エーラー・ダンロス症候群

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はじめに

エラ・ダンルオ症候群の概要 Ehlers-Danlossyndrome（EDS）は、全身弾性線維異形成としても知られています。臨床的には、皮膚と関節が過度に引き伸ばされ、組織が損傷を受けやすく、脆弱性が増大し、傷が治癒しにくくなり、血管の脆弱性が増大し、眼が異常になり、内臓が異常になり、結合組織の主要なタンパク質の1つであるコラーゲン先天性代謝異常です。基礎知識病気の割合：0.005％-0.008％感染しやすい人：特定の人口なし感染モード：非感染性合併症：先天性心疾患、精神遅滞

病原体

エラ・ダンロ症候群の原因

病気の原因：

この疾患の病因はまだあまり明確ではなく、中胚葉細胞の異形成はコラーゲンの転写および翻訳プロセスの欠陥を引き起こすか、翻訳後の様々な酵素の欠陥が合成障害を引き起こすと一般に考えられています。

病因：

この疾患の病因はまだあまり明確ではなく、多くの家族歴があります。発生率は、常染色体優性または常染色体劣性遺伝とほとんど一致しており、一部はX連鎖劣性遺伝と一致しています。

近年、分子生物学およびタンパク質化学の発展により、細胞外マトリックスタンパク質および対応する複数の遺伝子変異の主要成分が特定されており、トランスジェニック動物モデルを使用したマトリックス遺伝子産物の基本機能の観察など、新しい技術の応用転写因子、成長因子、分化因子およびサイトカインは、病因の研究をより深化させます。現在の困難は、合理的な臨床治療戦略を策定するために、特別な遺伝子変異と臨床表現型の関係、および変異の病理学的メカニズムを理解することです。

1.コラーゲン生合成の分子制御と臨床疾患

（1）コラーゲンの構造と機能：コラーゲンは、目、心筋、心臓弁、骨格筋、靭帯、腱、腎臓、関節、軟骨などの特定の器官の正常な構造と機能を維持します。プロコラーゲンは3つのポリペプチド鎖で構成されます（アルファ鎖はアミノ酸配列GLY-XYで構成され、GLYはグリシンであり、1/3を占め、Xはほとんどがプロリンであり、Yは通常ヒドロキシプロリンの1/4であり、3つの鎖は水素結合で接続されています。 3ヘリックス、両端のNおよびC末端プロペプチド、現在同定されているコラーゲンタイプ19、30遺伝子をコード、12染色体に分布、異なる遺伝子断片の転写または異なるプライマーによるコラーゲンはマイナーコラーゲンまたは非コラーゲンタンパク質によって制御されています。元のタンパク質は、特殊なまたは小さなコラーゲンによって修飾され、抗ストレッチなどのいくつかの特別なニーズに適した結合組織に集合します。プル、抗ストレス、バリア効果、細胞外マトリックスタンパク質（ECP）の合成の欠陥は、関連する病気につながります。

（2）結合組織の機能：

タイプ1コラーゲンファミリーの役割：タイプIコラーゲンファミリーの役割は、皮膚、腱、および靭帯の緊張を維持すること、およびタイプIコラーゲン線維内の少量のVタイプコラーゲンです。タイプVIIコラーゲンは繊維束の表面に分布し、タイプVIはこれらの組織と非コラーゲンタンパク質との相互作用により、コラーゲンファミリー構造の多様性が形成され、マトリックスのプロテオグリカンのデコリンがコラーゲンに付着します。成長因子-β分子の繊維表面への固定された変形、リンタンパク質やオステオカルシンなどの非コラーゲンマトリックスタンパク質は骨を堅くし、III型コラーゲンは内臓平滑筋細胞の結合組織であり、I型コラーゲンと弾性組織間の相互作用この効果により、血管壁が拘束される可能性があります。

2圧力耐性：タイプIIコラーゲンは軟骨の主要成分であり、その繊維はXIコラーゲンおよびタイプIXコラーゲン、タイプXコラーゲンによって生成される肥大軟骨細胞などの特殊な軟骨組織によって調節され、タイプVIコラーゲンは軟骨に分布しますタイプIIコラーゲンは周囲の構造で固定され、関節表面、鼻、耳、および硝子体に分布しています。

3さまざまなタイプの細胞間のバリアと相互コミュニケーション：結合組織のもう1つの機能は、さまざまなタイプの細胞間のバリアメカニズムとコミュニケーションを維持することです。この機能は、主にIV型コラーゲンで構成される基底膜のろ過に依存します。タイプVIIコラーゲンの機能は、隣接組織の基底膜を固定することです。タイプVIIIコラーゲンは、主に血管と神経組織に現れます。これら3種類のコラーゲンは、角膜、血管内皮、糸球体基底膜などのさまざまな組織の正常な機能を保証します。。

XVやXVIIコラーゲンなどの新たに分類されたコラーゲン分子は、細胞と細胞外環境の間で役割を果たしている可能性があります。細胞外マトリックスは、細胞膜受容体を介して信号を受信し、組織の成長と修復に適応する目的の成分を合成できます。

（3）コラーゲン生合成と臨床疾患：I型コラーゲン合成経路の欠陥によって引き起こされる疾患の研究は、すべての線維性コラーゲン変異の例になり、コラーゲン遺伝子変異によるより複雑な変異のより詳細な研究に貢献しています。または、コラーゲンの翻訳と細胞外マトリックス代謝を媒介する酵素によって引き起こされるさまざまな疾患、例えば骨形成不全、不整脈（軟骨無形成症）、エラ・ダンルオ症候群（ Ehlers-Danlos症候群）、X連鎖。アルポート症候群、表皮水疱症など。

（4）コラーゲン合成（図1）：

1異なる細胞でのコラーゲン遺伝子の多重発現：I型コラーゲン遺伝子は大きく複雑で、50または51イントロンに分布し、コラーゲン遺伝子の発現レベルは転写因子に対する異なる応答を含むDNAに依存します。主に骨組織および腱、血管平滑筋、および皮膚に発現するDNA組織内の、遺伝子のコード領域の遠位（5上流）およびイントロン配列にある要素上のプロモーター。異なる、異なる細胞における単一遺伝子の複数の発現を示す。

