ハンタウイルス肺症候群
はじめに
ハンタウイルス肺症候群の概要 1993年5月以来、米国南西部、ニューメキシコ、コロラド、ユタ、アリゾナで、米国の4大陸の国境地域の四隅は、現在米国の30州で急性呼吸不全（ハンタウイルス肺症候群、HPS）に苦しんでいます。いくつかのケースが見つかりました。 米国のカナダ、ブラジル、パラグアイ、アルゼンチン、チリ、ボリビア、ヨーロッパ、ドイツに加えて、旧ユーゴスラビア、スウェーデン、ベルギー、その他の国々がHPSの症例を報告しています。 HPS症例の増加に伴い、各国はこの病気に関する研究を実施しており、死亡率は非常に高い。 この疾患を考慮すると、肺水腫に加えて心不全が発生する可能性があるため、北米およびハンタウイルス心肺症候群（HCPS）として知られている他の国もあります。 中国はハンタウイルス感染のリスクの高い地域であり、この病気が存在するかどうかは注意に値します。 近年の外国研究の状況について簡単に説明します。 基礎知識 病気の割合：0.001％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染様式：接触の広がり 合併症：低血圧、ショック、心不全、副鼻腔徐脈、副鼻腔頻拍、不整脈、浮腫
病原体
ハンタウイルス肺症候群の原因
（1）病気の原因
米国のCDCおよび他のユニットの研究者は、IFAとELISAを使用して、患者の血清からのハンタウイルス抗原と反応するIgMおよびIgG抗体を検出し、続いてPuumalaウイルスおよびHantavirusを検出します。患者の肺や他の臓器からハンタウイルスのヌクレオチド配列を増幅するために、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）を使用するヌクレオチド配列設計のプライマーは、病気の病原体であることを確認します後にVero-E6細胞を使用して患者の剖検標本から分離された新しいハンタウイルスウイルスは、ウイルスが最初に発見された地域に基づいてFour Cornersウイルスと命名され、後にXinと名前が変更されました。匿名ウイルスとしても知られるSin Nombreウイルス（SNV）は、平均直径112 nm、密なエンベロープと微細な表面突起、7 nmの長さのフィラメント状核を持つ粗い球形です。シェルはウイルス粒子に存在し、ウイルス封入体は感染した細胞質に存在します。
SNVのさらなる研究により、遺伝子再編成もSNVで一般的であることが明らかになったため、SNVにはさまざまなサブタイプがあります。SNVのL、M、およびSフラグメントの転写は、定量PCRによって決定されます。ウイルスのヌクレオチド配列の決定によれば、ハンタウイルス肺症候群を引き起こす病原体には、シノバチルスウイルスに加えて、少なくとも6型のハンタウイルス関連ウイルスがあると考えられています。ニューヨークウイルス（NYV）、ニューヨークタイプ1ウイルス（NYV-1）、バイユーウイルス（BAYV）、ブラッククリークキャナルウイルス（BCCV）、アンデスウイルスを含む待って
上記の6つのハンタウイルス肺症候群関連ウイルスの免疫原性は、PumaraウイルスおよびHope Mountainウイルスと弱い中和反応を示し、腎症候群を伴う出血熱を引き起こしますが、ハンタウイルス（HTNV）およびソウルウイルスを伴います。 （SEOV）交差中和反応はほとんどありません。
（2）病因
ハンタウイルス肺症候群の病因は深く研究されておらず、現在、肺が疾患の主要な標的器官であり、肺毛細血管内皮細胞がHPS関連ウイルス感染の主な標的細胞であると考えられています。細胞壊死は引き起こしませんが、感染によって引き起こされるさまざまなサイトカインの影響により、毛細血管毛細血管透過性が増加し、肺間質および肺胞への大量の血漿溢出を引き起こし、非心原性肺水腫を引き起こします、臨床呼吸dis迫症候群は身体に現れます。組織学的検査により、ウイルス抗原は肺毛細血管内皮細胞と、心臓、腎臓、膵臓、副腎、骨格筋の細胞に広く分布していることが明らかになりました。したがって、一般的に、病因はウイルスの細胞への直接的な損傷であると考えられていますまたは、ウイルスを介した免疫応答は細胞損傷を引き起こし、さらに、さまざまなサイトカインや化学因子もHPSの発生に重要な役割を果たします。
