NSAID誘発性腎症
はじめに
非ステロイド性抗炎症薬誘発性腎症の紹介 NSAIDが腎障害を引き起こす可能性のあるいくつかの方法があります。腎血行動態の変化による急性腎不全、尿細管間質性腎炎、およびタンパク尿や高血圧症候群などの直接的な腎毒性の原因です。 基礎知識 病気の割合：5-9％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：高血圧症高カリウム血症
病原体
非ステロイド性抗炎症薬誘発性腎症
（1）病気の原因
1.腎臓に対する従来のNSAIDの効果腎臓に対するNSAIDの複数の効果は、シクロオキシゲナーゼ（COX）の阻害とプロスタグランジン（PG）合成の阻害に関連しています。PGはアラキドン酸の誘導体です。後者は膜リン脂質のアセチル化により生成されるアラキドン酸であり、腎臓により生成されるPGの種類は多様であり、主な種にはプロスタサイクリン（PGI2）とトロンボキサン（トロンボキサン）が含まれます。 PGE2とPGF2は腎間質細胞によって合成され、PGI2は皮質動脈と糸球体によって合成されます。PGE2とTXA2は腎臓で構成することもできます。皮質糸球体合成。
2.腎血行動態に対するPGの影響には以下が含まれます。
（1）正常な体液量の場合、PGの合成速度は非常に低いため、腎機能の維持におけるPGの役割を確認することは困難です。
（2）PG合成が増加するように刺激されると、通常、システムサイクルのバランスが崩れます。この時点で、PGは通常、腎臓で合成を引き起こす因子（アンギオテンシンIIなど）の効果を拮抗する中立または緩衝の役割を果たします。また、ノルエピネフリン（血管収縮を引き起こす）は、PGI2およびPGE2合成の潜在的な刺激因子であり、PGI2およびPGE2は、アンジオテンシンII、腎血管収縮薬、および血管収縮作用によって引き起こされる血管収縮作用を低下させる腎血管拡張薬です。拡張器間のこの相互作用は動的であり、基本的な糸球体疾患、腎不全、高カルシウム血症、およびアンジオテンシンIIなどの血管収縮薬におけるPG（特にプロスタサイクリンおよびPGE2）の放出ノルエピネフリンによる作用時の放出の増加、さらに、上記の条件下で、心不全、肝硬変、胃腸管または腎臓の塩分と水分の損失による体積減少など、有効な血液量がない場合の放出の増加血管拡張剤PGは、糸球体の前の血管緊張を低下させることにより腎血流を保護し、有効血液量が不十分な糸球体濾過率（GFR）を維持できます。 重要であり、NSAIDを使用すると、代償性血管拡張がブロックされ、血管収縮が優勢になり、腎血流量の減少と腎不全につながりますが、糸球体疾患では、糸球体毛細血管血管透過性が著しく低下すると、PG産生の増加によりGFRが維持されます。
また、PGはナトリウム排泄に直接または間接的に影響します。多くの研究は、PGがナトリウムと尿に有益な効果があることを示しています。NSAIDは、腎血管運動緊張の調節を通じて特定の利尿薬の利尿作用を部分的に減衰でき、PGも弱まります。腎臓の尿濃度を最大化する能力、抗利尿作用は、収集管の上皮細胞に対するバソプレッシンとPGE2の拮抗作用によって調節され、NSAIDの適用は腎臓の水分排泄を損ない、水分保持と低ナトリウム血症を引き起こす可能性があります。 PGE2およびPGI2は、傍細胞細胞のcAMPおよびレニンの役割を増加させる拮抗的な役割を果たす可能性があります。さらに、PGは、動脈圧受容器の正常な機能を維持する上で重要な役割を果たし、NSAIDの臨床応用から生じるレニン放出を制御する高密度プラークを果たす可能性があります。低レニン、低アルドステロン症はカリウム貯留と高カリウム血症を引き起こす可能性があるため、PGは腎血管拡張、レニン分泌、ナトリウム排泄など、非ステロイド抵抗性の腎血液循環において非常に重要な役割を果たします。炎症性薬物はPG合成を強力にブロックし、血管緊張の増加、抗尿排泄作用、抗レニン作用、および抗利尿作用を引き起こす 。