2転写：原始コラーゲンメッセンジャーRNA（mRNA）の転写は、イントロンを含むエクソン遺伝子の完全な複製であり、I型コラーゲンのヘテロダイマー[α1（I）]2α2（I）、各遺伝子は転写され、転写された核mRNAはプロセシングプログラムに入り、イントロンを除去します。これは、イントロン配列がRNAリーディングフレームを変更するか、不適切なアミノ酸がエンコードされたタンパク質に入り、核に異常な産物を保持するためです。分解されると、正常なmRNA産物が減少するため、イントロンを除去する必要がありますこのプロセスは、せん断されたエクソンジャンクション（小さな核RNAのセット）の認識配列であるイントロンです。イントロン配列全体が除去され、隣接するエクソンが連結されます。mRNAが粗小胞体に到達した後、コラーゲンはポリペプチドアルファ（アルファ）鎖に翻訳され、mRNAの元の配列は異常です（停止コドンの1塩基変化など）。、またはリーディングフレームの変位により、タンパク質産物が減少します。

3プロセッシングとチェーンアセンブリ：コラーゲンmRNAが処理され、プロリン残基の一部がヒドロキシル化され、リジンがヒドロキシル化され、グリコシル化が細胞質mRNAを形成し、ヒドロキシル化プロリン残基が生理学的温度でコラーゲンを三重らせんにしますプロリンヒドロキシラーゼはクローン化されており、その活性はコラーゲン合成の速度と平行しており、リジンのヒドロキシル化により骨組織は安定した中間鎖を形成し、架橋します。結果として生じる過剰なリジンのヒドロキシル化は、三重らせんの形成に影響します。

4細胞質mRNAはポリペプチドのC末端からN末端まで三重らせんに自己集合し、細胞内プロコラーゲンを形成し、細胞外に分泌します。このプロセスはゴルジ装置で行われます。

細胞外では、組み立てられた細胞内プロコラーゲンからCおよびN末端ポリペプチドが除去され、細胞外コラーゲンが形成されます。すべてのコラーゲンα鎖は、C末端に高度に保存された領域を持ちます。この領域の分子変異により、異常な鎖が三重らせんに入り、コラーゲン形成が減少します。GLY-XYトリソームの位置1のグリシン残基は、点変異によるグリシン置換など、ポリペプチド鎖を堅く保つように機能します。それは、三重らせんの形成、遅いアセンブリ、乏しい分泌、カテプシンに対する感受性に影響を及ぼし、正常な機能に影響を与えます。

5ミクロフィブリルの形成と架橋による成熟コラーゲンの形成：成熟コラーゲン線維の形成の最終ステップは、個々の分子がコラーゲンポリマーに進入し、続いて分子間架橋が分子を安定化すること、リジンによるプロセス酸化酵素は、三重らせんにさらされた領域の情報によって誘導されて開始され、最終的に不溶性コラーゲンを形成します。コラーゲン架橋の欠陥は結合組織を弱め、ペニシラミンなどの架橋形成をブロックする物質は組織の脆弱性を高め、骨の湾曲、動脈瘤などを引き起こします。リジンオキシダーゼ遺伝子はクローン化され、染色体5に位置しています。架橋形成の遺伝的欠陥は報告されていませんこれらのプロペプチドの放射免疫測定法は、いくつかの疾患のコラーゲン合成速度とホルモン療法への反応を推定する臨床的価値があります。

2. Eller-Danlo症候群の分類は表1にまとめられています。

I型、II型、III型、VIII型、およびXI型は一般的な染色体優性遺伝であり、臨床研究により、I型コラーゲンのα-1およびα-2遺伝子は7番染色体に局在し、I型、II、およびIII型コラーゲンは疑問があることが示されています。遺伝子の組み合わせで示されるコラーゲンには、三重らせん領域の進化的に保存された位置に沿って多数の比較的小さなエクソンがあり、I型コラーゲンの溶解度が増加し、超微細構造は、コラーゲン線維の直径の増加、異常な架橋、プロコラーゲンを示しますペプチダーゼ欠損症は、コラーゲンの一次構造異常または代謝異常によって引き起こされる可能性があります。常染色体劣性遺伝には、皮膚や大動脈などの組織にIII型コラーゲンがなく、線維芽細胞培養にもIII型コラーゲンがありません。したがって、合成は、III型コラーゲン関連遺伝子に関連する異常に起因すると考えられ、1990らは、トリプルヘリックス、そのアラニン対立遺伝子の531アミノ酸コドンでのGCT（C）→ACT（Su）の変化を確認しました頻度は0.68で、III型コラーゲンはI型コラーゲンのようにほぼ全身に存在し、特に動脈の中間層、大動脈の内膜、肺胞中隔の間質腔に分布します。主に分布に応じてIII型コラーゲンで構成されています。タイプIIIコラーゲンは、一部の組織の弾性の安定性に関連している可能性があり、また繊維形成に役割を果たすタイプIコラーゲンに大きな影響を与えるため、タイプIIIコラーゲンの欠陥は、血管やさまざまな臓器の衰弱によって引き起こされる可能性があります。さまざまな臨床症状のIV型は通常常染色体優性であるが、常染色体劣性または性的に関連する劣性遺伝もある。このタイプのコラーゲン遺伝子は164q21〜q31に位置する。1988年、Superti-Furga et al。正常なサイズの短縮されたIII型コラーゲン鎖が合成されました。三重らせん領域では、遺伝子と中央に大きな欠失、つまりコーディング領域のエクソン16欠失がありました。1991年に、リチャーズらはプロリンがグリシン910 Gを置換することを発見しました→ T突然変異、1992年に、KontusaariらはCOL3-AI遺伝子の単一塩基置換を発見し、1018グリシンコドンをアスパラギン酸コドンに変換し、グリシンの突然変異により皮膚線維芽細胞を培地に分泌しました。場合によっては、線維芽細胞はIII型コラーゲン前駆体を合成できますが、そのコラーゲン前駆体はすべて細胞外に分泌されます。

