α1-アンチトリプシン欠乏性肝疾患
はじめに
α1アンチトリプシン欠乏肝疾患の紹介 Alpha1抗トリプシン欠乏症関連肝疾患（alpha1anti-trypsindeficiency-associatedliverdisease）は、遺伝性α1抗トリプシン欠乏症によって引き起こされる代謝性肝疾患であり、常染色体劣性遺伝（優性発現）として表されます。 基礎知識 病気の割合：0.005％ 感受性のある人：成人男性と女性に良い 感染モード：非感染性 合併症：上部消化管出血性肝硬変
病原体
α1抗トリプシン欠乏肝疾患の原因
（1）病気の原因
Α1-アンチトリプシン（α1-AT）欠損肝疾患は、血清中の拮抗プロテアーゼの成分であるα1-アンチトリプシンの欠如によって引き起こされる先天性代謝疾患です。
（2）病因
全身細胞で産生される血清プロテアーゼは、標的組織で炎症性連鎖反応および補体活性化を引き起こす可能性があります。また、血漿およびリンパ球に広く分布するプロテイナーゼ阻害剤と呼ばれる正常なヒトのプロテアーゼ活性を阻害する物質群もあります。液体、尿、唾液、涙、気管支分泌物、脳脊髄液、子宮頸管粘液、精液、初乳、および組織細胞のその他の細胞質、プロテアーゼ阻害剤は、さまざまな生理学的および病理学的プロセス、α1アンチトリプシン（α1 -AT）は、血清中の主要なプロテアーゼ阻害剤です。分子量50,000〜60,000の肝細胞によって合成される糖タンパク質です。電気泳動分離中にα1の位置にあります。血漿中に放出された後、α1-グロブリンの主成分を構成します。 、α1-グロブリンの約90％、全血清タンパク質の4％を占めるα1-ATは、トリプシンなどのさまざまな内因性および外因性プロテアーゼを阻害する急性期反応プロテアーゼ阻害剤です。キモトリプシン、エラスターゼ、トロンビン、プラスミン、カリクレイン、およびプロテアーゼ特性を備えた特定の細菌およびウイルス製品など 蘇、自己消化を防止するための毒素、感染の制御、炎症、およびその他の機能を削除し、炎症反応、ストレス、外傷、妊娠、または腫瘍はまた、α1-ATの放出を刺激することは、この酵素の血清レベルを増加させることができます。
α1-ATはエラスターゼと1：1の強い複合体を形成し、後に血液循環で分解され、肝細胞の血清プロテアーゼ受容体に結合し、肝細胞を刺激してα1-ATを生成します。この場合、α1-ATは血清エラスターゼの90％以上の活性を制御でき、α1-AT分子上のシアル酸（N-アセチルノイラミン酸）はその生物学的活性にとって非常に重要であり、シアル酸α1-ATの残留物は除去されます。シアル酸残基を含まないα1-ATは、肝細胞合成後に血液中に放出されず、肝細胞に蓄積し、肝細胞の損傷を引き起こす可能性があります。
α1-AT欠損症に関する家族研究の報告は、α1-AT対立遺伝子（対立遺伝子）がプロテアーゼ阻害剤遺伝子（Pi遺伝子）を発現することを示しており、Fagerholらは、α1-AT合成を制御するいわゆるPi遺伝子が存在すると考えています。常染色体上の対立遺伝子は、ヒトα1-AT電気泳動移動度の薄層ゲルフォーカシング技術により分析され、集団で多型であることが判明し、75以上のα1-ATバリアントが同定されましたが、それらのほとんどは臨床的に重要でも非常にまれでもなく、B、C、D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Zなどと命名されており、対立遺伝子はそれぞれPiMです。 PiS、PiZなどは、ホモ接合遺伝子型がPiMM、PiSSなどで表され、ヘテロ接合体がPiMZ、PiSZなどで表されることを示し、これらは総称してPi遺伝子系と呼ばれ、α1-ATをコードする遺伝子は14番染色体（14q24 3-32.1）、Pi遺伝子系のさまざまな表現型、血清プロテアーゼ阻害活性はα1-ATの濃度とは異なり、PiMは正常な機能を持つ遺伝子であり、ほとんどの正常な人はPiM（PiMM）のホモ接合体です、血清α1-AT含有量は正常であり、機能も正常であり、ホモ接合性のPiZ遺伝子 （PiZZ）個人の血清α1-AT含有量は深刻な欠乏で、正常な人の約15％にすぎません。このタイプの人はしばしば閉塞性肺疾患と若年性肝硬変を起こし、ホモ接合性PiSS血清にはα1-AT含有量が中程度に不足します。正常な人の約60％、この人も肺気腫と肝硬変の傾向があり、ヘテロ接合のPiMZ、PiSZおよび他の個人も肺気腫と肝硬変の傾向があります、Jeppson et al。 α1-AT欠損のPi3-変異タンパク質のペプチド鎖のグルタミン酸がリジンに置換され、1つのグルタミン酸がグルタミンに置換され、PiSS変異グルタミン酸がバリンに置換されることがわかりました。
