leucémie myéloïde chronique juvénile
introduction
Introduction à la leucémie myéloïde chronique juvénile La leucémie chronique juvénile est rare chez les enfants, dont la majorité sont des leucémies myéloïdes chroniques (granules lents, LMC). Les caractéristiques cliniques et biologiques de la LMC chez les nourrissons diffèrent de manière significative de celles de la LMC chez l'adulte, caractérisée par une élévation du nombre de globules blancs et une splénomégalie. Connaissances de base La proportion de la maladie: 0.002% Personnes sensibles: enfants Mode d'infection: non infectieux Complications: anémie
Agent pathogène
La cause de la leucémie myéloïde chronique juvénile
(1) Causes de la maladie
Ph1 est un changement chromosomique caractéristique de la LMC, formé par t (9; 22) (q34; q11) non aléatoire. Il existe un gène c-abl au point de rupture du chromosome 9, sa variabilité peut être supérieure à 100 kb et le gène bcr est situé à 22 kb Le chromosome, petit fragment de variabilité de 5,8 kb, forme un gène de fusion bcr / abl aux jonctions 22q et 9q après la translocation, codant pour une protéine spécifique de 210 kb (P210), une tyrosine kinase. Il joue un rôle dans la pathogenèse des tumeurs et le chromosome Ph1 a sa condition particulière dans la LMC chez l'enfant.
1. LMC Ph1 négative 5% ~ 10% ont une LMC typique, manifestations cliniques de Ph1 négative, peuvent avoir les raisons suivantes:
(1) D'autres fragments chromosomiques se lient à 22q, rendant 22q de Ph1 difficilement détectables aux niveaux cytogénétiques.
(2) Le chromosome 9 présente une rupture ou un réarrangement des gènes, mais 22q11 n'est pas rompu et les techniques de biologie moléculaire peuvent détecter ces changements lorsque la LMC Ph1 est négative.
2. Leucémie aiguë Ph1-positive: le chromosome Ph1 nest pas seulement présent dans la LMC, 3 à 10% des enfants atteints de leucémie aiguë ont un chromosome Ph1, la leucémie aiguë Ph1-positive peut être une explosion de LMC, ou peut être une leucémie aiguë primaire, dans Il est difficile de distinguer ces deux conditions lors dun examen hématologique, mais la cytogénétique associée à des techniques de biologie moléculaire permet de conclure que la leucémie aiguë positive pour Ph1 est souvent une anomalie chromosomique non aléatoire non spécifique à la LMC t (9; 22) (q34; q11) Il existe un réarrangement génique autre que le gène bcr et une protéine de 190 kb (P190) est produite.Le chromosome Ph1 et P190 dans les cellules de la moelle osseuse disparaissent après la rémission du traitement, tandis que la LMC est inversée et il existe une anomalie chromosomique non aléatoire spécifique à la LMC t (9). ; 22) (q34; q11), la protéine de 210 kb (P210) produite par le réarrangement du chromosome Ph1 et du gène bcr est toujours présente à tous les stades de la maladie.
(deux) pathogenèse
La pathogénie de la LMC est encore inconnue. Elle est généralement considérée comme une maladie à cellules souches hématopoïétiques pluripotentes et son lien avec certaines substances chimiques et facteurs génétiques est certain. En 1960, Nowell et Hungerford ont découvert pour la première fois le chromosome Ph chez des patients atteints de LMC à Philadelphie. On pense que le chromosome Ph a une signification particulière pour le diagnostic de LMC et que le taux positif est de 70% à 90% En 1973, Rowley a déterminé que le chromosome Ph était formé par la translocation des chromosomes 9 et 22, soit t (9:22) ( Q34: q11), on sait que cette translocation chromosomique fusionne le proto-oncogène C-ab1 normalement situé sur 9q34 avec l'oncogène bcr sur 22q11 pour exprimer BCR avec une activité élevée de la tyrosine protéine kinase (PTK). Protéine de fusion ABL, considérée comme la base moléculaire de la pathogenèse de la LMC Ces deux dernières années, la pathogenèse de la LMC, la diversité de la protéine de fusion BCR-ABL et sa relation avec le phénotype de la leucémie ont été approfondies au niveau moléculaire à l'étranger. Dans létude, trois réarrangements du gène de fusion BCR-ABL ont été découverts, car la localisation précise du point de rupture du gène ABL est variable et peut se produire dans nimporte quel segment du gène à une extrémité> 300 kb et lors de la rupture du gène BCR. Cluster de points Il y en a principalement trois. Le gène de fusion BCR-ABL est divisé en trois types principaux en fonction de la position du point de rupture du gène BCR: M-bcr, m-bcr, -bcr et 6 BCR-ABL et le mode de transcription par fusion: b2a2, b3a2, B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.
