encéphalomyopathie mitochondriale
introduction
Introduction à la myopathie mitochondriale L'encéphalopathie mitochondriale (EM) est un groupe de maladies systémiques multiples caractérisées par une atteinte du cerveau et des muscles causée par une structure mitochondriale rare et / ou un dysfonctionnement. Les dommages musculaires sont principalement causés par l'incapacité extrême du muscle squelettique à tolérer la fatigue, notamment paralysie des muscles extra-oculaires, accidents vasculaires cérébraux, convulsions récurrentes, myoclonies, migraine, ataxie, retard mental et neuropathie optique. Les performances peuvent inclure bloc cardiaque, cardiomyopathie, diabète, insuffisance rénale, obstruction pseudo-intestinale et petite taille. Connaissances de base La proportion de la maladie: 0.002% Personnes sensibles: pas de population spécifique Mode d'infection: non infectieux Complications: surdité
Agent pathogène
Causes de la myopathie mitochondriale
(1) Causes de la maladie
D'après les recherches actuelles sur cette maladie, on pense que cette maladie est due à des anomalies génétiques, et il existe diverses anomalies fonctionnelles dans les mitochondries des patients, ce qui conduit à la diversité des manifestations cliniques.
(deux) pathogenèse
Il est connu que différentes parties structurelles de la mitochondrie contiennent différents systèmes enzymatiques, tels que la cytochrome C réductase, la coenzyme A ligase d'acide gras et la monoamine oxydase dans la membrane externe, l'adénylate kinase et la nucléoside diphosphate kinase dans la chambre externe; Les enzymes et les chaînes respiratoires du système de phosphorylation (c'est-à-dire les systèmes de transport d'électrons). La phosphorylation oxydative nécessite le transport d'électrons. Les enzymes du système de phosphorylation oxydative comprennent l'adénosine adénosine synthase et la succinate déshydrogénase. La chaîne respiratoire comprend la flavoprotéine, la protéine fer-soufre, la coenzyme Q et le cytochrome. En outre, la membrane interne contient également une carnitine, un acide gras acyltransférase. La matrice contient une enzyme du cycle du citrate, une oxydase dacide gras, une glutamate déshydrogénase et un composant structurel protéique synthétisant lADN et lARN. De plus, l'ADN mitochondrial (ADNmt) dans les matrices humaines constitue également un matériel génétique. C'est précisément en raison de la structure et de la fonction complexes des mitochondries qu'il n'est pas difficile de comprendre l'hétérogénéité et les manifestations cliniques des maladies mitochondriales en termes de pathogenèse. Jackson et al (1995) ont analysé 51 cas de myopathie mitochondriale et de myopathie cérébrale, dont les manifestations cliniques sont les manifestations cliniques d'un syndrome ou d'une myopathie mitochondriale, mais des analyses biochimiques et des études de biologie moléculaire ont révélé la présence de patients sur la mitochondrie. Les défauts peuvent varier.
Les modifications pathologiques des muscles ont montré une RRF sur les coupes modifiées avec le trichrome de Gomori, la coloration à la succinate déshydrogénase (SDH) a été positivement colorée et les fibres bleues colorées à la SDH et à la cytochrome C oxydase (COX). La coloration au SDH a également montré un fort vaisseau réactif au SDH (SSV), qui reflète un grand nombre d'accumulation mitochondriale dans les cellules endothéliales vasculaires ou les cellules musculaires lisses. La coloration COX indique une perte partielle ou totale d'activité enzymatique. Au microscope électronique, un grand nombre de mitochondries saccumulent dans la sous-muqueuse ou les myofibrilles et la taille et la morphologie des mitochondries sont anormales.Les corps dinclusion ressemblant à un réseau apparaissent dans la mitochondrie et sont disposés en une structure semblable à un parc de stationnement. De plus, les mitochondries peuvent être disposées selon un motif lamellaire ou concentrique, ce dernier ressemblant à un "anneau annuel". Les changements pathologiques de base du cerveau sont les tissus ressemblant à des éponges, la dégénérescence des neurones, la nécrose focale du tissu cérébral, l'hyperplasie des astrocytes, la dégénérescence secondaire de la myéline et le dépôt de fer dans les ganglions de la base.