急性間質性腎炎およびネフローゼ症候群は、フェノプロフェンで最も一般的ですが、他のNSAIDでも発生する可能性があります。発生のメカニズムは不明であり、NSAIDに対する遅延型アレルギー反応は妥当なものと思われます。仮説ですが、なぜ糸球体損傷がネフローゼ症候群を引き起こさないのかは不明です。別の考えられる理由は、COX経路がNSAIDによって阻害され、アラキドン酸代謝物がリポキシゲナーゼバイパスに迂回され、生成されることです。炎症を調節し、血管透過性を高めるロイコトリエン、走化性Tリンパ球および好酸球は、T細胞を活性化し、毒性リンホカインを放出し、顕微鏡的病変に起因するネフローゼ症候群を引き起こします。
NSAIDの長期使用は尿腫瘍を引き起こす可能性があり、その理由は明確ではありません。一部の人々は、腎臓におけるN-ヒドロキシル化フェナセチン代謝産物の蓄積が潜在的なアルキル化を有し、尿の濃度により悪性腫瘍につながると考えています腎髄質、尿管、膀胱の代謝物が最高濃度に達し、これらの領域の腫瘍の原因である可能性があります。
鎮痛性腎症の患者がアテローム性動脈硬化性血管疾患を発症する可能性が高いメカニズムは不明のままです。
3.腎臓に対する特定のCOX-2阻害剤の効果近年、病態下でのPGの合成を特異的にブロックし、重度の胃腸を減らすために、COXには2つのアイソザイムCOX-1とCOX-2があります。副反応では、特定のCOX-2阻害剤が開発されました。以前の研究では、腎臓での生理学的PGの産生は主にCOX-1アイソザイムによって調節されていることが示唆されましたが、新しい結果はCOX-1とCOX-2の両方が存在することを示しています。腎臓でのPGの合成に関与するCOX-1は、主に腎臓の血管、メサンギウム細胞、皮質および髄質の集合管で発現しますが、COX-2の発現はCOX-1の発現よりも少ないですが、その発現はげっ歯類COX-2などの腎機能を維持するために重要な領域では、主に高密度プラークおよび皮質上行性セグメントおよび髄質間質細胞に発現し、腎血管緊張およびレニンの調節を示します小管の放出は、骨髄血流の吸収と調節の調節に重要な役割を果たします。ヒト腎皮質では、COX-2は高密度プラークでの発現レベルが低く、主に糸球体の足細胞で発現するため、COX-2役割には、有足細胞の収縮による糸球体血流の調節も含まれる場合があります 変化を学習すると、動物モデルからのこれらのデータを、ナトリウム吸収の低下、体積減少、腎動脈狭窄、活動性ループス腎炎、腎部分切除、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用により、ヒトに適用できるかどうかは不明ですアンジオテンシン受容体阻害剤の治療では、腎皮質でのCOX-2の発現は上方制御されますが、COX-1の発現はアップレギュレートされません。さらに、腎臓でのCOX-2の発現は体内のナトリウムの減少とともに減少し、高ナトリウム食で増加します。 。
腎臓でのCOX-2の発現は、このアイソザイムが広範囲の生理学的および病理学的状態で水と電解質のバランスを維持するのに重要な役割を果たすことを示しています。逆に、COX-1は主に血管内皮で発現するため、主に腎血流に関与します。通常の生理的条件下では、2つのCOXアイソザイムの機能が互いに重なり合うことに注意する必要があります;前述のように、腎機能では、PGに依存する生理的条件腎臓でのCOX-2発現とその役割の影響下で、特定のCOX-2阻害剤は腎内PGの合成を阻害し、腎臓の副作用も引き起こす可能性があるため、特定のCOX-2阻害剤の腎臓の副作用も従来のNSAIDは同じですが、健康な成人の場合、COX-1によって調節される腎臓の血行動態は影響を受けません。COX-2阻害剤による急性間質性腎炎およびネフローゼ症候群の報告はありません。
（2）病因
腎臓は、プロスタグランジンの分泌を促進することで生命にかかわる虚血性損傷に反応し、血管収縮の改善と糸球体血流の減少をもたらします。 NSAIDによって引き起こされる急性腎不全を特徴とする調整された補償メカニズムは迅速であり（投与から24時間以内）、薬物が停止すると、腎機能は急速に基底レベルに戻ります。