V型は性的にリンクされた劣性遺伝であり、V型コラーゲン遺伝子は2q24.3からq31に位置します。このタイプのコラーゲンには3つの鎖変異体があり、特定の細胞の周囲に分布します。真皮線維芽細胞で合成されたコラーゲンは容易に溶解し、細胞や培養物のリジルオキシダーゼ活性は低下しますが、この酵素はコラーゲンとエラスチンに作用します。架橋形成は関連しているので、酵素の欠如は正常なコラーゲン線維の架橋形成を阻害し、コラーゲン線維の形成をもたらします。

VI型は常染色体劣性であり、この型のコラーゲン遺伝子は2q27.3に位置します。患者の皮膚のヒドロキシリシン残基が減少し、尿中のヒドロキシリシン排泄も減少します。リジンヒドロキシラーゼ活性が低下し、ヒドロキシリジンはI型コラーゲンの架橋形成に特に重要な役割を果たします。その欠陥は、I型コラーゲンに富む皮膚コラーゲンの架橋不足につながり、それによって皮膚の弾力性の安定性が低下します。、さまざまな臨床症状を引き起こすこのサブタイプは、主にI型コラゲナーゼ欠損症によって引き起こされます。

タイプVIIはほとんど常染色体劣性であり、このタイプのコラーゲン遺伝子は3p21.3に位置し、タイプVIIコラーゲンはタイプIタンパク質のトリプルヘリックス領域よりも半分長く、ジスルフィド結合を持つトリプルヘリックス領域を持っています。安定した二量体は、基底層の下の真皮上皮基底膜領域に分布しており、皮膚などの結合組織にコラーゲン前駆体の異常な蓄積を引き起こし、正常なコラーゲン成熟を引き起こし、Ryynanen et al 1992は真皮のVII型コラーゲンを確認しました。 -上皮基底膜領域の発現。これは、ヒト皮膚の発達中にこのタイプのコラーゲンの主な供給源となる可能性があります。タイプVIIコラーゲンは、皮膚の基底膜領域の重層扁平上皮の下の基底膜領域に限定されます。内部では、このタイプのコラーゲンは真皮上層の緻密層とサブデンス層にあります。免疫局在化により、このタイプのコラーゲンがアンカー繊維の主要なコラーゲン成分であることが確認されます。真皮アミノ酸の分析により、そのシスチンが重要であることが証明されます増加、グリシン、ヒドロキシプロリンの減少、非コラーゲン成分の増加、線維芽細胞を有する患者のアミノ末端コラーゲンプロペプチドペプチダーゼ活性は有意に減少し、酵素欠損を示しただから、過度のコラーゲン合成の前駆体は、対応する臨床症状につながります。

VIII型は常染色体優性であり、このタイプのコラーゲン遺伝子は3q12〜q13.1に位置します。コラーゲンでは、このタイプのコラーゲンはその組織分布と生合成特性、タイプVIIIコラーゲンによりユニークである可能性があります。コラーゲン線維の共有分子間架橋に通常関与するタンパク質-N-プロペプチダーゼ切断部位とリジン残基の喪失により、内皮細胞の基底膜の主要成分が減少します。

タイプIX、タイプXは常染色体劣性遺伝であり、前者のコラーゲン遺伝子は6q12〜q14にあり、後者は6q21〜q22.3にあり、タイプIXコラーゲンには短い非コラーゲンペプチドのシステイン残基が含まれていますX型は軟骨の短鎖二次コラーゲンであり、長骨の成長と発達の間に、軟骨細胞は増殖期、肥大期、および変性期を順に経て、軟骨異形成および軟骨を形成します。他の病気のほとんどは、血小板機能に変化をもたらす可能性があります。

さらに、コラーゲンサブタイプの出現により、6q12〜q24に位置するXIIタイプコラーゲン遺伝子、9q21〜q22に位置するXVタイプコラーゲン遺伝子、XVIタイプコラーゲンなど、新しいタイプと遺伝子マッピングも特定されました。タンパク質遺伝子は1q34〜q13に位置し、XVII型コラーゲン遺伝子は染色体6に位置し、VIII型コラーゲン遺伝子は21a22.3に位置します。連鎖解析により、コラーゲンのトリヌクレオチド構造反復配列は不安定になり、原因不明のコラーゲン病や疑われるコラーゲン病など。

3.病理学：組織学、組織化学、および電子顕微鏡を使用して、患者の皮膚およびその他の臓器の弾性線維を調べたところ、We-schlerはコラーゲン線維の量が減少し、弾性線維が減少したことを発見しました。さらに、弾性繊維インターレースネットが増加しました。

重度の血管疾患の場合、動脈の弾性線維は断片に分解され、粘液性浮腫の変性変化が生じます。

防止

エラー・ダン・ルオ症候群の予防

1.一次予防：集団全体の観点からの疫学的調査、保因者検出、集団遺伝的モニタリングおよび環境モニタリングを除く、遺伝性疾患の予防

（1）婚前検査：婚前検査（すなわち、結婚健康管理）、結婚後の男女の幸福、将来の世代の健康を確保することが重要なリンクです。婚前検査の焦点は次のとおりです。

1遺伝病の調査、男性と女性とその家族の健康状態に関する詳細な調査、過去の病歴と治療、特に先天性奇形、遺伝病歴、近親婚歴の有無、必要に応じて家族調査、血液型検査、保因者を検出するための染色体検査または遺伝子診断;

主に急性感染症、結核、または重度の心臓、肝臓、腎臓病、尿路の慢性炎症、および個人または配偶者の健康を深刻に脅かす可能性のある疾患、女性の重度の貧血、糖尿病などに対する2つの包括的な身体検査胎児に起因する疾患の検出、および治癒後の動員は結婚することができます。