La prévention
Prévention de la myopathie mitochondriale
Le traitement des maladies génétiques est difficile, l'efficacité n'est pas satisfaisante et la prévention est plus importante. Les mesures préventives consistent notamment à éviter le mariage de parents proches, à mener des consultations génétiques, à effectuer des tests génétiques sur les porteurs, au diagnostic prénatal et à l'avortement sélectif afin de prévenir la naissance d'enfants.
Complication
Complications de la myopathie mitochondriale Des complications
Avec le développement de la maladie, divers symptômes et signes peuvent apparaître (voir les manifestations cliniques de cette maladie).
Symptôme
Symptômes de la myopathie mitochondriale: symptômes courants , faiblesse, dème digestif, surdité, insuffisance rénale, surdité neurologique, diplopie, paralysie, anomalie du champ visuel, ophtalmoplégie.
Les syndromes cliniques courants de la myopathie mitochondriale sont décrits comme suit:
1. Myopathie mitochondriale:
Elle se manifeste principalement par une faiblesse musculaire des membres proximaux et une tolérance à l'exercice. Cela peut arriver à tout âge, et les enfants et les jeunes sont plus fréquents. La progression de la myasthénie est très lente et peut soulager les récidives. Après des décennies de maladie, les patients peuvent toujours prendre soin deux-mêmes. Myopathie mitochondriale infantile a deux types de létalité infantile et bénigne. La myopathie mortelle du nourrisson survient plus d'une semaine après la naissance et se caractérise par la force musculaire, une hypotonie, une dyspnée, une acidose lactique et une insuffisance rénale, et un décès avant l'âge d'un an. La myopathie infantile bénigne se caractérise par la force musculaire, un faible tonus musculaire et une dyspnée au cours de la période du nourrisson.Après 1 an, les symptômes sont soulagés et reviennent progressivement à la normale.
L'anomalie génétique la plus courante est une mutation du site mtDNA3250. Les défauts biochimiques sont principalement dus au manque de complexe enzymatique I, mais aussi au manque de complexe II, III. Une grande quantité de RRF a été observée dans la biopsie musculaire, et l'enzyme musculaire du sérum était normale ou légèrement élevée. Il peut y avoir une hyperlactémie.
2. Encéphalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes vasculaires cérébraux (MELAS):
Il s'agit d'un groupe de maladies mitochondriales dont l'AVC est la caractéristique clinique principale, à savoir l'héritage maternel, et plus de 80% des patients sont malades avant l'âge de 20 ans. Les manifestations cliniques caractéristiques sont des maux de tête et / ou des vomissements récurrents, une cécité corticale (héménose) et des troubles sensoriels partiels. Les maux de tête sont une migraine ou une douleur craniofaciale unilatérale, et des vomissements répétés peuvent être accompagnés ou non d'une migraine. La cécité corticale est un symptôme très important de ce syndrome: 14% des patients de moins de 30 ans ayant subi un AVC occipital sont des MELAS. L'épilepsie localisée est parfois un précurseur de l'AVC MELAS et est l'une des caractéristiques de ce syndrome. Les autres symptômes associés sont une petite taille, un retard mental, une diminution de la force musculaire, une surdité neurosensorielle et des convulsions.
La déficience en complexe enzymatique I est le défaut biochimique le plus courant (50%) dans MELAS, en plus des déficiences en complexe III et IV. 80% des patients MELAS présentaient des mutations de translocation au locus mtDNA3243 et certains patients ont également trouvé des mutations de décalage à 3271, 3252, 3260 et 3291. Les principaux changements pathologiques cérébraux de MELAS sont la dégénérescence caverneuse du cerveau et du cortex cérébelleux, le noyau denté, la nécrose multifocale du cortex cérébral, les noyaux gris centraux, le thalamus, le cervelet et le tronc cérébral. La fausse nécrose stratifiée du cortex cérébral est également considérée comme une caractéristique pathologique de l'encéphalopathie hypoxique dans MELAS et la calcification diffuse du cerveau est également courante. Étant donné qu'un grand nombre d'accumulations mitochondriales anormales sont observées dans le muscle lisse vasculaire cérébral, les cellules endothéliales et les cellules neuronales, il est difficile de savoir si les épisodes ressemblant à un AVC sont causés par une maladie cérébrovasculaire ou un dysfonctionnement neuronal. La biopsie musculaire a montré un RRF et un vaisseau réactif à la SDH (SSV) fort. Le scanner cérébral est caractérisé par une substance blanche, en particulier de multiples lésions de faible densité dans la substance blanche sous-corticale, une symétrie basale ou une calcification diffuse de tout le cerveau.