プロスタグランジンは体内の重要な生物学的活性物質であるため、合成の減少においていくつかの副作用が発生します髄質および間質細胞は主にPGE2を合成し、バソプレシンの水透過性に拮抗し、局所血流を維持します。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）システム、腎交感神経活性化、および血管拡張薬を含む体のプロスタグランジンの放出増加により、有効血液量と低ナトリウム血症が減少この時点で、NSAIDを使用すると、プロスタグランジン合成の阻害により腎臓のこの局所的な調節メカニズムが損なわれ、腎灌流を維持できず、水とナトリウムの保持、高カリウム血症、およびその他の水電解質が発生する可能性があります。障害、急性腎不全、間質性腎炎、腎乳頭壊死でさえも、したがって、血行動態は特定の病的状態または他の腎リスク因子、NSAIDとの組み合わせにおけるプロスタグランジン調節に依存する次のような上記の副作用に悪影響を与える可能性があります。
1.鬱血性心不全、肝硬変、低ナトリウム、低血液量、または腎低灌流圧による血液量の減少。
2.年齢が60歳を超えている。
3.著しい動脈硬化または腎機能の低下。
4.利尿薬を同時に使用する人。
防止
非ステロイド性抗炎症薬誘発性腎症予防
NSAIDの普及により、早発性鎮痛剤腎症の予防方法が注目されています。ほとんどの専門家は、NSAIDを使用する場合、腎機能の変化を注意深く観察する必要があることに同意しています。さらに、鎮痛剤を長期間使用する場合は、多成分の使用を避けてください鎮痛薬は、ホルモンや細胞毒性薬（シクロホスファミドなど）を使用すると、腎臓の損傷を減らすことができます。現在の処方薬と市販の鎮痛剤の乱用を考えると、NSAIDを使用するすべての患者は、基本的な腎臓があるかどうかを慎重に尋ねる必要があります。元の腎臓病、特に腎不全を伴うネフローゼ症候群などの疾患の病歴は禁止されており、さらに、NSAIDの使用はその作用機序および関連する副作用、特に腎臓への副作用を完全に理解する必要があり、用量は個別化する必要があります内因性クレアチニンクリアランス率（Ccr）を使用して腎機能を監視できます。Ccrが見つかった場合、薬物は直ちに停止されます。高リスク患者、特に60歳以上、高血圧、糖尿病、動脈硬化、アミノグリコシドまたは鎮痛薬を使用した場合の心不全、脱水症、重度の感染または敗血症、高カリウム血症、 注意またはないナトリウムおよび他のNSAID。
合併症
非ステロイド系抗炎症薬腎症の合併症 合併症高血圧性高カリウム血症
同時腎乳頭壊死、悪性高血圧、高カリウム血症、急性腎不全。
症状
非ステロイド系抗炎症薬腎症の症状一般的な 症状アテローム性動脈硬化症慢性腎不全慢性腎障害敗血症タンパク尿症低血圧腰痛
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、2つの異なるタイプの急性腎不全、すなわち血行力学的に調節された腎不全と急性間質性腎炎（多くの場合、ネフローゼ症候群を伴う）を両方ともNSAIDとともに引き起こす可能性があります誘導PGの合成は直接減少します。
1.急性腎不全うっ血性心不全、高齢患者（65歳以上）、血液量減少またはショック、敗血症、高値など、一部の患者はNSAID使用後に腎機能障害を発症する可能性が高い利尿薬で治療された血圧、基礎腎疾患の患者、通常は急性腎機能低下のない尿変化のあるほとんどの患者、さらに、そのような腎不全の患者の中には尿中ナトリウム排泄が少ないことがあります（<1 ％）、血漿クレアチニンレベルの上昇は通常、治療開始後3〜7日目に見られ、その時点でNSAIDは体内の安定した血中レベルを達成し、腎不全などの早期診断など、PGの合成を最大限にブロックしますNSAIDの中止は可逆的であり、さらに、高カリウム血症の発生率は75％であり、これは最も重要な臨床症状でもあり、共通の前駆体状態は高レニンおよび高アンジオテンシン状態です。