ハンタウイルスがどのようにヒト関連細胞に入るかについて、Gavrilovskayaらは、ヒト臍帯上皮細胞とVero-E6細胞を標的細胞として実験し、in vitroで培養し、ハンタウイルスに感染させ、培養培地にβ3を加えた場合インテグリンは、感染して細胞に侵入することのできない抗体であり、マウス-ヒトハイブリッドβ3インテグリン特異的Fabフラグメントを使用して、HTNV、SEOVおよびPUUV感染、ならびにHPSを引き起こすSNVおよびHPSの両方を阻害します。 1型ウイルス（NYV-1）は細胞に影響を与えるため、ハンタウイルスは血小板、内皮細胞、マクロファージの表面に存在するβ3インテグリンを介して細胞に侵入すると考えられています。血小板や内皮細胞などの組織表面は、血小板の機能を調節し、毛細血管の完全性を維持するように作用し、接着受容体でもあります。
HPSの病因におけるHPS関連ウイルスの役割については、研究がほとんどありません。最近、寺島らはHPSの病因におけるウイルス負荷の役割を理解するために使用しました。彼らはHPS患者26人の末梢血中のSNVの量を定量的RT-PCRを使用して検出しました。プライマーはSフラグメントであり、RT-PCR産物はサザンブロットにより検証された.26例中20例がウイルスRNA陽性、9例が死に、7例が陽性、17例中13例が陽性であった。患者のウイルスは106.7±1.4 Copies / mlで定量化され、生存患者は105.8±1.3 Copies / mlでした。著者は、ウイルス血症のレベルは肺細胞感染症のウイルス抗原のレベルに関連していると考えています。免疫病理学の病因を誘発して、死の患者は生存者よりもウイルスRNAコピーのレベルが高いことを示唆し、ウイルスRNAコピーの量は血小板減少症の程度と患者の血中濃度に関連していることも発見しました。
免疫病因に関して、Kosterらは、抗SNV IgMおよびIgG抗体が、ハンタウイルス肺症候群患者の肺水腫の前の血液循環に存在することを指摘した。陰性、抗血小板糖タンパク質IgG、血漿C3a、C4aおよびC5aを検出した1例のみであり、他の補体成分は正常またはわずかに高かったが、リンパ球数の末梢血塗抹標本のさまざまな段階で、ほとんどがCD3、CD8であることを示すまた、CD4リンパ球は、患者の病変がB細胞媒介ではなくT細胞媒介免疫応答であることを示しており、Ennisらは、インターロイキン-2を使用して、ハンタウイルス肺症候群患者の末梢血から単核細胞を単離しました（ IL-2）またはSNVタンパク質を発現できる組換えワクシニアウイルスを刺激し、培養したこれらの患者のCD8およびCD4 Tリンパ球クローンは、異なる分離株のハンタウイルスの高度に保存された領域を認識でき、一部は標的細胞は発現しており、その遺伝的距離はウイルス株の配列から遠いため、ハンタウイルス肺症候群の病因においてT細胞エピトープの交差反応が重要であると考えられています。 Van Eppsらは、他の多くのウイルス感染症と同様に、CTL応答がウイルスの除去と免疫病理学の誘導の両方の役割を果たしているとHPSが考えています。さらに、KosterらはHPS患者のHLAタイピングを検出し、HLA- B35の組織タイピングは、SNVによって引き起こされる重度のHPSに関連しており、疾患の悪化におけるTリンパ球の役割を示唆し、HPSの病因における細胞性免疫応答の役割を支持しています。