3. épilepsie myoclonique avec fibres rouges en lambeaux (MERRF):
C'est un héritage maternel. Il peut être diagnostiqué avant l'âge de 40 ans et il est plus courant vers 10 ans. Ses principales manifestations cliniques sont l'ataxie cérébelleuse, le myoclonus ou l'épilepsie myoclonique. Les parents maternels peuvent présenter des phénotypes partiels, tels que seulement la surdité ou l'épilepsie (y compris les crises d'absence, les crises et les crises cloniques forcées). Les symptômes peuvent inclure une petite taille, un retard mental, une surdité neurologique, une atrophie optique, une ophtalmoplégie, un lipome du cou, une neuropathie périphérique, une maladie cardiaque et le diabète.
La plupart des défauts biochimiques de MERRF sont un déficit en complexe enzymatique IV, suivi du déficit en complexe enzymatique I et IV. 80% des patients de MERRF ont une mutation Shift au locus mtDNA8344. Les changements pathologiques cérébraux concernent principalement le noyau denté cérébelleux, le noyau rouge, le putamen et le corps de Luys. Les principaux changements pathologiques dans le muscle sont: le RRF et le SSV, qui reflètent l'accumulation de mitochondries dans l'endothélium vasculaire et les cellules du muscle lisse. Les taux de lactate dans le sang ou le liquide céphalorachidien peuvent être élevés. Une atrophie cérébrale peut être observée dans le scanner cérébral.
4. Syndrome de Kearns-Sayre (KSS) et syndrome de Pearson:
Le KSS est plus fréquent avant l'âge de 20 ans, principalement sporadique, en plus du tendon extra-oculaire avec une rétinite pigmentaire et / ou un bloc cardiaque, il peut aussi s'agir d'une petite taille, d'une surdité neurologique et d'une ataxie cérébelleuse. Le syndrome de Pearson est un groupe de nourrissons présentant des troubles non neurologiques, notamment le déclin complet des cellules sanguines, une dysfonction pancréatique exocrine, une fonction hépatique anormale, une insuffisance rénale et des manifestations de KSS chez les survivants tardifs. La base génétique de ce syndrome est un grand nombre de répétitions d'ADNmt.
5. Ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO):
Elle peut être familiale ou sporadique et le schéma héréditaire de morbidité familiale nest pas encore complètement défini: héritage partiellement maternel ou autosomique dominant. Il peut survenir à tout âge, mais il est plus courant avant 20 ans. Les manifestations cliniques comprennent la dyskinésie oculaire, les paupières tombantes et la diplopie à court terme, souvent accompagnée de fatigue et de faiblesse du membre proximal. Un grand nombre de délétions de RRF et de cytochrome oxydase (COX) ont été observées dans la pathologie de la biopsie musculaire. Au microscope électronique, un grand nombre d'accumulation anormale de mitochondries, d'anomalies de l'expectoration mitochondriale et de corps d'inclusion semblables à des cristaux intra-orbitaux ont été observés. L'examen du liquide céphalo-rachidien peut entraîner une augmentation de l'acide lactique et une augmentation des protéines. Des spécialistes nationaux ont confirmé que lADNmt avait une délétion hétérozygote et le séquençage de lADN a confirmé quun nouveau site de restriction PvuII avait été généré sur le site mtDNA10909 et avait été remplacé par une seule base, considérée comme une nouvelle mutation ponctuelle (Chen Qingyi et al., 1996). Le marquage à la protéine A colloïdale de l'or (PGA) et la microscopie immunoélectronique ont révélé que les particules d'or liées au complexe enzymatique mitochondrial I, II, III et IV dans le tissu musculaire étaient moins réduites, suggérant ainsi l'activité du complexe enzymatique dans la chaîne respiratoire mitochondriale. Lower (Song Donglin et al., 1996).