1. M-bcr: le point de rupture du gène BCR se situe dans le groupe principal de points de rupture de 5,8 kb, cest-à-dire la région 12-165 de lexon de ce gène, et le schéma de transcription de la fusion avec le gène ABL est b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, codant La protéine P210 est présente dans la plupart des LMC et dans certaines leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), principalement des granules, dont la maturation cellulaire est en grande partie bloquée aux stades moyen et tardif, tandis que dans les tissus érythroïde, mononucléé et lymphoïde. L'impact est petit.
2.m-bcr: le point de rupture BCR est situé dans la région la plus éloignée en amont, dans l'intron de 54,4 kb entre les exons e1 et e2, appelé bcr secondaire, et le mode de transcription de fusion ABL est ela2, codant pour la protéine de fusion. Le type P190, présent dans très peu de LMC et la plupart des LAL, peut toucher à la fois les granules et les lignées cellulaires uniques: il présente des cellules mononucléées absolues et relatives, des neutrophiles matures, un faible rapport cellule unique et des degrés divers de basophilie. Avec les neutrophiles, la proportion de granulocytes immatures dans le sang périphérique est relativement élevée et le score de phosphatase alcaline des neutrophiles est faible.
3.-bcr: le point de rupture BCR est situé entre les exons e19 et e20, appelé point de rupture BCR à l'extrémité 3. La fusion avec ABL est e19a2, qui code pour la protéine de fusion P230, que l'on trouve dans très peu de neutraux lents et granulaires lents et chroniques. La leucémie à granulocytes (LCN), qui se caractérise par une hyperplasie mature des neutrophiles, caractérisée par un processus clinique "caché ou bénin" et une longue période de survie, permet aux cellules Ph d'adhérer à des modifications anormales de la protéine de fusion BCR-ABL. La capacité des cellules stromales de la moelle osseuse et d'autres composants de la matrice extracellulaire à diminuer permet aux cellules immatures d'être libérées de la moelle osseuse dans le sang, permettant ainsi aux cellules immatures d'échapper à la régulation normale de la prolifération et à la différenciation du microenvironnement de la matrice de la moelle osseuse.
L'étude a également révélé que 5% à 10% des chromosomes Ph étaient négatifs chez les patients atteints de LMC, mais que ceux-ci n'avaient pas trouvé t (9; 22) en cytogénétique, mais que les chromosomes Ph négatifs (Ph-LMC) étaient séparables au niveau moléculaire. Pour les deux sous-types de recombinaison bcr (LMC Ph-bcr) et de recombinaison non bcr (LMC Ph-bcr), la plupart des patients atteints de LMC-Ph sont des patients atteints de LMC Ph-bcr, et les patients atteints de LMC-bcr ne sont que quelques-uns, selon certains auteurs. On pense que ces dernières peuvent être des leucémies chroniques de granulome (CMML). Les techniques biologiques moléculaires revêtent une grande importance pour la classification de la LMC-Ph et ont une certaine valeur pour le diagnostic, le traitement et l'estimation du pronostic des patients. La LMC subit les mêmes modifications cliniques, hématologiques et aiguës de la même manière, le traitement à l'IF-interféron (IFN-a) est meilleur, tandis que les performances cliniques et hématologiques des patients atteints de LMC-Ph-bcr ne sont pas améliorées. La LMC est généralement divisée en trois phases: phase chronique, phase accélérée et phase maligne, principale cause de décès, le seul traitement efficace étant la greffe de moelle osseuse, notamment chronique. L'efficacité de la période est nettement meilleure que celle du stade avancé. Par conséquent, le choix de la durée de BMT la plus appropriée est la clé de la survie à long terme des patients. Oui, il n'y a toujours pas de méthode fiable permettant de prédire le moment de la transformation maligne.Ces dernières années, un nouveau marqueur de gène moléculaire, la méthylation anormale du gène de la calcitonine (CT) du bras court (11P) du chromosome 11 a été rapporté dans des pays étrangers. La détérioration de la LMC peut être surveillée et des études ont montré que, dans la phase chronique, la majeure partie de la méthylation normale peut être convertie en hyperméthylation au cours de la progression de la maladie. Ce fragment HpaII hyperméthylé (3,1 kb) provoquera une LMC 6 La transformation maligne se produira dans un délai d'un mois (avant les manifestations cliniques et la transformation maligne morphologique). Par conséquent, l'hyperméthylation du gène de la CT peut être utilisée comme marqueur moléculaire pour le suivi clinique de la progression de la maladie. Le BMT clinique sélectionne les patients et leur donne le temps de fournir des preuves.
