hypercholestérolémie familiale
introduction
Introduction à l'hypercholestérolémie familiale Lhypercholestérolémie familiale (FH) est une maladie héréditaire autosomique dominante dont labsence ou lanomalie des récepteurs LDL à la surface de la membrane cellulaire conduit à un métabolisme anormal des LDL dans le corps, entraînant un cholestérol total dans le plasma ( TC) et les taux de lipoprotéines de cholestérol (LDL-C) de faible densité sont élevés. Connaissances de base Proportion de la maladie: il y a une prédisposition génétique, les membres de la famille ont cette maladie, le taux d'incidence est d'environ 0.5% -0.7% Personnes sensibles: pas de population spécifique Mode d'infection: non infectieux Complications: anévrisme coronarien
Agent pathogène
La cause de l'hypercholestérolémie familiale
(1) Causes de la maladie
La cause de FH est la mutation naturelle du gène du récepteur LDL (Goldstein et Brown), qui identifie différents types de mutations du gène, notamment des délétions, des insertions, des mutations non-sens et des mutations faux-sens.On a trouvé jusqu'à présent des dizaines de mutations du gène du récepteur LDL. Divisé en cinq types principaux:
1. Mutation de classe I
Il se caractérise par le fait que le gène mutant ne produit pas de récepteur LDL mesurable et qu'il n'y a pas de récepteur LDL sur la membrane cellulaire. Il est confirmé que le gène du récepteur LDL de ce type de mutation ne produit que très peu ou ne produit quune très petite quantité de précurseur du récepteur LDL. Le gène du récepteur LDL mutant est donc un allèle nul, également connu sous le nom de mutation synthétique sans récepteur. Le récepteur-O (RO), base moléculaire des mutations de classe I, peut inclure des mutations ponctuelles du gène du récepteur des LDL, conduisant à une terminaison avant le codage du récepteur; des mutations du promoteur bloquent la transcription de l'ARNm, des introns et des exons. Des mutations au niveau de la jonction provoquent un épissage anormal de l'ARNm et la délétion de l'ADN de grands fragments.On a récemment découvert qu'un patient présentant des récepteurs négatifs présentait un fragment de 5,0 kb entre l'exon 13 du gène du récepteur LDL et la séquence Alu de l'intron 15. L'exon 13 se recombine avec Alu.
2. Mutation de classe II
Il se caractérise par un trouble de la maturation et du transport des récepteurs LDL synthétisés par des gènes mutants et une réduction significative des récepteurs LDL sur la membrane cellulaire, ce qui est également un type de mutation courant.Le gène mutant peut produire des précurseurs des récepteurs LDL, dont la plupart ont un poids moléculaire normal. Nommé R-120, lanalyse a révélé que la modification du traitement de ces précurseurs de récepteurs est désordonnée.La base moléculaire de ce type de mutation nest pas bien comprise.Il a été prouvé que ces récepteurs de LDL peuvent être des anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs de LDL. Identification, indiquant qu'il n'y a pas de changement dans la structure de ces précurseurs, Scheckman et ses collaborateurs ont étudié une enzyme de conversion de la levure semblable à une mutation de classe II et ont découvert que ce défaut de l'enzyme est principalement causé par un seul acide aminé dans la chaîne signal hydrophobe NH2-terminale. Le changement, résultant dans la chaîne du signal ne peut pas être séparé de la protéine enzymatique, le taux de cette protéine enzymatique dans l'appareil de Golgi n'est que de 2% de la normale, le gène de la phosphatase acide de levure induit des mutations similaires in vitro, entraînant dans la chaîne du signal ne peut pas être séparé du précurseur du récepteur Afin de faire partie du trouble de la modification du traitement de l'appareil de Golgi, la mutation de type II affecte principalement les 1re et 2e régions du récepteur LDL, et la mutation faux-sens est plus fréquente, toutefois, à partir d'un seul groupe amino. substitutions de résidus ou de la suppression de l'ADN du sous-paragraphe ou entraîner le mécanisme de transport du récepteur de LDL matures empêchement stérique pas été complètement élucidé dans la cellule.