α1-ATは、肝細胞の粗い小胞体で産生され、分泌のためにゴルジ体に輸送されます。対立遺伝子変異に関連するタンパク質のミスフォールディング構造により、α1-ATが維持される可能性があるという仮説があります。小胞体はゴルジ装置に放出されないこの誤った折り畳みの変化により、正常な隠された領域が露出し、異なるリガンド受容体と接触する可能性がありますが、有効な分子放出としてではありません。小胞体は蓄積を引き起こし、排泄は減少し、細胞内でのその分解速度は遺伝子調節に依存します。α1-AT欠乏によって引き起こされる肝細胞損傷の病態生理は依然として議論の余地があります。肝臓損傷は肝臓のα1-ATに続発すると考えられています。細胞の粗い小胞体の蓄積は、肝細胞の異常なα1-ATの分解、およびα1-AT欠損患者のホモ接合およびヘテロ接合肝小胞体における過ヨウ素酸シッフ試験を変化させる可能性があります（過ヨウ素酸シッフ、PAS）陽性アミラーゼ耐性顆粒は、この仮説を支持します。
α1-AT欠乏症には3つの結果があります：一部の人は生涯健康である可能性があります;ほとんどの人は若年および中年の患者に重度の肺気腫があります;一部の人は乳児期に肝疾患がありますが、同時に肺を持つ人はほとんどいません。肺気腫と肝硬変のある人は、なぜ一部の人が重度の肝疾患を患い、他の人が無症候性であるかは不明で、エラスターゼなどの多くの要因が肝障害の原因であると考えています。病変ですが、通常の状況下では、エラスターゼ阻害剤はこの酵素の活性を阻害し、肺気腫を回避できます。この研究は、PiZが慢性閉塞性肺疾患（COPD）、遺伝的感受性を伴う先天性α1-AT欠乏症になりやすいことを発見しました。喫煙はより危険で、例えば喫煙者は肺のマクロファージと大きなリソソームを増加させます。タバコの燃焼によって生成されるNO2は肺のマクロファージを刺激する可能性があります。そして、好中球はエラスターゼを放出し、α1-AT欠乏症は、プロテアーゼを阻害する能力の低下により肺組織の損傷を受けやすく、慢性閉塞性肺疾患を引き起こし、肝臓でα1-AT欠乏症が発生します 肺疾患とは関係ありません。α1-AT欠乏は、α1-AT欠乏肝疾患の主な要因です。他の要因が関与し、体内のプロテアーゼの活性が増加します。これは、他の病原因子および毒性物質に対する肝臓の感受性です。肝臓の損傷によって引き起こされたGamは、腸バリアの破壊または欠陥により腸バリアが肝臓に吸収される可能性があり、リソソーム酵素は肝臓クッパー細胞の取り込みによって放出され、人体にα1-ATがない場合は破壊的であることを示唆しました;または、肝臓細胞にα1-ATが保持されているため、エンテロトキシンが肝臓に入った後、肝臓細胞の保護効果を備えたタンパク質分解酵素は、過剰なα1-ATによって阻害されて肝臓細胞を損傷します;または肝臓細胞のα1-ATのために。肝臓での内因性プロテアーゼの産生を阻害するため、腸の有害物質と戦うことができず、肝臓の損傷を引き起こします。
病理組織学的変化は患者の年齢によって異なります罹患した乳児の肝臓標本は、胆管不足、炎症性拡大を伴うまたは伴わない肝内胆汁うっ滞、軽度の炎症性変化または脂肪細胞の変化、いくつかの特徴的なPAS陽性のジアスターゼ抵抗性の小球が肝細胞に見られます。この小さな体はフルオレセイン標識α1-AT抗血清で強く染色され、α1-AT抗原性（図1）、この顆粒状封入体は肝細胞の小胞体に位置し、年齢とともに増加します。これは、患者におけるα1-ATの欠如は、肝臓に放出されず肝臓細胞に蓄積できないα1-ATの蓄積によるものであることを示していますホモ接合性PiZZ表現型の患者は、α1-AT欠乏症の乳児で進行性の肝障害を起こす可能性が高くなります。改善が見られない場合、進行性の肝障害が発生し、門脈領域の線維組織が増殖し、小葉間線維症が徐々に形成されます。無菌または大きな結節性肝硬変、ホモ接合型α1-AT欠乏は、原発性肝癌を引き起こす可能性があります。
防止
Α1抗トリプシン欠乏肝疾患の予防
1.非喫煙のα1-アンチトリプシン欠乏症は絶対に禁止されるべきであり、喫煙はα1-アンチトリプシン欠乏性気腫を悪化させる可能性があります。
2.合併症の予防と治療軽度の肝障害のみの患者には、長期の支持療法が必要である；門脈圧亢進症の患者には、門脈または脾腎シャントに適している。
