Når patienter med leversygdom er inficeret med tuberkulose, skal du overveje at bruge ethambutol, cycloserin, capreomycin osv. Anti-tuberkulosemediciner med ringe virkning på leverskader, og prøv at undgå brugen af isoniazid, rifampicin, pyrazinamid og andre lægemidler med mere åbenlyst hepatotoksicitet.
Hepatisk encephalopati og dens præpatienter er meget følsomme over for beroligende midler og bedøvelsesmidler, såsom diazepam, morfin, barbiturater osv., Som er tilbøjelige til farlig depression i centralnervesystemet. Hovedårsagen er ikke lægemiddelafgiftningseffekten, men medikamenteffekten forbedres. Er på grund af øget følsomhed af centralnerveceptorer, såsom GABA-receptorer med sværhedsgraden af leversygdom, lægemidler og endogene, eksogene centrale neurotransmittere eller pseudo-neurotransmittere konkurrerer om ændringer, derudover kan øge blodet Behandlingsmetoder til ammoniakkoncentration, såsom blodtransfusion, plasmatransfusion, proteinafgivelse og andre nitrogenholdige medikamenter (såsom methionin), eller medikamenter, der kan reducere stofskiftets stofskifte (såsom monoaminoxidaseinhibitorer) kan også inducere leverencefalopati, som er alvorligt påvirket af leverfunktionen. Skader på patienter med acetazolamid, thiaziddiuretika, fordi det kan reducere udskillelsen af H + i urinen og reducere udskillelsen af NH4: øge ophobningen af ammoniak i kroppen, inducere leverencefalopati og reducere blodkalium under diurese kan også inducere Hepatisk encephalopati.
I tilfælde af leverdysfunktion er brugen af orale antikoagulantia såsom kumariner, hæmningen af koagulationsfunktion mere åbenlyst, bedring efter tilbagetrækning er også sent, hvilket kan skyldes leverens evne til at bruge vitaminer til at syntetisere thrombin og andre koagulationsfaktorer På den anden side kan det også være relateret til en stigning i fri medicintype og en stigning i handling.
Når cirrhotisk portalhypertension bruges til portarvenanastomose, kan lægemidlet omgås af leveren efter oral administration, og biotilgængeligheden øges, og effekten forbedres, såsom propranolol, verapamil osv., Mens nogle lægemidler skal gennemgå levermetabolisme. Aktiveret til et effektivt lægemiddel reduceres lægemidlet i leverdysfunktion. For eksempel skal prednison omdannes til prednisolon af 11β-hydroxydehydrogenase i leveren for at opnå terapeutisk virkning. Blandt patienter med akut og kronisk leversygdom er nogle Niveauet af prednisolon i plasma efter oral indgivelse af prednison var signifikant lavere end normalt.I den kliniske bedring af leversygdom blev niveauet af prednisolon i blodet markant forhøjet efter indtagelse af prednison. Derfor bør patienter med leversygdom i stedet bruge prednisolon. Prednison, derudover skal det immunsuppressive lægemiddel azathioprin, antitumorlægemiddel cyclophosphamid osv. Skal aktiveres i leveren for at være effektivt, patienter med leversygdom skal være opmærksomme på anvendelsen, kort sagt, patienter med leversygdom skal være forsigtige med at bruge medicin, lægemidler bruges sjældent Korrekt, dosis bør ikke være for stor, kan ikke kombineres med en række forskellige lægemidler på samme tid for ikke at øge byrden på leveren og forskellige bivirkninger.
For generelle lægemidler overstiger plasmakoncentrationen af lægemidlet forårsaget af leverdysfunktion ofte ikke 2 til 3 gange. I mangel af ændringer i receptorfølsomhed er den kliniske betydning af denne ændring i koncentrationen af blodlægemidler Det er ikke meget vigtigt, fordi der kan være så individuelle forskelle blandt normale mennesker, men nogle lægemidler kan have en bivirkning, når leverdysfunktion er, og det skal bemærkes.
Komplikation
Medikamentinduceret leversygdomskomplikationer Komplikationer, abdominal udbredelse, gulsot, hævelse, cirrhose, leverencefalopati
Patienter med kolestatisk inflammatorisk sygdom kan have feber, kulderystelser, træthed, kvalme, abdominal forstyrrelse efterfulgt af gulsot og kløe.De med svær sygdom kan have ascites, koagulopati og blødning, skrumpelever og hepatisk encephalopati.