3男性と女性の生殖器官をチェックし、性器の奇形、性的奇形、その他の病気を検出し、非常に早期に対策を講じます。

（2）遺伝カウンセリング：遺伝カウンセリングは、遺伝病患者およびその近親者の遺伝病、遺伝、診断、治療および予後に関する質問に答えるために、臨床医および遺伝学によって提案されています。子供の子供が病気にかかる可能性を推定し、患者とその親族が参照するアドバイスとガイダンスを提供します遺伝カウンセリングの重要性は次のとおりです。

1患者の肉体的および精神的痛みを軽減し、患者とその親族の心理的圧力を軽減し、遺伝病を正しく治療し、罹患率を理解し、正しい予防および治療措置を講じる。

2人口の遺伝病の発生率を減らし、有害な遺伝子の頻度を減らし、伝染の機会を減らす。

1遺伝カウンセリングの分類と内容：

A.結婚前のカウンセリング：結婚前に、男性と女性の両方が、1人またはその親族に遺伝病があることを知ったときに、結婚できるかどうかを尋ねます。

B.出生前相談：夫婦またはその親族の1人が遺伝疾患または先天性奇形を患っており、子孫で同様の疾患が発生していることを尋ねます。遺伝性疾患または先天性奇形が生じた場合は、子供が生まれ変わったときに子孫について尋ねます妊娠中に病気にかかったり、薬物を摂取したり、有毒物質や放射線にさらされたりして、胎児の可能性のある状態を尋ねる子供の出生を防ぐ状況と方法。

C.一般的な遺伝カウンセリング：上記の状況に加えて、近親者が結婚できるかどうかも尋ねられます。すでに発生している個人の予防および治療方法には、遺伝病と疑われるいくつかの症状または兆候があります。

コンサルタントの年齢、職業、知識ベース、文化レベルは異なりますが、意味と要件は異なりますが、遺伝カウンセリングの基本的な内容は次の4つの側面に要約できます：a。診断が遺伝性疾患であるかどうかを定義する; b。予防および予後を含むさまざまな問題; c。再発のリスクの推定; d。戦略を議論するために、これらを達成するために、遺伝カウンセリングで一般的に使用される手順には以下が含まれます：a。病歴および家族調査、身体検査および必要な補足検査を通して遺伝性疾患であるかどうかをどのように判断するための特別な遺伝子分析; b。遺伝的方法および特性に従って再発のリスクを推定する; c。交渉、話し合い、予防、治療戦略、結婚、出産ガイダンスを通して。

2再発のリスクの推定：

A.ヒト遺伝病の再発リスクは、そのリスクの程度に応じて3つのカテゴリーに分類できます。

a。一般的なリスク：発生率は1:20以上で、多くの場合、環境要因（妊娠初期の風疹のある妊婦など）によって引き起こされる疾患を指し、一般に後続世代の発症には影響を与えず、予想されるリスクも同様です。グループ全体のリスク。

b。軽度のリスク：発生率は1：10〜1：20であり、これは多遺伝子遺伝病の再発のリスクを指すことが多く、疾患の遺伝率と閾値に従って包括的に分析および計算する必要があります。

c。リスクが高い：発生率は1：1〜1:10であり、すべての単一遺伝子遺伝病（常染色体優性遺伝病、劣性遺伝病、X連鎖遺伝病）であり、両親の1人は平衡転座染色体を持っています。これが事実です。

B.遺伝性疾患の再発リスクの推定：遺伝性疾患および異なる遺伝学的手法の既知の情報に応じて、単一遺伝子の再発リスクの推定では、推定遺伝子型が推定され、遺伝子型は推定されません。状況が推定されます。

a。遺伝子型が推定されています：常染色体優性遺伝的原因の患者はほとんどヘテロ接合体です。浸透率が100％で両親が両方とも患者の場合、子供が病気になる確率は50％です。再発のリスクはまだ50％です。両方の親が患者である場合、子供の再発のリスクは75％です。両方の親の子供は病気ではありません。変異個体の子供の再発のリスクは50％で、兄弟姉妹の発生率はグループと同等です。自然な突然変異率は、外観が不完全な場合、子供の病気になる確率はK / 2です（Kは浸透率で、実際の病気の数と期待値の割合です）。

常染色体劣性遺伝病：子孫のリスクは、両親の状況と密接に関係しています（表3）。

X連鎖優性遺伝病：男性患者は正常な女性と結婚しており、子供は正常な男性であり、女性は病気であり、男性の正常および女性の患者の50％は病気です。

X連鎖劣性遺伝病：男性患者の兄弟の50％が病気であり、姉妹が病気ではないが、50％が保因者であり、兄弟姉妹の総発生率は25％です;子供は一般に病気ではありませんが、娘は病気です保因者、女性患者の子供は子供の100％、娘は保因者、男性患者は女性の保因者と結婚し、子供の50％は感染し、女性保因者は正常な男性と結婚します。発生率の半分、少女の半分は保因者です。

Y性遺伝病：義理の父、息子、日、男性のみとして一般的に現れます。

b。遺伝子型は推定されません：片方または両方の両親の遺伝子型が不明である場合、病気の子供または後で生まれた子供の再発のリスクははるかに複雑であると推定されます、遅発性遺伝性疾患のため、ハイブリッドは特定の年齢でのみです。発症すると、健康な子供は完全に正常な場合もあれば、まだ疾患を発症していないヘテロ接合体である場合もあります。再発のリスクを推定するには、ヘテロ接合体の確率を推定する必要があります。劣性遺伝病の家族では、表現型が正常な親普通の子供を出産する場合、両親がヘテロ接合であっても、正常な子供を持つ確率は3/4であるため、彼らは遺伝的保因者ではないと結論付けることはできません。もちろん、出産する正常な子供が多いほど、ヘテロ接合である可能性が高くなります。この場合、小さい場合、前世代および下位世代の表現型に基づいて再発のリスクが推定され、実験的検査の結果は逆確率法（ベイズの法則）を使用して推定されます。

