déficit héréditaire en fibrinogène
introduction
Introduction au déficit héréditaire en fibrinogène Le déficit héréditaire en fibrinogène comprend la fibrinogénémie et l'hypofibrinogénémie. L'afibrinogénémie héréditaire est une maladie très rare qui a été découverte dans environ 150 cas depuis le premier rapport de cas en 1920. L'hypofibrinogénémie héréditaire a été signalée pour la première fois en 1935. À l'heure actuelle, environ 40 cas ont été rapportés dans la littérature. Cependant, de nombreuses hypofibrinogénémies sont en réalité une fibrinogénémie anormale avec fibrinogène circulant réduit. Connaissances de base La proportion de maladie: 0,0003% Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications: hémorragie intracrânienne
Agent pathogène
Cause du déficit héréditaire en fibrinogène
(1) Causes de la maladie
Déficit en fibrinogène héréditaire principalement autosomique récessif ou dominant.
(deux) pathogenèse
Le fibrinogène est une glycoprotéine macromoléculaire contenant 2964 acides aminés d'un poids moléculaire de 340 000. Un dimère symétrique composé de chaînes polypeptidiques A, B, 3 liées par des liaisons disulfure inter-chaînes, à savoir ACys28, Cys8 et Cys9. (Aa, B, ) 2, (A, B, ). En outre, une liaison disulfure composée de ACys36 dans un monomère et d'un autre monomère, CC65, joue également un rôle clé dans la formation d'une molécule dimère.
Les chaînes polypeptidiques A, B 3 synthétisent leurs protéines précurseurs (dont 19, 30, 26 peptides signal) dans le foie par des polyribosomes indépendants, l'excision de peptides signal dans le réticulum endoplasmique rugueux, une réaction hydrophobe et du disulfure Après la formation de la liaison et similaires, il est plié, assemblé en une molécule de dimère mature, et finalement glycosylé, et partiellement phosphorylé et sécrété de manière extracellulaire.
Dans la molécule mature de dimère de fibrinogène, la région centrale (région E) est constituée de l'extrémité amino-terminale de six chaînes polypeptidiques formant une liaison disulfure (DSK); les deux régions périphériques (région D) sont composées de chaînes B et de . L'extrémité carboxyle de la chaîne est composée et l'extrémité carboxyle de la chaîne A est repliée pour participer à la structure de la région E. La région E et la région D sont reliées par une structure en bandes (région en spirale) et la région en spirale en spirale est formée par les chaînes A, B et 3. La structure alpha-hélicoïdale consiste en environ 110 résidus dacides aminés et la liaison disulfure aux deux extrémités de la région en spirale enroulée est essentielle pour la formation de la structure dimère mature de la molécule de fibrinogène.
Dans la voie commune de la coagulation, la thrombine clive dabord le fibrinogène, deux extrémités amino de la chaîne A, Argl6-Gly17, libèrent une paire de peptide de fibrine A (FPA), formant ainsi le monomère de fibrine I (FMI); Le terminal amino de la chaîne B, Arg14-Gly15, libère une paire de peptide de fibrine B (FPB) pour former le monomère de fibrine II (FM2), moment auquel la structure moléculaire du fibrinogène est modifiée de (A, B, ) 2 ( , , ) 2, exposant le site de polymérisation du monomère de fibrine, formant un monomère soluble de fibrine (SFM) instable par liaison non covalente de la région ED, de la région DD et du bord du bord, lors de l'activation Sous l'action des facteurs de coagulation XIII (FXIIIa) et Ca2, les monomères de fibrine (SFM) se réticulent pour former de la fibrine soluble stable. La formation du sang en est entourée pour former un thrombus hémostatique ferme.
Le fibrinogène possède également un site qui se lie à la glycoprotéine GPIIb-IIIa de la membrane des plaquettes, facilitant ainsi lagrégation plaquettaire et fonctionnant en synergie comme un effet hémostatique.