3. Mutation de classe III
Il est caractérisé par le fait que le récepteur LDL synthétisé par le gène mutant peut atteindre la surface de la cellule, mais ne peut pas se lier au ligand. Le poids moléculaire du gène du récepteur LDL mutant est fondamentalement normal et porte le nom R-160b-, ainsi que R-140b- et -210b-, Les mutations de type III interfèrent avec la liaison normale entre le récepteur et le ligand en impliquant la région 1 des régions 2 du récepteur L ou les régions 2 répétées de la région A. Les études ont montré que de tels précurseurs de récepteurs de LDL mutants peuvent être protégés par les récepteurs de LDL. La reconnaissance de l'anticorps monoclonal par l'organisme est inférieure de 40 kD à celle du récepteur mature, ce qui indique que le processus de modification du précurseur du récepteur est normal, mais la liaison au récepteur de la 125I-LDL ne dépasse pas 15% de la normale, ce qui suggère que le LDL mature est affecté. La base moléculaire de la liaison de 125I-LDL à l'anomalie peut être la séquence d'acides aminés du domaine de liaison au récepteur.Il est connu que le domaine de liaison au récepteur LDL a sept répétitions, chacune ayant une homologie, et donc la séquence d'ADN codée. Il est facile de supprimer ou de former une discordance dans le diploïde et la structure du domaine de liaison au récepteur est anormale, entraînant une diminution de l'affinité avec les LDL.
4. Mutation de classe IV
De telles mutations sont principalement dues aux récepteurs matures LDL atteignant la surface cellulaire et incapables d'être piégés et intégrés dans la cellule, bien que les cellules puissent se lier aux LDL, mais il n'y a pas de migration interne, également connue sous le nom de mutation déficiente en migration interne, qui implique le croisement des récepteurs LDL. Dans la région membranaire (région 4) et la région de l'extrémité C-terminale (région 5), Lehrman et ses collaborateurs ont montré qu'une mutation de base unique dans l'exon 17,18 du gène du récepteur des LDL peut provoquer un défaut de décalage vers l'intérieur, et des études récentes ont également montré que Deux homozygotes FH mutants de classe IV, dont le gène du récepteur LDL a été muté jusqu'à la délétion de 5,0 kb et 7,8 kb, respectivement, entre l'intron 15 et l'exon 18 de la région non traduite en 3 ', formant Alu-Alu Lors de la recombinaison séquentielle, les récepteurs de synthèse cellulaire sont dépourvus du domaine transmembranaire et du domaine cytoplasmique, qui est en grande partie sécrété dans le milieu de culture, et seule une petite partie adhère à la surface non résolue de la surface cellulaire, bien qu'il puisse se lier aux LDL. , mais aucun changement interne ne se produit.
5.V mutation
Ce type de mutation du récepteur LDL se produit dans l'homologue précurseur du facteur de croissance épilogique, caractérisé par la synthèse des récepteurs LDL, la liaison aux LDL et leur déplacement interne ultérieur, mais le récepteur ne peut pas être recyclé vers la membrane cellulaire. Une fois que le récepteur de LDL défectueux s'est lié à la LDL et est entré dans la cellule, les deux ne peuvent pas être séparés et sont simultanément dégradés dans le lysosome.
En outre, Lehrman a indiqué que l'incidence de l'HF au Liban était élevée et que l'étude du gène du récepteur des LDL chez quatre patients homozygotes de l'HF a révélé que la mutation du gène s'était produite au milieu de la mutation codante dans le second domaine contenant la séquence Cys et que la mutation était terminée. Résultats Le récepteur LDL est dépourvu de chaîne de sucre, de domaine transmembranaire et de domaine cytoplasmique liés à l'O, et 160 résidus d'acides aminés au total sont supprimés.Ce gène de récepteur de LDL mutant est appelé "allèle libanais".
Récemment, Kajinami et al. Ont étudié 35 gènes de récepteurs hétérozygotes de FH non apparentés, puis analysé les gènes de récepteurs LDL de ces deux membres de la famille.Il a été constaté que tous les patients atteints de FH présentaient les mêmes fragments d'ADN du gène du récepteur LDL anormal en raison de leur Les deux sont cultivés dans la région du Tonami au Japon, et ces patients sont appelés "FH-Tonami".