La prévention
Prévention de la leucémie myéloïde chronique juvénile
1. Évitez le contact avec des facteurs nocifs: les femmes enceintes et les enfants doivent éviter toute exposition à des produits chimiques nocifs, aux rayonnements ionisants et à dautres facteurs responsables de la leucémie Lorsquils sont exposés à des poisons ou à des matières radioactives, diverses mesures de protection doivent être renforcées; Faites attention à l'utilisation rationnelle des médicaments, utilisez les médicaments cytotoxiques avec prudence.
2. Réaliser vigoureusement la prévention et le traitement de diverses maladies infectieuses, en particulier les maladies infectieuses virales, et bien vacciner.
3. Faites un bon travail en eugénisme pour prévenir certaines maladies congénitales, telles que la 21-trisomie, l'anémie de Fanconi, etc.
Complication
Complications de la leucémie myéloïde chronique juvénile Complications anémie xanthomes
Souvent compliquée par des infections répétées, des hémorragies, une anémie sévère, une hépatosplénomégalie et des douleurs osseuses, peut être compliquée par un dermatite ressemblant à un eczéma ou un xanthome, mais également par de multiples éruptions cutanées brunâtre (communes dans le neurofibrome), etc.
Symptôme
Symptômes de la leucémie myéloïde chronique juvénile Symptômes communs Augmentation du ganglion lymphatique Douleur abdominale, douleur osseuse faible, chaleur réduite, perte de poids, tendance hémorragique, hépatosplénomégalie, infection répétée
L'âge d'apparition est <4 ans, la plupart du temps 1,2 ans, l'apparition est aiguë, l'évolution de la maladie est courte, semblable à celle de l'AL, les symptômes initiaux sont souvent une infection répétée, suivie de saignements, ecchymose, éruptions cutanées, douleurs abdominales, douleurs osseuses et ganglions lymphatiques du foie et de la rate La leucémie myéloïde chronique juvénile modérément élargie implique de multiples cellules souches hématopoïétiques. Le nombre de globules blancs périphériques augmente, ce qui se caractérise par une fièvre, une hépatosplénomégalie, une éruption cutanée, une perte de poids, etc., et le nombre de globules blancs est souvent (15-85). × 109 / L (15 000 ~ 85 000 / mm3); le nombre de plaquettes est généralement (25 ~ 100) × 109 / L (25 000 ~ 100 000 / mm3); le taux d'hémoglobine est généralement de 80 ~ 100 g / L de granulocytes dans la moelle osseuse Lhyperplasie systémique est extrêmement active, les mégacaryocytes sont réduits, des granulocytes immatures, des monocytes immatures et des globules rouges nucléés peuvent être observés dans le sang environnant. Il peut y avoir une dermatite ressemblant à un eczéma et à un xanthome. Fréquente dans le neurofibrome, l'hémoglobine ftale (HbF) est souvent élevée, avec une moyenne de 38% et parfois jusqu'à 70%, mais il y a aussi ceux qui n'augmentent pas, le chromosome Ph1 est négatif.
Examiner
Examen de la leucémie myéloïde chronique juvénile
1. Analyse de sang: la leucémie myéloïde chronique juvénile implique plusieurs cellules souches hématopoïétiques et une anémie sévère dans le sang périphérique.Augmentation des réticulocytes, augmentation du nombre de globules blancs périphériques (15-100) × 109 / L, nombre de globules blancs Neutral, jeunes, granulocytes lobulaires, les basophiles n'augmentent pas, thrombocytopénie, l'activité de la phosphatase alcaline est réduite, par rapport à la LMC, les caractéristiques suivantes: taux de cellules mononucléées du sang périphérique> 10% La proportion de cellules naïves est <5%, le taux d'Hb-F est élevé, l'hypergammaglobulinémie, le SMD avec le chromosome 7 est similaire au JCML, mais le taux d'Hb-F n'est pas élevé.