Les chaînes polypeptidiques du fibrinogène A, B, 3 sont codées par trois gènes indépendants, respectivement FGA, FGB, FGG, concentrés dans la région de 4q28 à 4q31 environ 50 kb, et lordre des trois gènes de 5 'à 3' est Les gènes FGG, FGA, FGB et FGA ont une longueur de 5,4 Ko. Dans des conditions physiologiques, deux transcrits différents peuvent être générés en raison d'un épissage différent à l'extrémité 3 ': 98% à 99% de la population est divisée en 5 exons et 1 % ~ 2% peuvent produire des transcrits E de 6 exons. Le gène FGB a une longueur de 8,2 kb, avec 8 exons et est disposé dans lordre inverse. Le gène FGG a une longueur de 8,4 kb et a 10 exons.
Lorsque le fibrinogène est réduit et dysfonctionnel, des gènes de fibrinogène sont présents, mais la synthèse, la sécrétion ou le traitement intracellulaire du fibrinogène du produit final sont anormaux, lorsque le fibrinogène nouvellement synthétisé n'est pas normalement sécrété. La rétention dans le réticulum endoplasmique rugueux des hépatocytes peut entraîner une maladie du foie.
L'exclusion du gène de la chaîne A de souris dans des expériences sur animaux peut entraîner la délétion des trois brins de fibrinogène Il n'y a pas d'anomalie évidente dans le développement embryonnaire des souris knock-out, mais il existe un tiers des souris à la naissance. Des hémorragies importantes ont été observées, notamment la cavité abdominale, la peau et les articulations, qui permettent de maîtriser les saignements à la naissance. Ainsi, malgré des saignements répétés, la plupart des souris peuvent vivre jusqu'à l'âge adulte, mais les femelles sont petites. Le rat était incapable d'effectuer une grossesse normale.
Dans l'hypofibrinogénémie vraie, les deux allèles de fibrinogène du patient sont normaux, alors que les deux gènes sans fibrinogénémie sont hétérozygotes, l'un normal et l'autre normal. Les anomalies, qu'il s'agisse d'une fibrinogénémie ou d'une hypofibrinogénémie, d'un système de fibrinolyse ou d'autres voies de coagulation sont tout à fait normales; il ne devrait y avoir aucune activation dans le corps pour activer le mécanisme de coagulation du sang, la consommation ou la dégradation de fibrinogène. De plus, les trois gènes indépendants , et contenus dans le gène du fibrinogène situé sur le chromosome 4 sont présents chez des patients sans fibrinogénémie, conduisant au mécanisme moléculaire de l'absence de fibrinogène. Il nest pas tout à fait clair que la fibrinogénémie soit une maladie héréditaire autosomique récessive et de nombreux cas sont causés par des parents proches.
La mutation génique la plus répandue conduisant à la fibrinogénémie est la mutation d'épissage du gène FGA IVS4 + 1G> T, c'est-à-dire que la première base G de l'intron du gène FGA 4 est remplacée par T, ce qui modifie l'intron 4. La séquence conservée de la jonction d'épissure en 5 'affecte sa liaison à U1snRNP, ce qui conduit finalement à un épissage anormal du gène FGA.L'Institut d'hématologie de Shanghai de l'hôpital Ruijin de Shanghai a découvert une famille d'afibrinémie héréditaire, le gène FgFGA de la famille paternelle. À la jonction du sous-intron 3, AGTA ou GTAA est supprimé et les autres membres de la famille maternelle sont manquants.Le probant est un complexe hétérozygote de ces deux mutations.
La relation entre le génotype et le phénotype de l'absence de fibrinogène n'est pas certaine. En général, plus le gène du fibrinogène est tronqué, plus le taux de fibrinogène est bas, ce qui entraîne une fibrinogénie faible ou nulle, mais le même Les génotypes peuvent également produire différents phénotypes.En général, chez certains patients atteints de fibrinogénémie, bien que certains tests de dépistage, tels que le test APTT, présentent un temps de saignement anormal évident, les manifestations cliniques du saignement ne sont pas graves. Ce phénomène est cohérent avec le phénomène observé chez les souris knock-out fibrinogènes, mais il n'y a pas d'augmentation significative de la probabilité de fausse couche chez les femmes enceintes sans fibrinogénémie en clinique, ni même de thrombose chez certains patients. Le mécanisme peut être lié à une agrégation anormale des plaquettes intravasculaires.