6. maladie de Leigh:
Aussi connu sous le nom d'encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë. Myopathie mitochondriale familiale ou sporadique. Une partie de l'héritage maternel, une partie de l'héritage autosomique récessif. Il survient dans les 6 mois à 2 ans après la naissance. Les symptômes typiques sont la difficulté à s'alimenter, l'ataxie, un faible tonus musculaire, des convulsions psychomotrices et un relâchement des paupières causé par des lésions du tronc cérébral, une paralysie oculaire, une perte de vision et une surdité. Cliniquement, les enfants présentant une ataxie récurrente, une diminution du tonus musculaire, des symptômes de la main, du pied et des vomissements doivent être pris en compte. L'anomalie génétique de 5% de cette maladie est identique à celle de MERRF, qui est une mutation de l'ADNmt8344 et de 8993. La répartition et les caractéristiques pathologiques des lésions cérébrales sont très similaires à celles de l'encéphalopathie de Wernicke, mais elles sont plus étendues que l'encéphalopathie de Wernick, caractérisée par des modifications spongiformes symétriques bilatérales avec perte de myéline, colloïdale et synaptique dans le thalamus, le ganglion de la base, le midbrain, le pector, le spinal et le cordon médullaire. Angiogenèse, les nerfs périphériques peuvent avoir des modifications démyélinisantes. Contrairement à l'encéphalopathie de Wernicke, le mamelon est rarement touché. La biopsie musculaire n'a révélé aucune anomalie autre que la mitochondrie après microscopie électronique. Le noyau osseux et les lésions du tronc cérébral sont souvent retrouvés dans la TDM et l'IRM du cerveau. Les niveaux d'acide lactique dans le sang et le liquide céphalorachidien sont presque augmentés.
7. Neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON):
Désigne l'atrophie optique héréditaire aiguë ou subaiguë à l'adolescence ou à l'âge adulte. Rapporté pour la première fois par Leber en 1871. Les hommes sont susceptibles de développer une maladie à tout âge, généralement entre 20 et 30 ans. Les manifestations cliniques sont des anomalies du champ visuel central aiguë ou subaiguë. Au début, la vision monoculaire est floue. Après plusieurs semaines ou mois, les deux yeux sont atteints et les troubles de la vision sont généralement plus importants et peuvent provoquer la cécité. À un stade précoce, il peut y avoir un dème du disque optique, qui devient pâle après la période de contraction. Une caractéristique notable de LHON est que les élèves réagissent à la lumière même en cas de défaut grave du champ visuel central. La perte de vision est généralement persistante, mais une proportion importante des patients peut bénéficier d'une amélioration de la vision objective, voire dramatique. En plus des symptômes visuels, il peut y avoir des symptômes et des signes du système nerveux central, de la neuropathie périphérique et du blocage cardiaque.
Le principal défaut biochimique de LHON est le déficit en complexe I, qui est une mutation de translocation au locus mtDNA11778, en plus des mutations ponctuelles 14484 et 3460. Les principales modifications pathologiques de LHON sont la dégénérescence du nerf optique et des cellules ganglionnaires sans processus inflammatoire évident, et les 6 couches du corps géniculé latéral présentent une dégénérescence trans-dégénérationnelle évidente. La biopsie musculaire ne présente pas d'anomalies histochimiques RRF et SSV et d'autres enzymes.
8. syndrome de Wolfram:
Les principales manifestations cliniques sont le diabète et la surdité chez les adolescents. La maladie a un âge d'apparition plus ou moins important, impliquant plusieurs organes et caractéristiques génétiques maternelles. La base génétique est la substitution de la base A G au site 3243 du gène de l'ARNt leucine (1eu) dans l'ADNmt. Ce patient est compatible avec une mutation phénotypique du syndrome MELAS.