HPSの病因におけるサイトカインの役割を理解するために、森らは免疫組織化学染色を使用して、単核因子IL-1α、IL-1β、IL-6およびTNFαを含む剖検組織からのサイトカイン産生細胞を観察および計算しました。リンフォカインIFNγ、IL-1、IL-4、およびTNFβは、HPS患者の肺および脾臓組織に多数のサイトカイン産生細胞が存在することを発見しましたが、肝臓および腎臓は小さく、非HPS急性呼吸syndrome迫症候群で死にます（ ARDS患者では、肺のサイトカイン産生細胞は中程度にしか増加しませんが、非ARDS患者で死ぬ肺には検出可能な細胞がほとんどまたはまったくないため、局所サイトカイン産生はHPSの病因に重要な役割を果たす可能性があります。 。
体液性免疫応答がウイルスのクリアランスを仲介し、体の回復を促進するかどうかについて、Bharadwaらは、一連の26サンプルのSNV感染患者から組換えウイルスのヌクレオカプシドタンパク質（NP）および糖タンパク質G抗原のIgG、IgAおよびIgMを検出しました。 SNVの中和抗体が決定され、IgGおよび中和抗体は入院時の軽い患者で有意に低かったことがわかった。したがって、中和抗体はSNVをクリアするのに有効な抗体であると考えられ、SNVに対する中和抗体を使用できると予測された。 HPSの受動免疫療法。
さまざまなウイルスによって引き起こされるハンタウイルス肺症候群の病理学的変化は異なります。SNVによって引き起こされるHPSは、重度の肺水腫と胸水がありますが、腹膜からの滲出はありません。透明な膜、間質性肺の浮腫およびリンパ球の浸潤の減少、脾臓の軽度の腫脹を伴う少数の患者、脾臓細動脈および赤髄の非定型リンパ球、肺のほとんどの患者、骨髄、リンパ節、肝臓脾臓は多数の免疫芽細胞を見つけることができ、肉眼、心臓、脳は正常であり、顕微鏡検査で異常はありません。少数の患者は消化管出血を持ち、肺水腫と無気肺を除くHPS病理学的検査は長いマーシュウイルスによって引き起こされますさらに、重度の胸水、腹膜および心膜液、脳浮腫が認められ、顕微鏡検査では間質性肺炎が認められた。単球および好中球が肺胞の内外に浸潤し、肺胞に大量の浮腫液およびセルロースが認められた。肺胞II型細胞増殖が観察され、腎病変は初期尿細管壊死と一致していた。
防止
ハンタウイルス肺症候群の予防
1.抗ネズミとげっ歯類のコントロール：薬物や機械などのネズミを使用してネズミを殺し、家族にネズミの抗ネズミを設置します。
マウスの予防と治療の主な方法は次のとおりです。
（1）溝網の設置：下水道の出入口に金網を追加し、下水道のネズミがパイプラインを上下するのを防ぐため、メッシュの直径は0.6×0.6cmを超えないようにします。 ケータリング業界の運営における空き溝は、他の品目で覆われるか覆われるべきであり、露出されるべきではありません。
（2）アンチマウスドアを設定します。ドア（フレーム）の下部には、ラットがドアパネル（ボックス）を壊さないように、高さ40 cmの鉄シートがはめ込まれています。
（3）、さまざまな隙間を狭くします：ドアと地面、ドアと扉、窓と窓枠を修理し、隙間が0.6 cmを超えないようにして、ハウスマウスが入らないようにします。 マウスボードを設定します;ドアの底に高さ60cmのドアを追加して、マウスをドアから遠ざけます。
（4）硬化した地面：損傷した硬化していない地面を時間内に修復するか、路面を硬化してマウスが穴を盗まないようにします。
2.個人衛生に注意する
動物学者と現場の生物学者は、げっ歯類とその排泄物に手を触れないようにしています。 医療スタッフが患者に連絡するときは、患者を隔離するように注意する必要があります。
3.ワクチン
現在開発されているハンタンウイルスハンタンおよびソウルワクチンは、ハンタウイルス肺症候群のさまざまなウイルスに対する交差免疫効果を持ちません。 したがって、効果的なワクチンを開発し続ける必要があります。
最近、Crowlegらは、重度の心肺不全の3人の患者が体外膜酸素化法（ECMO）で治療されたことを報告しました。 これらの3人の患者は、困難な生存の基準のうち少なくとも2つを満たし、従来の最善の治療に失敗した患者でした。 最初のケースでは、心拍が停止したときにECMO治療が適用され、結果は死に至りました。 他の2人の患者はECMO治療後に生存し、合併症は発生しませんでした。 ECMOは、極端なハンタウイルス肺症候群の患者にとって効果的な治療法であると考えられています。 条件付きユニットを試すことができます。 アルゼンチンでの病気の発生により、疫学的研究は、人から人への感染があることを示唆しているため、患者は密接に隔離されるべきです。