La prévention
Prévention du déficit héréditaire en fibrinogène
1. On peut également observer chez ces femmes une rupture placentaire et une hémorragie postpartum.Si aucun traitement alternatif n'est administré, la plupart des femmes sans fibrinogénémie auront une naissance prématurée, et certaines pourraient être au premier trimestre (les 3 premiers). Lavortement a lieu au cours du mois et la supplémentation en fibrinogène peut avoir un certain effet préventif.
2. L'héparine peut être utilisée pour prévenir l'apparition de caillots sanguins.
Complication
Complications d'une déficience héréditaire en fibrinogène Complications rupture d'hémorragie intracrânienne
La principale cause de décès est une hémorragie intracrânienne concomitante chez le nourrisson et le jeune enfant, qui peut survenir à nimporte quel endroit de lenfant, parfois le saignement est fatal et le risque de rupture spontanée de la rate chez les patients présentant une fibrinogénémie héréditaire. .
Symptôme
Symptômes de déficience héréditaire en fibrinogène Symptômes communs Troubles du fonctionnement du facteur de coagulation Coagulopathie Saignement interne
Bien que le sang des patients sans fibrinogénémie ne se coagule pas normalement, il se produit rarement des saignements et des saignements mortels peuvent survenir chez les patients présentant une fibrinogénémie réduite, mais dans de nombreux cas, Il est beaucoup plus léger que l'hémophilie et aucune fibrinogénémie n'est diagnostiquée dès l'enfance en raison d'un saignement à la racine du cordon ombilical.Les manifestations cliniques comprennent des saignements gastro-intestinaux et des saignements des muqueuses, tels que des saignements menstruels excessifs.
Des hémorragies articulaires ont été observées chez 20% des patients atteints de fibrinogénémie, mais leur gravité et leurs conséquences sont moins favorables que chez les patients atteints d'hémophilie.La probabilité de survenue d'une maladie thrombotique chez les patients recevant un traitement de remplacement du fibrinogène est supérieure à celle des sujets normaux. Le mécanisme n'est pas encore clair: à moins que les taux de fibrinogène ne soient inférieurs à 50 mg / dl, les patients hypofibrinogénémiques ne développent généralement pas de sang spontané, mais peuvent en fait être des patients présentant une fibrinogénémie peu anormale. .
Examiner
Examen du déficit héréditaire en fibrinogène
1. Le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et le temps de coagulation sont prolongés et les anomalies de ces tests peuvent être corrigées par l'addition de plasma normal.
2. La détection spécifique de l'antigène de fibrinogène en circulation dans le plasma est un examen spécifique sans fibrinogène.
3. L'absence de fibrinogène dans les plaquettes est également un test spécifique pour le dépistage du fibrinogène.
4. Sang périphérique Dans la plupart des cas, le nombre de plaquettes ne sera pas inférieur à 100 × 109 / L, globules blancs, globules rouges, l'hémoglobine est normale.
5. Mauvaise agrégation plaquettaire.
6. Le temps de saignement est prolongé.
Les patients atteints de fibrinogénémie présentant une hypersensibilité cutanée ne développent pas d'induration car leurs réactions ultérieures nécessitent l'accumulation de fibrinogène sous-cutané. Ils ne présentent donc qu'un érythème cutané sous l'action d'allergènes, en réalité. Chez les patients à faible taux de fibrinogène, les taux plasmatiques de fibrinogène sont environ la moitié de la normale, mais des taux d'expression plus faibles peuvent être observés chez certains patients.
Diagnostic
Diagnostic et identification du déficit héréditaire en fibrinogène
Diagnostic
Basé sur des antécédents familiaux positifs, la performance clinique peut être diagnostiquée en conjonction avec des tests de laboratoire.
Diagnostic différentiel
La déficience héréditaire en fibrinogène doit être soigneusement identifiée avec la déficience acquise en fibrinogène, qui est plus fréquente dans les maladies du foie ou la coagulation intravasculaire disséminée (CID), car l'asparaginase peut bloquer la synthèse hépatique du fibrinogène. Le fibrinogène peut être réduit après l'application de l'asparaginase, et les patients présentant une anémie aplasique sont également sujets à l'hypofibrinogénémie chez les patients recevant une globuline antithymocyte (ATG) et des glucocorticoïdes.