(deux) pathogenèse
Des défauts dans les récepteurs des LDL peuvent entraîner une double anomalie dans le métabolisme des LDL in vivo, à savoir une augmentation de la production de LDL et un ralentissement de la décomposition, le plus important étant que le LDL se dégrade du catabolisme plasmatique et que l'injection intraveineuse de LDL marquée au radionucléide par la normale Dans le corps humain, le taux catabolique moyen de LDL dans le plasma dans les 24 heures était de 45%, le même LDL était injecté par voie intraveineuse à des patients FH hétérozygotes, le taux catabolique moyen dans les 24 heures de plasma était de 28,7% et le taux catabolique moyen de LDL chez les patients homozygotes À 17,6%, ces résultats corroborent la FH homozygote en FH homozygote et, à mesure que l'activité des récepteurs des LDL diminue in vivo, la clairance des LDL du plasma est également réduite.
Chez les patients atteints d'HF, outre le ralentissement du catabolisme plasmatique des LDL, celle-ci est produite de manière excessive dans l'organisme.Lorsque le récepteur des LDL est normal, certaines d'entre elles peuvent être directement absorbées par le récepteur des LDL du foie pour le catabolisme, tandis que l'autre partie est transformée. Pour les LDL, dans le FH, en raison de défauts du récepteur LDL, le catabolisme direct des IDL est bloqué, ce qui entraîne une plus grande conversion des LDL en LDL, ce qui augmente considérablement la production de LDL chez les patients FH.
La prévention
Prévention de l'hypercholestérolémie familiale
1. À l'heure actuelle, il n'existe pas de bonne mesure préventive pour cette maladie, il est nécessaire de renforcer la compréhension du personnel de prévention et de traitement de la maladie et de comprendre les méfaits et les conséquences graves de la maladie.
2. Les patients atteints de cette maladie devraient prendre linitiative de suivre un régime alimentaire contenant un régime pauvre en graisses et en glucides, et utiliser en temps utile les médicaments hypolipémiants appropriés pour suivre le traitement.
3. Les patients doivent vérifier régulièrement leurs lipides sanguins afin de maintenir des taux normaux.
4. Prévenir activement les complications.
Complication
Hypercholestérolémie familiale complications Complications anévrysmes de la maladie coronarienne
La proportion de patients atteints de coronaropathie est significativement augmentée dans cette maladie: apparition précoce, degré sévère, pronostic défavorable, ainsi que de lathérosclérose étendue aortique (aorte descendante, artère carotide, etc.) et dexpansion ressemblant à un anévrisme coronaire.
Symptôme
Symptômes d'hypercholestérolémie familiale symptômes communs symptômes nodulaires athérosclérose murmure vasculaire angine calcifiée
Selon le nombre de récepteurs I-DL, il en existe deux types: l'hypercholestérolémie familiale homozygote et l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
L'hypercholestérolémie familiale homozygote est extrêmement rare sur le plan clinique, avec un taux de seulement un million. En raison du manque de récepteurs LDL, ces patients présentent des taux sériques de cholestérol total élevés peu de temps après la naissance, généralement entre 18,1 et 31,1 mmol / L. Les tumeurs jaunes de la peau et les tumeurs jaunes du myome peuvent survenir dans de nombreuses parties du corps à mesure qu'elles vieillissent. La plupart des patients présentent une athérosclérose sévère et étendue avant l'âge de 40 ans. Les coronaires, les carotides, les iliaques, les fémoraux, etc. sont affectés et meurent même à l'âge de 3 ans.
L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote n'est pas rare en pratique clinique. Le nombre de récepteurs LDL chez ces patients ne représentant que la moitié du nombre normal, le taux de cholestérol total dans le sérum est considérablement plus élevé que chez le patient normal.Le taux de cholestérol total sérique de la plupart des patients peut atteindre 9,1 à 12,9 mmol / L, accompagné d'une tumeur jaune cutanée. Et l'apparition d'un myome du myocarde. Les patients ont souvent une maladie coronarienne prématurée, les hommes présentant habituellement des symptômes de maladie coronarienne âgés de 40 à 50 ans, tandis que les femmes sont environ 10 ans plus tard que les hommes.