病気の急速な進行と高い死亡率を考慮して、臨床的に診断された症例を注意深く監視し、呼吸、心拍数、血圧を注意深く観察する必要があります。 発症後、早めにベッドで休み、適切に水を加え、バランスの取れた塩注射とグルコース生理食塩水の点滴、物理的冷却を伴う高熱患者、グルココルチコイドの点滴を行うこともできます。
合併症
ハンタウイルス肺症候群の合併症 合併症低血圧ショック心不全副鼻腔洞頻脈不整脈浮腫
重度の患者には、低血圧、ショック、心不全、および洞徐脈や洞性頻脈などの不整脈があり、結膜充血、眼球結膜浮腫、皮膚粘膜出血スポットまたは出血スポットを発見した患者はごくわずかです。
症状
ハンタウイルス肺症候群の症状一般的な 症状疲労吐き気腎障害頻脈下痢腹痛心不全低血圧低熱血圧が低い
HPSの潜伏期は9〜33日で、平均14〜17日です。 病気の経過は、前駆期、呼吸不全期、回復期の3つの期に分けられます。 患者はより急速に発症し、悪寒、発熱、筋肉痛、頭痛、疲労などの前駆症状の症状があります。 また、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛などの胃腸症状を伴うこともあります。 発熱は通常38〜40°Cで、上記の症状は12時間続き、高齢者は数日間、急速な咳、息切れ、呼吸困難から2〜3日後のほとんどであり、呼吸不全期には非心原性肺水腫があります。 身体検査：目に見える呼吸の増加、しばしば最大20〜28回/分以上、心拍数の増加、最大120拍/分、肺は粗い声または小さな濡れた声で聞こえ、胸水または心嚢液のある少数の患者 重症の場合、低血圧、ショック、心不全、洞性徐脈または洞性頻脈などの不整脈が発生することがあります。 結膜充血、結膜浮腫、皮膚粘膜出血斑または出血斑を発見した患者は少数でした。
シンノブウイルス、ニューヨークウイルス、およびニューヨークタイプ1ウイルスによって引き起こされた男性は、一般に腎障害がありません。 ただし、ロングマーシュウイルスとブラックポートウイルスによって引き起こされるものには腎臓の損傷が伴うため、乏尿が発生する可能性があります。 一般的な呼吸不全は約1週間続き、呼吸不全に耐えられる患者は徐々に回復期に入ります。この時点で、呼吸は安定して低酸素状態が改善されますが、少数の患者はまだ低熱を維持しており、しばらくの間体力が回復しました。 ただし、一部の患者には肺症候群はありません。
調べる
ハンタウイルス肺症候群検査
1、この疾患のほとんどの患者は白血球数を増加させ、最大（30〜65）×10 9 / L、好中球が大幅に増加、核左シフト、免疫グロブリン型リンパ球、前骨髄球そして（または）骨髄細胞、非定型リンパ球も一般的であり、血小板が著しく減少し、一部の患者には血中濃度、赤血球およびヘモグロビンの増加、ヘマトクリットの増加があります。
2、腎障害、尿タンパク質および顕微鏡的血尿の患者、尿タンパク質は一般に、ALTおよびASTの血液生化学検査および低タンパク血症に加えて、LDHおよびクレアチンキナーゼがしばしば有意に上昇し、腎障害を伴う尿素窒素とクレアチニンが増加し、少数の患者が代謝性アシドーシスを発症しました。血液ガス分析の患者の動脈酸素分圧は多くの場合<7.98kPa、肺胞動脈酸素圧> 3.19kPa以上、動脈カテーテル検査肺動脈楔入圧が低いことを発見しました心指数は有意に低下し、非心原性肺水腫、X線検査、間質性肺または間質性および肺胞浸潤の浸潤、および胸水および心膜液貯留が一部の患者で観察されたことを示唆しました。
Bustamantaらは、HPS患者の胸水を調べたところ、初期段階は漏出であり、後期段階は滲出液、胸水貯留タンパク質/血清タンパク質> 0.5、顕微鏡検査、有核細胞<170×106 / L、主に単核細胞であることがわかりました。細菌の増殖なしで培養された細胞は、胸膜滲出タンパク質と毛細血管損傷、タンパク質漏出を増加させました。