多遺伝子遺伝病には多くの病原性遺伝子のペアがあり、それらは共優性です。各遺伝子には小さな効果がありますが、相加的な効果があり、遺伝的根拠に加えて、環境因子が多遺伝子遺伝性疾患の病因に大きな役割を果たします。多発性疾患は遺伝率が異なり、発症のしきい値も異なります再発のリスクを計算する場合、より複雑です一般的に言えば、遺伝率は人口発生率が比較的高い場合（70％-80％）です。患者の第一度近親者の発生率は0.1％から1％であり、人口発生率の平方根に似ています。また、いくつかの問題も考慮する必要があります。

中国の口唇裂の発生率は0.17％、遺伝率は76％、患者の第一度近親者の発生率は4％であり、平方根の0.17％に近い;カップルに口唇裂のある2人の子供がいる場合、再発のリスク対応する増加に伴い、発生率は4％から10％に増加しました。患者の状態が深刻な場合、病気のリスクは病気のリスクよりも高くなり、片側口唇の第一度近親者の発生率は2.6％、口唇口蓋裂再発のリスクは5.6％に達する可能性があります。発生率に性差がある場合、発生率の低い特定の性別患者の第一度近親者の再発のリスクは、発生率の高い性別患者の第一近親者のそれよりも高くなります。先天性奇形は新生児の1〜2％を占め、このような奇形の子供が1人生まれると、そのような奇形のリスクが既存の患者の数とともに増加します。

染色体疾患を持つ子供の大部分の核型は正常です。生殖細胞の発達過程における染色体異常により、子孫は病気です。この疾患の再発のリスクは一般集団のリスクと同じです。暴露歴のある親は、再発のリスクを大幅に高めることができます;染色体の数が異常です（染色体13、18、21のトリソミー症候群など）、親の1人の核型がキメラである場合、子供を再生するリスク率は次の式で推定できます。P = [X /（2-X）]÷K（Pはリスク率、Xはトリソミー細胞の割合、Kは係数、通常2）、染色体構造異常に起因する疾患の再発リスクレートの計算は、歪みのタイプ、可能な分離、交換形式、および最終的に分離法と交換法に従って配偶子の分析に依存します。

3対策を提案し、質問に答える：遺伝カウンセリングの仕事は、病歴と家族の状態の詳細な理解を提供し、遺伝的方法を分析し、再発のリスクを推定し、患者とその家族が提起した質問に答え、遺伝病の治療、予防提案された対策など、遺伝的疾患の発生を効果的に防止し、人類に利益をもたらすために、結婚、不妊などに関するガイダンスを提供します。

（3）出生前診断：出生前診断は、子宮内診断または出生前診断としても知られ、妊娠中に胎児の性別と健康状態を検出し、必要な措置を適時に講じることができます。遺伝疾患または先天性奇形の子供の誕生を防ぐために、出生前診断は生化学的遺伝学、細胞遺伝学、分子遺伝学および臨床診療、今日の高解像度バンディング技術、遺伝子工学技術および綿毛抽出の組み合わせです。トレーニング技術の開発により、出生前診断アプリケーションがより広範囲になり、検査結果がより正確になります。

1オブジェクトの出生前診断：

出生前診断で一般的に遭遇する3種類の遺伝病があります：

カテゴリー1：総出生数の約0.5％を占める染色体異常は、診断が容易なため、出生前診断の1/4〜1/2を占める可能性があります。

カテゴリー2：単一遺伝子疾患。出生総数の3.5％を占め、出生前診断の約10％を占めます。

カテゴリー3：脳がない、二分脊椎、水頭症、一部の口唇口蓋裂および一部の先天性心疾患、主に神経管欠損を含む多遺伝子疾患、出生前診断症例の40％から50％を占める％。

出生前診断の適応症の有病率は国や病院によって異なりますが、一般的な健康管理の条件は地域や病院に適しています。

A. 35歳以上の高齢妊婦。

B.染色体の数や構造が異常な数人の妊婦。

C. 21トリソミー症候群または他の染色体異常のある子供と、対応する家族歴のある妊娠家族。

D.脆弱なX染色体ファミリーを持つ妊婦。

E.カップルは、染色体平衡転座または他の染色体異常のキャリアまたはキメラです。

F.カップルとは、遺伝病の患者または遺伝病のある妊婦です。

G.神経管欠損のあるカップル、または開いた神経管の変形を発症した妊婦（脳なし、二分脊椎）。

H.原因不明の自然流産、死産、新生児死亡の既往のある妊娠中の女性。

I.妊娠初期に大量の放射線にさらされた、またはウイルスに感染した妊婦。

J.羊水が多すぎる妊婦。

K.夫婦には明らかな環境発がん性、催奇形性、および変異原性因子への暴露歴のある妊婦がいます。

出生前診断の2つの方法：

出生前診断は、被験者ごとに母体スクリーニングと胎児検査に分けることができます。母体スクリーニングには、母体血清αフェトプロテインスクリーニング、母体循環血液胎児細胞検査などが含まれ、通常は出生前診断を指します。これは主に胎児の検査と診断のためのもので、さまざまなレベルで実行でき、さまざまな方法が使用されます。

A.形態学的レベル（表現型レベル）：主に胎児に先天性奇形があるかどうかを確認します。

aX線検査：妊娠16週間後、胎児の長骨、短骨、rib骨などが骨化しており、Xによって奇形を診断できます。必要に応じて、羊水穿刺のために水溶性または油溶性の造影剤を子宮腔に注入できます。

b。超音波診断：超音波診断は単純で低侵襲の出生前診断方法で、一般的に使用される超音波診断機器には、A型超音波診断装置、B型超音波診断装置、超音波ドップラー診断装置、Mモード超音波診断が含まれます。機器、B型超音波診断装置（B超音波）には、大きなスポットコントラスト、鮮明な画像、高解像度、マルチプローブ電子自動高速スキャン、スキャン速度の向上、胎児心拍数、胎児の動きおよびその他のダイナミクスの直接観察、カメラの利点があります記録分析、B超音波は一般的に検出に使用されます：多胎妊娠、胎盤局在、性別識別、神経管奇形、内臓奇形、胎児有核赤血球徴候、異常な胚発生、子宮内発育遅延。

c。胎児鏡：胎児（fetoscope）は羊水穿刺を備えた二重カニューレ光ファイバ内視鏡です。羊膜腔への挿入後、胎児奇形を直接観察でき、胎児の生体組織や胎児の血液、絨毛なども収集できます。材料だけでなく一部の子宮内治療は、遺伝性疾患の前治療に新しい方法を提供しますが、この手術は流産、羊膜、母体免疫応答などの合併症を引き起こす可能性があるため、その応用は限られています。