NSAIDによって引き起こされる急性腎不全に関しては、異なるNSAIDが異なる腎毒性、低用量のアスピリン、低用量の市販のイブプロフェンおよびスリンダクを有する可能性があることに注意することが重要です。 （スリンダク）は腎臓PGの合成にあまり影響を与えないため、より安全である可能性があります。ケトロレートは、以前は毒性が高いと考えられていた非消化管鎮痛薬です。 5日未満の酸性度によって引き起こされる腎不全のリスクは、対照群のリスクと異ならなかった。
NSAIDにより誘発される急性腎不全の2番目の形態、急性間質性腎炎および最小病変によるネフローゼ症候群の患者、そのような腎障害を誘発する最も一般的な薬剤はフェノプロフェンですが、他の鎮痛剤もこのタイプの損傷を引き起こす可能性がありますこれらの症候群は、重度の腎障害に至るまでの期間に大きな変化があり、平均で5.4ヶ月です;発熱、発疹、好酸球増加症の患者はわずか19％です患者の83％がネフローゼ症候群の症状を示し、しばしば血尿、膿尿、白血球キャスト、大量のタンパク尿および急性血清クレアチニンを伴うが、すべてのNSAID誘発ネフローゼ症候群は生検により確認されているこれは小さな病変ですが、最近の研究では、膜性腎症でもあることが示されています。膜性腎症の多くの患者はジクロフェナクで治療されていますが、他のNSAIDも引き起こす可能性があります。最近の研究では、NSAIDが膜性腎症を誘発することが示唆されています。以前は一般的でした。
2.慢性腎障害上記の急性腎障害に加えて、NSAIDを1日1年以上使用すると、おそらく腎臓の壊死による慢性腎障害のリスクが増加することが示唆されています。 NSAIDの長期使用（単独または他の薬剤との併用）は、腎乳頭壊死を引き起こします。これは、従来の鎮痛性腎疾患と比較して、女性よりも男性の方が高い（1.9：1）。
3.水電解質バランス障害と血圧上昇ナトリウム貯留は、患者の約25％で発生するNSAID使用の一般的な合併症です。この正のナトリウムバランスは一般に非常に短命であり、臨床的に重要ではない場合があります。肺水腫を起こしやすい患者は注意深く観察する必要があり、NSAIDの使用は利尿薬耐性を引き起こす可能性があり、特に集中治療患者では、大量の非経口利尿薬の役割がNSAIDの一般的な使用によって弱められることがよくありますNSAIDは高カリウム血症を引き起こす可能性があり、これは腎機能が正常および異常な患者に発生する可能性があります。カリウムのレベルが高く、NSAIDを使用する必要がある患者の血清カリウムレベルを監視する必要があります
理論的には、NSAIDはレニンとアルドステロンのレベルを下げることができるため、血圧を下げるはずであり、NSAIDは細胞外液量の増加につながる水とナトリウムの排泄を減らす効果もあります。高血圧; NSAIDは血管拡張薬を除去することができますPGは血管緊張に役割を果たす可能性があります。
4.動脈硬化性疾患鎮痛性腎症の患者は、フェナセチンを長期間服用している30歳から49歳の女性など、心筋梗塞や突然の血栓症などの動脈硬化性血管疾患を発症する可能性が高くなります。 1年後、心筋梗塞のリスクは2倍に増加し、心血管疾患を発症するリスクは3倍に増加します。
5.悪性腫瘍は鎮痛剤を長期間使用し、尿悪性腫瘍も引き起こす可能性があります。この時点で、50歳で、腎transition、尿管、膀胱の移行上皮癌および腎細胞癌の発生率が増加します。次の女性では、鎮痛剤の乱用が膀胱がんの最も一般的な原因ですが、若い女性ではこの病気は一般的ではありません、15〜25年間の鎮痛剤の乱用、尿腫瘍の発生率は大幅に増加し、臨床確認でしばしば発生しました痛みを伴う腎疾患の患者では、痛みを緩和する腎症に関連する泌尿器悪性腫瘍の主な症状は顕微鏡的血尿と肉眼的血尿です。したがって、尿細胞で新しい血尿を実施する必要があるなど、鎮痛性腎症患者の長期モニタリングが必要です。膀胱鏡検査と逆行性腎py造影を分析し、必要に応じて行うことができます。数年間薬物の服用を中止し、引き続き薬物を服用している患者に対して細胞学的検査を実施することは賢明です。発生率は、鎮痛剤腎症による末期腎不全の患者とほぼ同じで、最大10％です。 腎臓移植の前に元の腎臓を取り除くことが推奨されますが、このプログラムの有効性は確認されていません。