2. Moelle osseuse: le nombre de cellules mononucléées immatures de la moelle osseuse a augmenté, la proportion de cellules immatures a été inférieure à 30%, il n'y a pas eu d'anomalie morphologique particulière et les granulocytes neutrophiles ont proliféré de manière significative et les érythroïdes et les mégacaryocytes ont été réduits.
3. Autres: Négatif au chromosome Ph, augmentation du taux d'hémoglobine ftale (40% à 60%, quelques-uns <9%), diminution du taux d'hémoglobine A2.
Diagnostic
Diagnostic et diagnostic de la leucémie myéloïde chronique juvénile
Diagnostic
Il nexiste pas de critères de diagnostic uniformes pour les granules chroniques pédiatriques, mais ceux-ci ont été définis lors du deuxième symposium national sur le traitement de la leucémie tenu à Guiyang en 1989.
Période chronique de LMC
(1) Manifestations cliniques: fièvre asymptomatique ou faible, fatigue, transpiration, perte de poids et autres symptômes.
(2) routine sanguine: augmentation du nombre de globules blancs, principalement dans les granulocytes neutres, jeunes et en bâtonnets, blastes (type I, type II) 5% à 10%, éosinophiles et basophiles, Il peut y avoir une petite quantité de globules rouges nucléés.
(3) Moelle osseuse: l'hyperplasie est extrêmement active, principalement l'hyperplasie granulocytaire, les granules moyen et tardif et les granulocytes en forme de bâtonnets, les cellules primordiales (type I, type II) 10%.
(4) Chromosome: Il existe un chromosome Ph.
(5) Culture de cFu-GM: les colonies ou les groupes ont augmenté de manière significative par rapport à la normale.
2. période accélérée de la LMC a les deux suivants, peuvent être diagnostiqués:
(1) Fièvre inexpliquée, anémie: saignement accru et / ou douleur osseuse.
(2) gonflement progressif de la rate.
(3) Ce n'est pas dû à la réduction ou à l'augmentation progressive du nombre de plaquettes causée par des médicaments.
(4) Les cellules d'origine (type I, type II) sont> 10% dans le sang et / ou la moelle osseuse.
(5) Cellules basophiles du sang périphérique> 20%.
(6) Fibrose de collagène importante dans la moelle osseuse.
(7) Autres anomalies chromosomiques autres que le pH.
(8) Inefficace pour les médicaments granulaires anti-lent traditionnels.
(9) CFU-GM présente des défauts de prolifération et de différenciation, une augmentation des grappes et une augmentation du nombre de grappes et de colonies.
3. Une crise blastique de la LMC avec lun des diagnostics suivants peut être diagnostiquée:
(1) Les granulocytes d'origine (type I, type II) ou la lixiviation d'origine plus jeune juvénile, ou le single d'origine plus jeune unique dans le sang périphérique ou la moelle osseuse 20%.
(2) Les particules primaires plus les promyélocytes dans le sang périphérique sont 20%.
(3) Les particules primaires dans la moelle osseuse plus les promyélocytes sont 50%.
(4) Infiltration extramédullaire de cellules primordiales.
Diagnostic différentiel
1. Identification de limmunodéficience combinée ou de linfection virale congénitale: Les particules chroniques de type plus jeune doivent être différenciées de limmunodéficience combinée ou de linfection virale congénitale, en particulier de linfection persistante au virus EB, et semblable aux manifestations cliniques des granules lents juvéniles. Cependant, ces maladies ne présentent pas de taux élevés d'hémoglobine ftale chez les jeunes enfants.
2. Syndrome de leucémie granulocytaire chronique familiale: Smith et al. (1974) ont rapporté que le syndrome de la leucémie myéloïde chronique familiale était lié à deux couples de frères et surs. Leurs manifestations cliniques sont similaires à celles de granules chroniques juvéniles. Sa période de survie est nettement plus longue que celle des jeunes enfants.
3. Identification de JCML et CML.