Khanらは12日間入院したHPS患者に対して気管支鏡検査を行った。気道は正常で気管支粘膜の損傷は認められなかった。少数の患者が気道に紅斑、気管内吸引物の総タンパク質、アルブミン、乳酸脱水素酵素を示した。血清レベルを増加させるか、さらには超えます。
3、凝固機能検査：全血部分トロンボプラスチン時間（WBPTT）とプロトロンビン時間の延長、フィブリン分解患者の少数ですが、フィブリノーゲンは正常です。
診断
ハンタウイルス肺症候群の診断と同定
診断基準
1.主に発熱、筋肉痛、頭痛、疲労、および中毒および急速な咳の他の症状、息切れ、呼吸数および心拍数の大幅な増加、低酸素症およびその他の呼吸困難に基づき、血圧またはショックが低い場合がある、実験室白血球数の検査、核の左シフト、目に見える非定型リンパ球、ヘモグロビンと赤血球の増加、ヘマトクリットの増加、動脈血酸素分圧の血液ガス分析の減少、X線胸部は間質性肺水腫を示した。
2.特定の診断
現在、HPS関連ウイルスに感染したVero-E6細胞は、患者固有のIgMおよびIgGを検出するために使用されています。 SNV特異的IgMは100％陽性、特異的IgA陽性率は67％です。回復特異的IgGについては、最高がIgG3（97％）、次にIgG1（70％）、IgG2が30％、IgG4です。 3％です。
HPSを迅速かつ正確に診断するために、Pudulaらは、アルゼンチンHPSの主な病原体であるアンデスウイルスの組換えヌクレオカプシドタンパク質を抗原として使用し、固相酵素免疫測定法により特定のIgGおよびIgAを検出しました。IgMはキャプチャELISAにより検出され、135例がRT- PCR承認のHPS症例、その他の呼吸器感染症の77症例、および感染地域と非流行地域の957人の健康な居住者を調査した結果、初期HPS患者は強い特異的IgM、IgG、IgA応答を示し、IgMが最も早期でした。症状の発症後の初日、IgGは7日目に、IgAは1日目に、IgM抗体はすべての患者の最初の検体で陽性であり、IgMおよびIgGは100％特異的かつ高感度でした。 IgA抗体は、急性HPS患者の唾液でも検出されます。
3.ウイルスRNA検査：RT-PCRは、急性期患者の血清、血漿、単核細胞中のウイルスRNAを検出できます。回復期には、一般的な血液RNAは検出できなくなりますが、疾患が23日間患者に残っているという報告もあります。血液中のウイルスRNAを検出する人。
鑑別診断
呼吸困難が生じた場合、心原性肺水腫、原発性急性呼吸促迫症候群、細菌性およびウイルス性肺炎、SARS、レプトスピラなどの初期疾患は、インフルエンザ、敗血症、レプトスピラ症などと区別する必要があります出血性肺炎およびその他の同定。
Moolenaartらは、HPSの患者24人とインフルエンザの患者33人を比較しました。インフルエンザ患者の最も一般的な症状は咽頭痛と咳であり、HPSよりも有意に高かったのに対し、HPSはインフルエンザを特定するために白血球数と肺の左シフトを増加させました。敗血症とレプトスピラ症の両方で発熱、頭痛、筋肉痛、白血球数が見られることがありますが、HPSの定期検査ではしばしば血中濃度が示され、ヘマトクリットと血小板減少を区別できます。
この疾患と心原性肺水腫の違いは、前者は血管透過性の増加に起因する肺水腫であるため、肺楔入圧が低いことです。初期の胸部X線検査は主に肺間質滲出で、後者は肺静脈です。鬱血により、肺動脈のくさび圧が増加します。肺動脈の上部と肺門の影が胸部X線写真で拡大します。臨床検査では、血液が濃縮され、血小板減少症、白血球が増加し、核が左に移動し、後期顆粒が現れることが示されています。細胞および非定型リンパ球、特に血小板減少症は、心原性肺水腫および原発性呼吸dis迫症候群には見られません。
細菌性またはウイルス性肺炎の特定は、後者がオーシスト滲出であるため、X線検査は肺葉の病変であり、疾患は肺のびまん性病変です。