NSAIDによって引き起こされる急性腎不全は、血液尿素窒素、クレアチニンの有意な増加、重度のナトリウム貯留、および高カリウム血症を特徴とし、これらは通常腎透析と並行せず、通常は透析なしで可逆的です; NSAIDの長期使用（4〜5年以上）慢性腎不全が発生する可能性があり、恒久的な腎障害、重度の腰痛、血尿は、使用するNSAIDの用量や経過とは無関係になる場合があり、これらの症状はNSAIDの1回の使用で発生する場合があります。
調べる
非ステロイド性抗炎症薬腎症
1.好酸球増加症、高カリウム血症、血中尿素窒素、クレアチニンの有意な増加として現れる急性腎不全の血液検査。
2.尿検査尿分析は、正常または無菌の膿尿および（または）軽度のタンパク尿（<1.5g / d =;尿好酸球増加症、より多くのタンパク尿、または腎疾患の包括的である場合もあります）この範囲では、敏感なリンパ球によって大量のタンパク尿が放出され、リンホカインアクチビンが合成され、糸球体基底膜の透過性が増加しますが、小管の損傷は明らかではありません;尿ナトリウムが減少します。
3.腎生検の組織病理学的検査は、通常、他の薬物によって引き起こされる急性間質性腎炎の病理学的変化に類似しています。短期薬物療法は主に尿細管間質性病理学的変化によって引き起こされ、間質性浮腫およびびまん性炎症細胞浸潤があり、一般的に趣味はありません。酸性細胞、ネフローゼ症候群を伴う急性間質性腎炎、糸球体病変はしばしば軽度であり、生検は小さな病変として確認され、膜性腎症、間質性主にTリンパ球浸潤、限局性間質性線維症、免疫蛍光はしばしば非特異的ですが、場合によっては、IgG、IgA、IgM、およびC3染色が間質で弱く陽性になります。光学顕微鏡、免疫蛍光、および電子顕微鏡によって引き起こされるネフローゼ症候群の長期使用は、小さな病変と形態学的に類似していることを示します。糸球体病変では、最も顕著な組織学的変化はまだ間質および尿細管に限られています。
4.放射線検査では、主に静脈腎py造影とCTスキャンを使用して、鎮痛剤腎症を診断または除外します。患者の25％〜40％が部分的および完全な腎乳頭壊死を起こすことがあります。腎は慢性腎ye腎炎と同様に鈍くなり、静脈腎el造影は虚血性腎症の診断に限定されます（腎機能障害患者の低感度および潜在的な腎毒性）。
5.他の腎臓病を除外するB超音波。
診断
非ステロイド性抗炎症薬腎症の診断と同定
診断基準
病歴、臨床症状、静脈内腎el造影およびその他の検査によれば、この病気の診断を下すことができます。この病気は慢性疼痛または腰痛の病歴と鎮痛剤の使用について慎重に尋ねられ、疲労や不快感などの他の苦情があります消化性潰瘍疾患によるアスピリンの長期使用。
鎮痛性腎症の腎症状は非特異的であり、臨床的ネフローゼ症候群、急性腎不全、慢性腎不全および高血圧、貧血、腰痛または血尿、正常尿分析などの慎重な病歴がある無菌性膿尿、血尿、タンパク尿（臨床タンパクは軽度タンパク尿、ネフローゼ症候群タンパク尿、3.5g / dを超える場合があります）; CTスキャンまたは静脈性腎patients造影が患者に見られ、すべての腎乳頭壊死、腎収縮、の鈍化、および慢性腎lone腎炎を伴う他の同様の変化は、この疾患の診断のために考慮されます。
鑑別診断
糖尿病（特に急性腎ye腎炎）、尿道閉塞、鎌状赤血球貧血、結核など、腎乳頭壊死の他の原因に注意を払う必要があります。尿道閉塞、多発性嚢胞腎疾患（超音波で除外可能）、腎硬化症、高カルシウム血症、肉腫様腎症、髄嚢胞性腎症、海綿腎、漢方薬などの慢性間質性疾患のその他の原因腎障害などさらに、骨髄腫腎症は単純な血清タンパク質電気泳動によって除外できるほか、好酸球増加症やその他のネフローゼ症候群の原因と区別する必要があります。