B.染色体レベル：子宮内胎児の染色体検査、一般的な染色体疾患の早期診断と予防、脆弱X染色体症候群、染色体切断症候群、染色体異常に関連する悪性腫瘍、胎児の性別も予測できます。性的連鎖疾患の予防のために、一般的に使用される材料は羊水中の剥離細胞および絨毛細胞です。一般に、組織培養後、染色体断片は核型分析および高解像度バンディング用に調製され、XおよびYにも直接使用できます。身体検査、絨毛細胞も短期培養の直後に観察することができます。入手可能なデータは、絨毛細胞の染色体分析の結果と羊水細胞の染色体分析の結果に一貫性がないことを示しています。絨毛の異常な染色体率は、妊娠中期の羊水細胞の染色体率よりも高い; b。出現する常染色体変異体の総数は、妊娠中期の羊水細胞の数の3倍であり、生存できないいくつかの部族（14、15、16トリソミーなど）が見られる; c。性染色体異常の割合は羊膜の3倍であり、その45とXは羊膜細胞の10倍です; d。カップルの1人は染色体バランス転座を持ち、その毛羽は染色されます。色体は不均衡な転座を有し、羊水細胞よりも高い; e。絨毛細胞は、染色体異常については4.16％、羊水細胞については1.5％の再発リスク率を有する。少なくとも絨毛細胞および羊膜細胞の早期診断は一貫していない可能性がある。胚発生の過程で、自然の選択は異常な細胞を排除し続け、他の意味はまだ不明です。

C.酵素学レベル：多くの先天性酵素異常疾患は、羊水とその中の細胞、絨毛細胞または母体の血液と尿の酵素検査によって検出できます。

D.代謝物レベル：特定の代謝物の検出により、ムコ多糖症などの特定の遺伝性代謝疾患を事前に診断できます。

E.遺伝子レベル：羊水細胞、絨毛細胞または胎児生検組織、さらには母体の末梢血中の胎児細胞さえも材料として使用し、遺伝的疾患を持つ子どもを検出するために、極めて感度と特異度の高い遺伝子診断技術が使用されます。

近年、体外受精、体外胚盤胞培養、単一細胞のマイクロマニピュレーション、人工胚移植などの技術により、現代の分子を使用した着床前診断技術（ベッド前診断とも呼ばれます）が登場しました。生物学的技術では、PCR、in situハイブリダイゼーションおよびその他の高感度で特異的な検出方法を使用して、体外受精または子宮洗浄によって得られた胚盤胞の単一細胞またはいくつかの細胞の遺伝子組成を分析します。これは、病原性遺伝子のキャリアおよび母親への健康な胚の移植のための出生前診断技術のさらなる開発ですが、まだ成熟しておらず、促進されていません。

3羊水穿刺：

受精卵の発達の7日目に、羊水腔が形成され、羊水が形成されます。羊水は胎児と直接接触しています。これは胎児の発達の主な供給源の1つであり、胎児の尿の排出場所でもあります。その組成は胎児の成長と代謝を反映できます。したがって、羊水および羊水中の胎児細胞は出生前診断の主要な材料であり、羊水穿刺の成功した適用が検体採取の鍵となります。

A.羊水穿刺の適応と禁忌：妊婦の出生前診断が羊水穿刺の適応であることを示唆するすべての臨床およびその他の情報。一般的な禁忌は次のとおりです。a。妊娠12週未満（子宮も） 24週間以上（細胞培養は成功しにくい）; b。適応が明確ではない; c。妊娠中絶または妊娠中絶の恐れのある妊婦; d。骨盤内感染症または子宮内感染症; e。社会的慣習のために胎児の性別を予測する人。

B.羊水穿刺の時間：妊娠16〜20週間が望ましい、理由は次のとおりです。

a。この時点で、羊水量が多く（170ml以上）、成長が速く、羊水20mlが取り出されますが、これは子宮腔の突然の減少による流産の原因にはなりません。

b。胎児と羊水の割合がより適切で、胎児が小さく、羊水がより多く、周囲に羊水が広くあり、穿刺が胎児を傷つけにくい。

c。羊水細胞中の生細胞の割合は、この時点で最も高く、うまく培養するのは簡単です。

d。羊膜細胞、主に上皮細胞および線維芽細胞は、酵素および生化学分析に適しています。

C.穿刺方法：穿刺の前に、次の準備を慎重に準備する必要があります。

a。適応症、妊娠週数、子宮の大きさ、合併症の有無を確認します。

b。末梢血白血球、ヘモグロビンおよび血液型検査用。

c。皮膚炎、感染症、および穿刺を助長しないその他の状態について、穿刺部位の皮膚を確認します。

d。適切な穿刺部位を選択し、B-超音波を使用して胎盤を特定し、それが単一のタイヤであるかどうかを判断し、B-超音波の指導の下で実行することができます。

e。妊娠中の女性は、穿刺前に恥骨3水平指の最も適切な穿刺部位である尿を空にしなければなりません。腹部正中線の隣、できれば臍帯または臍2水平指の間で、針がぴったり合うようにします子宮の中心または少し下で、針を挿入する前に慎重に触診する必要があります21ゲージの長針針（針芯付き）で穿刺します。一般的な手順：穿刺部位と周囲の皮膚の消毒、穴あきタオル、局所麻酔、垂直の高速針を皮膚に挿入した後、針をゆっくりと7から8 cmの深さまで挿入し（子宮腔に落ちる感覚があります）、淡黄色の透明な液体、つまり羊水を取り出し（図2）、最初に生化学検査のために1から2 mlを採取します。沈殿した細胞は性クロマチン検査として使用でき、さらに15 mlを細胞培養用の滅菌試験管に入れます。