Symptom
Symptomer på medikamentinduceret leversygdom Almindelige symptomer Leverlæsioner diffus kvalme Øvre abdominalt ubehag Leverpropstog Tap af hud Kløe næse Hårforbrænding Levervenesygdom Lever kolestatisk
Symptomer og tegn
Der er en historie med modtagelse af medikamenter, generelt er der appetitløshed, øvre del af maven, kvalme og andre gastrointestinale symptomer, hepatitislignende kliniske manifestationer som viral hepatitis, med eller uden gulsot, patienter med intrahepatisk kolestatisk type, ud over gastrointestinale symptomer, Alle har gulsot, kløende hud, mørk gul urin, lys farve på gødning eller terracotta-farve, leverskade forårsaget af allergiske reaktioner forårsaget af medicin, gulsot optrådte 2 til 4 uger efter administration, men det kan også forekomme i 1-3 dage Gentagen medicin kan forårsage øjeblikkelig reaktion Ud over gulsot kan patienten ledsages af feber, udslæt, ledsmerter, muskelsmerter osv. Leveren kan være hævet og øm, og milten kan være hævet.
Undersøge
Undersøgelse af medikamentinduceret leversygdom
Laboratorieinspektion
(1) Serummarkører for forskellige virale hepatitis er negative.
(2) serumbilirubin, transaminase, alkalisk phosphatase, total galdesyre, serumcholesterol osv. Kan øges i forskellig grad, plasmaalbumin kan reduceres, forlænget protrombintid, aktivitet reduceret, blodammoniak Forøget, nedsat blodglukose osv. Steg det samlede antal hvide blodlegemer (ca. 21%), normalt eller faldet.
(3) Patienter med allergiske reaktioner har øget eosinophilia i perifert blod (> 3% af 6%), og den positive rate af lægemiddelinduceret lymfocyttransformationstest kan nå mere end 50%.
Billeddannelsesundersøgelse
1. Ultralyd i B-tilstand: om det er valgt, afhængigt af tilstanden, er det nyttigt til diagnosticering af fedtlever, skrumpelever, lever tumor og lever vaskulær sygdom.
2. CT-undersøgelse: indikationen og dens betydning svarer til B-ultralyd.
3. Leverbiopsi: Den patologiske type leverskade kan bestemmes, men det er ikke muligt at bestemme, om det er forårsaget af medikamenter.
Diagnose
Diagnose og identifikation af medikamentinduceret leversygdom
Diagnose
Diagnosen af medikamentinduceret leversygdom kan være baseret på medicinens historie, kliniske manifestationer, blod, leverfunktionsundersøgelser, leverbiopsi og virkningerne af lægemiddeludtrækning. De diagnostiske kriterier for lægemiddelinduceret leversygdom opsummeres som følger:
1. Leverskaden forekommer inden for 1 til 4 uger efter administration, men den kan også forekomme efter flere måneders indtagelse af lægemidlet. Et par inkubationsperioder kan være længere.
2. De første symptomer kan have feber, udslæt, kløe og så videre.
3. Eosinofiler i perifert blod> 0,6.
4. Patologiske og kliniske manifestationer af intrahepatisk kolestase eller leverparenchymal celleskade.
5. Positive til makrofag- eller lymfoblastisk transformationstest.
6. Serologiske markører for forskellige virale hepatitis er negative.
7. Leverskade forekommer igen efter utilsigtet administration af det samme lægemiddel.
Med ovennævnte artikel 1 kan plus enhver af 2 til 7 betragtes som medikamentinduceret leversygdom.
Differentialdiagnose
Sygdommen skal differentieres fra akut viral hepatitis og medikamentinduceret leverskade.
Akut viral hepatitis
Grundlaget for identifikation af iskæmisk hepatitis og viral hepatitis er:
(1) Serummarkørerne for forskellige hepatitis-vira er alle negative, men der er en vis vanskelighed ved den differentielle diagnose af iskæmisk hepatitis hos hepatitis-virusbærere.
(2) De dynamiske ændringer af serumenzymer i iskæmisk hepatitis og abnormiteterne i ALT og AST forårsaget af viral hepatitis vil ikke falde hurtigt i løbet af en kort periode.
(3) Serum LDH er signifikant forhøjet ved iskæmisk hepatitis, mens viral hepatitis kun er lidt forhøjet eller ikke forhøjet.
2. Lægemiddelinduceret leverskade Identifikationen af iskæmisk hepatitis og medikamentinduceret leverskade er hovedsageligt baseret på de dynamiske ændringer af serumenzymer, der mangler andre specifikke indikatorer, og medikamentinduceret leverskade forårsaget af iskæmisk hepatitis og acetaminophen. Identifikation, ved beregning af ALT / LDH-forholdet, overstiger sidstnævnte ALT / LDH-forhold ofte 11,25.