Examiner
Contrôle de l'hypercholestérolémie familiale
1. La concentration plasmatique en cholestérol a augmenté de plus de 9,1 mmol / L (350 mg / dl), ce qui nest généralement pas associé à une hypertriglycéridémie, mais environ 10% des patients atteints dHF présentent également une hypertriglycéridémie.
2. Le taux de LDL-C dans le sang augmente continuellement.
3. Détermination de la fonction du récepteur LDL
La méthode de culture cellulaire est utilisée pour déterminer la fonction du récepteur LDL, ce qui est utile pour le diagnostic de l'HF. La méthode la plus ancienne rapportée consiste à cultiver de l'iode 125 (125I) avec des fibroblastes de patients, puis à effectuer une association de 125I avec une migration interne de 125I. Test de dégradation à l'125I et comparé au contrôle normal des fibroblastes humains, le FL peut être diagnostiqué si l'activité des récepteurs LDL est inférieure à 25% de la normale.
4. Échographe de type B: le plus sensible aux modifications cardiovasculaires chez les patients ayant subi un examen et un suivi de l'HF. L'échographie en mode B permet souvent de déceler une sclérose des racines aortiques, une sclérose des racines aortiques qui s'aggrave progressivement et une calcification de la valve aortique et / ou L'artère coronaire gauche est sténosée.
5. Angiographie coronaire: 15% dentre eux présentaient une dilatation de type anévrysme coronaire (en référence à la dilatation limitée ou diffuse de lartère coronaire, qui était 1,5 à 2 fois plus grande que lartère coronaire normale adjacente), tandis que les témoins appariés selon lâge et le sexe Seuls 2,5% des patients (patients non atteints d'HF avec une maladie coronarienne) présentaient une dilatation semblable à un anévrysme coronarien et, dans le même temps, il a été établi que la dilatation semblable à un anévrisme coronaire était associée à des taux plasmatiques de HDL-C.
Diagnostic
Diagnostic et diagnostic de l'hypercholestérolémie familiale
Critères de diagnostic
1. Base de diagnostic de l'hypercholestérolémie familiale simple
(1) La concentration de cholestérol plasmatique dépasse 9,1 mmol / L (350 mg / dl) et le diagnostic de l'HF ne présente pratiquement aucune difficulté.
(2) Les LDL plasmatiques augmentent continuellement et peuvent être détectés après la naissance.
(3) Si les autres performances suivantes sont combinées, le diagnostic de FH est davantage pris en charge:
1 Le patient lui-même ou ses parents au premier degré ont un xanthome au tendon.
Les patients avec des parents au premier degré ont une hypercholestérolémie.
Une hypercholestérolémie a été constatée chez des patients avec des membres de leur famille.
2. Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
La concentration plasmatique en cholestérol est de 6,5 à 9,1 mmol / L (250 à 350 mg / dl), et si lune des autres caractéristiques est également présente, le diagnostic dHF peut être posé.
Sur la base des antécédents familiaux du patient, de l'âge auquel il a été détecté et des taux plasmatiques de cholestérol, les critères de diagnostic de l'HF ont été présentés (Tableau 1) avec une spécificité et une sensibilité de 98% et 87%, respectivement.
Diagnostic différentiel
L'hypercholestérolémie multigénique doit être distinguée: en général, les patients atteints d'hypercholestérolémie multigénique typique ne présentent que des taux de cholestérol plasmatique légèrement élevés, qui ne se manifestent pas dans l'enfance et ne sont pas accompagnés d'un jaune tendon. Les tumeurs ne montrent pas d'héritage dominant chez les parents au premier degré, mais des antécédents familiaux de maladie coronarienne précoce ne facilitent pas l'identification des deux, car l'hypercholestérolémie FG et l'hyperglycémie polygénique peuvent avoir des couronnes précoces. Des antécédents familiaux de maladie cardiaque, environ 10% des patients atteints d'HF présentent également une hypertriglycéridémie, difficile à distinguer de l'hyperlipidémie mixte familiale, à moins que le patient ne présente d'autres caractéristiques cliniques.