D.羊水穿刺の一般的な問題：

a。穿刺失敗：一般的な失敗率はわずか0.5％から1％です。考えられる原因は、子宮が小さすぎるか、穿刺部位が低すぎ、膀胱内の尿が誤って着用されている、腹壁が厚すぎ、針が十分に深くない、などです。胎盤が付着している場所に穿刺し、血液を取り出した後、針を続けてポンプで揚げないでください。

b。羊水と血液：出血性羊水を最初に服用する場合は、子宮壁に針先の一部がまだ残っていることが示唆されます。針を深くすることをお勧めします。非常に滑らかで、常に血液で、それは針先によって引き起こされる死体または胎盤に出血を引き起こす可能性があり、胎盤前置位の妊婦が発生する可能性が高くなります。

c。妊婦および胎児への損傷：めったに起こらないが、時には妊婦の腹壁に刺し傷があり、大きな血腫とショックを形成する;胎盤の穿刺、胎盤血腫を形成し、流産を引き起こす;穿刺傷と胎児の皮膚、生まれる胎児の後、わずかなへこみがありました;刺された胎児は、下肢の壊死を引き起こしました。

d。腔内感染：手術のミスにより、細菌を公的な腔に持ち込むと子宮内感染と胎児死亡を引き起こす可能性があるため、手術中は厳重な注意を払い、厳密な無菌コンセプトを守ってください。

e。流産：一般的な発生率は非常に低く、針から羊水が流出するため流産を引き起こす可能性があります。

f.Rh血液型の問題：胎盤が後壁に付着している場合、Rh陰性血液型、胎児Rh血液型不適合の疑いがある妊婦は、抗Dグロブリン穿刺後に妊婦に注射できます。

g。羊水穿刺の適用：表4に、出生前診断における羊水穿刺の適用範囲を示します。ここでは、羊水穿刺の技術的詳細と羊水の生化学的検査についてさらに説明します。適用範囲（表4）。

h。羊水細胞培養の注意事項：羊水細胞培養は、他の検査のニーズを満たすためにより多くの胎児細胞を取得することです。羊水細胞は、ほとんどが羊膜上皮と胎児の剥離上皮細胞です。細胞には一定の割合が必要です。培地と子牛血清を選択する必要があり、HamF10、HamF12培地の成功率が高く、子牛血清またはウシ胚抽出物にオーキシンが含まれており、生存細胞の成長を促進するのに非常に適しています。羊水細胞の壁への接着を早期に促進することが重要です。一般的な接着時間は5〜7日です。壁を取り付けると、上皮細胞のほとんどが接着します。液体交換後、線維芽細胞は大きく成長します。培養細胞の生存に影響する要因に注意してください、そして培養細胞は成長しすぎます母体細胞の成長は、迅速または遅すぎると見なされる必要があります。エクスビボ細胞が培養されると、染色体の変動が発生し、特定する必要があります;その他の影響因子：真菌、マイコプラズマ汚染、抗生物質の使用、羊水およびその他の培養物中の血液細胞の汚染条件の影響。

i。羊水の生化学的検査：羊水の生化学的組成の変化は胎児の成長と発達を直接反映でき、詳細な生化学的分析は多くの遺伝病に関する情報を提供できます。いくつかの一般的な羊水生化学的指標とそれに対応する遺伝病がリストされています。

4出生前診断の意義：出生前診断は、胎児の出生前に遺伝病または先天奇形があるかどうかを事前に決定できます。正確な染色体分析と遺伝診断により、特定の遺伝的変異の保因者であるかどうかも明確になります。臨床データ、補助検査データ、集団調査データ、出生前診断結果に応じて、臨床疾患の予防と遺伝病のさまざまな段階の予防のための最も直接的な基盤を提供するために、包括的な分析を実施し、必要な措置を時間内に講じることができます。胎児の妊娠の選択的終了、早期に治療可能な遺伝性疾患（フェニルケトン尿症など）、およびいくつかの単純な先天性奇形も子宮内手術で治療できます。出生前診断は現代の優生学の重要な基盤となっています。この方法は、健康状態の改善に応じて、母集団全体での疾患の原因となる遺伝子の広がりを制限し、遺伝病の発生率を低下させ、出生人口の遺伝的品質を監視するのにますます重要な役割を果たします。出生前診断適応症の継続的な拡大は、医学遺伝学の研究のための大量の直接的な情報も提供します。

2. Eller-Dangluo症候群の第2および第3レベルの予防遺伝子疾患の予防の観点から、遺伝子疾患の治療は二次および三次予防のカテゴリーに属します遺伝子疾患の治療の鍵は、早期発見、できるだけ早く治療、治療のタイミングは主に次のとおりです。

1出生前診断（出生前診断）後、出生前治療（子宮内治療）または分娩直後の治療を行うことができます。子宮内治療には、使用された薬物が胎盤を通過できる限り、母体投与と胎児の直接治療が含まれます。たとえば、ビオチン、ビタミンB12、副腎皮質ホルモン、ジギタリスなどを服用している妊婦は、胎児のビオチン依存性カルボキシラーゼ欠乏症、ビタミンB12依存性を治療できます。胎盤を通過できない薬物の代謝性アシドーシス、先天性副腎過形成、および先天性上室性頻脈は、羊膜腔に直接注入することができ、チロキシンなどの羊水を飲み込む過程で胎児が薬物を飲み込むことができます。羊水を直接注入すると、遺伝性甲状腺腫および胎児の外科的治療が可能になり、成功した報告もあります。