3.肝臓移植は肝臓移植のために行われるべきです。肝臓はα1-アンチトリプシンを合成する唯一の場所であるため、肝臓移植は肝臓疾患を治すだけでなく、α1-アンチトリプシン欠乏を修正することもできます。肝移植のPiMM表現型のドナー肝臓である胸部の末期肝硬変の治療のための効果的な方法は、生存率を改善し、状態を改善することが期待されます。
合併症
11抗トリプシン欠乏肝疾患の合併症 合併症上部消化管出血性肝硬変
肝脾腫、食道静脈瘤に起因する上部消化管出血、新生児肝胆汁うっ滞、改善がなければ、進行性の肝障害、肝硬変への進行、さらには死に至ることがあります。
症状
Α1抗トリプシン欠乏症肝疾患の症状一般的な 症状出血傾向膨満感のある肝臓脾腫黄und上部消化管出血肝不全静脈瘤
α1-AT欠乏性肝疾患は、乳幼児で初めて発見され、この期間に肝病変はありません慢性肝疾患は、成人後、およびPiZZ型α1アンチトリプシン欠乏症の新生児の8％から12％に現れます胆汁うっ滞性黄undは生後1カ月以内に起こり、血清ビリルビンは340μmol/ Lに達することがあり、血清アルカリホスファターゼ（ALP）活性は150-1300 U / Lに達することがあり、子供の体重増加は遅く、無気力で、簡単ですイライラ、胆汁がありません、3か月の子供の半分に高いtransaminase、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）活動が80〜600U / Lに達することができる、アルファ1アンチトリプシン欠乏の子供の12％〜15％が現れます肝硬変は、腹部膨満、肝脾腫、食道静脈瘤に起因する上部消化管出血として現れますが、紫斑などの他の部位でも出血傾向がある場合があります。ほとんどの患者は、新生児肝胆汁鬱滞が約7か月から1年あります。鎮静することができ、改善がなければ、進行性の肝障害、肝硬変または死への進行を徐々に発症する可能性があり、肝硬変は成人期にも発生する可能性がありますが、中高年、成人期には肝硬変はほとんどありません発生率はヘテロ接合体でより一般的です サブタイプα1-AT欠乏性肝疾患の患者は、発達が遅く、臨床症状も異なります。ヘテロ接合型α1-AT欠乏性肝疾患の患者では、肝不全のリスクが大幅に増加することが報告されています。子供には14の長期閉塞性黄undがあり、小児期には新生児肝炎と肝硬変、成人期には肺気腫、成人α1アンチトリプシン欠乏症は無症候性である可能性があり、肝硬変の臨床症状が発生する場合があります、肝臓がん、50歳以上のホモ接合患者の患者でより一般的。
非感染性慢性肝炎患者の場合、原因不明の肝脾腫、肝硬変、門脈圧亢進症の患者は、α1-AT欠乏性肝疾患の可能性を考慮すべきです。また、少数の肝癌がα1-AT欠乏によって引き起こされることにも注意する必要があります。
血清タンパク質電気泳動は、α1グロブリン欠乏症がしばしば疾患を示すことを示しています。α1アンチトリプシンの直接決定は診断を確認できますが、遺伝的表現型分析を強調する必要があります。 α1-ATレベルの検出に基づいているだけではありません。
肝細胞生検。
調べる
α1アンチトリプシン欠乏肝疾患の検査
1.血清α1-抗トリプシン濃度の測定（正常値2000〜3000mg / L）：正常よりも10％〜15％少ない、診断には役立つかもしれないが、急性炎症では血清α1-抗膵臓のため、診断できないプロテアーゼ濃度が増加する場合があります。
2.pi表現型解析α1-アンチトリプシン表現型の同定は、酸性条件下での等電点電気泳動または寒天電気泳動により確立できます現在、PCR技術は、迅速であるだけでなく感度の高いα1-アンチトリプシン変異体の検出に使用されています。非常に性的であり、細胞材料をほとんど必要としないこの手法は、診断の確認、集団スクリーニング、出生前診断に役立ちます。
肝生検では肝硬変、PAS染色では肝細胞に特徴的な封入体が、蛍光染色では青色粒子、すなわちα1-アンチトリプシン抗体蛍光バンドが肝細胞に蓄積していることが示されました。
診断
α1アンチトリプシン欠乏症肝疾患の診断と鑑別診断
1.胆汁うっ滞性薬物による肝障害および肝外閉塞性黄undの特定は、詳細な病歴、さまざまなアレルギー症状、B超音波、CT、MRI、逆行性胆道膵管造影およびその他の検査に依存します。
2.肝硬変には、慢性肝炎、住血吸虫症感染、長期アルコール乱用およびその他の病歴、肝機能、超音波、CT、肝生検およびその他の有用な同定があります。