Examiner
Examen de la myopathie mitochondriale
1. Certains patients présentent des taux sériques élevés de CPK et / ou de LDH, des taux plus élevés de lactate et de pyruvate dans le sang et un rapport lactate / pyruvate dans le sang plus élevé (un ratio inférieur à 20 est normal), qui sont utiles au diagnostic.
2. Le test minimum d'exercice de l'acide lactique dans le sang et de l'acide pyruvique: la teneur en acide lactique et en acide pyruvique dans le sang a été mesurée après 5 minutes d'escalade et le taux positif d'augmentation du contenu et du rapport anormal était plus élevé, ce qui était plus sensible au diagnostic.
3. Électromyographie: la majeure partie de l'électromyographie à aiguille est caractérisée par des dommages myogéniques.
4. Biopsie du muscle squelettique:
(1) Des sections congelées ont été colorées au trichrome de Gomori modifié et des modifications granulaires rouges irrégulières ont été observées dans les fibres sous-muqueuses ou musculaires, appelées fibres rouges cassées (RRF), qui sont une manifestation d'accumulation anormale des mitochondries.
(2) Au microscope électronique, le nombre de mitochondries augmentait, la morphologie était différente, il y avait de grosses mitochondries et les acariens mitochondriaux étaient désordonnés, des corps d'inclusion cristallins et lamellaires étaient observés dans la mitochondrie et un grand nombre de gouttelettes lipidiques et de particules de glycogène étaient accumulées.
(3) Lactivité du complexe enzymatique de la chaîne respiratoire du muscle squelettique peut être anormale.
5. Analyse de l'ADNmt du sang périphérique ou du tissu musculaire squelettique: des défauts génétiques peuvent être trouvés.
Diagnostic
Diagnostic et diagnostic de la myopathie mitochondriale
Diagnostic
Certains changements caractéristiques du syndrome clinique, du scanner cérébral et de l'IRM cérébrale, ainsi que des antécédents familiaux d'héritage maternel basés sur des combinaisons spécifiques de symptômes et de signes sont des indices importants des maladies mitochondriales. La biopsie musculaire est un autre moyen important de diagnostiquer les maladies mitochondriales. Les changements pathologiques ayant une valeur diagnostique incluent le RRF, la perte de cytochrome oxydase et le SSV. La détermination des niveaux d'acide lactique et de pyruvate dans le sang et le liquide céphalorachidien est un test de laboratoire important pour le dépistage des maladies mitochondriales.
L'analyse de l'ADNmt est la méthode la plus fiable pour diagnostiquer les maladies mitochondriales. On a découvert plus de 30 mutations d'ADNmt. L'hybridation par transfert de points multiplex PCR / allèle spécifique de la sonde oligonucléotidique spécifique à l'allèle et les méthodes de PCR à longs fragments peuvent être utilisées pour détecter plusieurs réactions uniques connues. Mutation de l'ADNmt du site. Certains patients peuvent également utiliser des méthodes biochimiques pour détecter des modifications anormales de la biochimie mitochondriale, qui joue un rôle important dans la poursuite des recherches sur les modifications de l'activité de cette maladie, telles que le complexe enzymatique mitochondrial, mais l'analyse de l'ADNmt n'est pas facile à promouvoir dans le laboratoire de biologie moléculaire conditionnelle. Continuez.
Diagnostic différentiel
Dans le cas de la myopathie mitochondriale simple, il convient daccorder une attention particulière à la myopathie par dépôt lipidique, à la rétention de glycogène, à la polymyosite et à la dystrophie musculaire; les myopathies extraoculaires doivent être associées à la myasthénie et aux muscles oculaires cancéreux. Identification de la maladie; douleur musculaire plus évidente, semblable à la polymyosite; faiblesse musculaire lors d'épisodes, mais aussi comme paralysie périodique, nécessité de porter une attention particulière à l'identification, ainsi que divers autres syndromes tels que MELAS et MERRF, etc. Une maladie similaire similaire est discrètement distinguée.
Un examen opportun de la biopsie musculaire peut aider à confirmer le diagnostic.