2典型的な症状は、診断前に診断され（症状発生前の診断）、診断後できるだけ早く治療が行われます例えば、フェニルケトン尿症の子供は、出生後72時間、ガスリー血斑ろ紙で診断され、低フェニルが与えられますリジンダイエット治療は、子供の精神的損傷を防ぐことができます; 3あらゆる種類の症状が診断され、臓器組織の損傷が現れています。治療方法は多くなく、治療効果は良くありません。臓器除去、補綴物の交換など）および症状を改善するための対症療法。

合併症

Ehrair-Dangluo症候群の合併症 合併症先天性心疾患精神遅滞

1.タイプI：選択的な関節脱臼、関節滲出液、足の変形、腰部の変形、しばしば静脈腫瘍で複雑になることがあります。

2.タイプIII：スクワット、肩、股関節、鎖骨などの複雑な関節異常が慢性脱臼と合併することがあります。

3.タイプIV：多くの場合、動脈の破裂または消化管の穿孔により、血液と組み合わせることができます。

4. V型：先天性心疾患、特に僧帽弁脱出がより一般的である、骨および関節の変形および関節血腫により複雑化する可能性があります。

5.タイプIX：複数の同時かつ重度の精神遅滞、および臍ヘルニア、in径ヘルニアなどのputの形成。

症状

Eller-Danluo症候群の症状一般的な 症状外傷性遅滞関節変形肺動脈心房中隔欠損僧帽弁脱出皮膚脆弱性の増加

しばしば膜の早期破裂を伴う未熟児であることが多く、幼児は低い筋肉緊張を示した。

1.この症候群の一般的な特徴は

（1）皮膚と血管が弱く、皮膚が軽く損傷している、つまり、裂けやすく、傷がゆっくりと治癒し、皮下血管が脆弱で、軽傷が斑状出血を形成しやすい。

（2）過度の皮膚の引き伸ばしは、長い皮膚の傷につながる可能性があり、皮膚が古くなると、特に肘で皮膚がたるみます。

（3）関節の活動範囲が広すぎて、足首、肩、股関節、鎖骨、および顎関節が脱臼しやすく、関節の動きが過剰な子供は苦労しやすく、患者は自動的または受動的にストレッチできます。

（4）ビームアームテストは陽性です。

（5）二次感染を伴うことが多い。

（6）僧帽弁脱出症、大動脈弓異常、二重弁大動脈弁、肺狭窄、心房、心室中隔欠損、ファロー四徴症などの心臓奇形と組み合わされることもあります。

（7）その他：臍ヘルニア、in径ヘルニア、裂孔ヘルニアなど、肺破裂、気胸、肺気腫などの肺病変、虫歯または歯周炎など、さまざまな種類のいぼが発生する可能性があります。

2.この症候群とその11のサブタイプは、次のように導入されます

（1）I型：グラビス型とも呼ばれ、最も一般的で重度型とも呼ばれる未熟児がより一般的です。これは、胎児膜が主に胎児に由来するため、結合組織の脆弱性が増加するため、胎児膜の早期破裂、新生児が先天性股関節の脱臼、子供の過度の関節活動のために制御が困難であり、しばしばレスリング、子供の成長と発達、選択的関節習慣性脱臼、関節腔滲出、足の変形、腰椎の変形、静脈腫瘍がしばしば発生します。

（2）タイプII：ミティスタイプとしても知られるこのタイプは軽いタイプIであり、関節の活動が過剰であり、手のひらの皮膚が緩むことがあり、足の裏がしわになることが多く、皮膚が傷つきやすく、外傷後に創傷が治癒します。ゆっくり、このタイプはタイプIより穏やかです。

（3）タイプIII：このタイプは、良性の過剰活動タイプとも呼ばれます。このタイプは、過剰な関節活動を特徴とし、主に足首、肩、股関節および鎖骨などの関節異常を特徴とします。慢性脱臼に関連し、皮膚骨格奇形は軽度です。

（4）タイプIV：皮下出血、動脈またはSackタイプの場合、皮膚の張り過ぎはありませんが、皮膚は薄く、皮下網状静脈を見ることができ、出血しやすく、しばしば動脈の破裂または消化管の穿孔により死亡します，很少活到20岁，有时可合并多种先天性心血管系统异常，包括法洛四联症，房间隔缺损，肺动脉和主动脉异常等，此型病人可形成主动脉夹层动脉瘤，而且血管瘤易于自发性破裂，也可出现主动脉根部扩张，而造成主动脉瓣反流。

(5)第Ⅴ型：皮肤过度伸展症状同第Ⅰ型，但其关节过度活动性较轻且局限，常有骨关节畸形及关节血肿，身材多矮小，易合并先天性心脏病，尤以二尖瓣脱垂为多见。

(6)第Ⅵ型：除有本综合征上述的共同特征外，尚有圆锥角膜，晶体脱位，视网膜剥离，蜘蛛状指，脊柱侧弯等马方综合征样症状，因此，本型也称马方样过度活动综合征。

(7)第Ⅶ型：亦称多关节松弛型，以多关节松弛为其主要临床表现，可出现反应迟钝。

(8)第Ⅷ型：为牙周炎型，本型患者皮肤脆性增加，易创伤后出血，关节活动过度仅限于手指，临床表现以牙周炎为其特征。

(9)第Ⅸ型：本型多表现为智力低下，除皮肤过度伸展和皮肤脆性增加外，多有严重的智力低下，并有疝的形成，如脐疝，腹股沟斜疝等。

(10)第Ⅹ型：为血小板功能障碍型，本型除埃莱尔-当洛综合征共有的特征外，其特异性表现为血小板聚集功能障碍。

(11)第Ⅺ型：为关节松弛型，本型以关节活动过度为其特征，尤以肩关节脱臼为常见。

除上述症状外，埃莱尔-当洛综合征还可出现神经肌肉症状，中枢神经系统症状主要由脑内动脉瘤引起，如脑动脉瘤破裂引起严重的蛛网膜下腔出血，颈内动脉海绵窦瘘造成的压迫症状，视网膜血管迂曲，扩张引起的增生性视网膜炎或视网膜剥离及癫痫大发作等，肌肉症状可见有肌肉发育不良伴肌无力，也可见有肌萎缩。