rodzinna dysbetalipoproteinemia
Wprowadzenie
Wprowadzenie do rodzinnej nieprawidłowej β-lipoproteinemii Rodzinna dysfunkcja β-lipoproteinemii (FD), znana również jako hiperlipoproteinemia typu III, została po raz pierwszy opisana przez Gofmana w 1954 roku. Odkryto, że choroba ta charakteryzowała się głównie wieloma zmianami skórnymi w ścięgna. Linia dłoni jest jak żółty guz, który kiedyś nazywano guzowatym żółtym guzem. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: predyspozycje genetyczne, częstość występowania wynosi około 0,004% -0,006% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: miażdżyca, choroba wieńcowa, żółty guz
Patogen
Rodzinna nienormalna etiologia β-lipoproteinemii
(1) Przyczyny choroby
Obecnie uważa się, że hiperlipoproteinemia typu III jest spowodowana nieprawidłowościami wielu czynników. Oprócz nienormalnej zmienności Apo E, często konieczne jest łączenie innych nieprawidłowości genetycznych lub środowiskowych. Z powodu nieprawidłowości Apo E, bierze się udział w Apo E. Lipoproteiny (CM, VLDL i IDL) są metabolicznie dysfunkcyjne, podczas gdy inne czynniki genetyczne lub środowiskowe mogą powodować wzrost syntezy lipoprotein bogatych w triacyloglicerol, z których oba powodują znaczną hiperlipoproteinemię.
(dwa) patogeneza
Resztka lipoproteiny jelita cienkiego bogatego w trójglicerydy (chylomikron) i lipoproteiny wątrobowej (VLDL) są usuwane głównie z krwi krążącej w procesie za pośrednictwem receptora, w procesie Apo E Kluczowa rola po zmutowaniu Apo E, takiej jak Apo E2, nie może normalnie wiązać się z receptorem lipoproteinowym wątroby, powodując w ten sposób gromadzenie się u pacjenta reszt lipoprotein zawierających Apo E, Havel i wsp. Zauważyli, że będzie Apo E2 izolowany od pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III tworzy kompleks z fosfolipidami. Szybkość wychwytu tego kompleksu przez receptory LDL jest znacznie wolniejsza, co sugeruje, że Apo E2 jest wadliwy przez rozpoznanie receptora LDL, Wersgraber i in. Potwierdzono, że powinowactwo ApoE2 i receptora LDL u pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III wynosi tylko 1% do 2% normalnego Apo E3. W tym samym czasie Gregg i wsp. Stwierdzili również, że Apo E2 był w normie lub wysoki w typie III. U pacjentów z lipoproteinemią szybkość klirensu jest znacznie opóźniona, co sugeruje, że to zaburzenie metaboliczne wynika raczej z defektu ligandu niż z defektu receptora.
Ze względu na różnorodność Apo E metabolizm lipoprotein zawierających Apo E. może być zaburzony w organizmie. Chylomikrony, VLDL i IDL u ludzi są bogate w Apo E, więc tego rodzaju lipoproteiny mogą być metabolizowane w organizmie. Zaburzenia, które powodują podwyższone stężenie chylomikronów, VLDL i IDL w osoczu, jednak zjawisko niskich stężeń LDL (tj. Niższe niż normalne) u pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III nie wydaje się dobrze tłumaczyć, a niektórzy mogą sądzić, że Wady wiązania Apo E2 z receptorami LDL powodują zmniejszenie klirensu cząstek VLDL, co może zwiększać proporcję VLDL do LDL, dlatego też stężenie LDL w osoczu u pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III może wzrosnąć z powodu zwiększonej produkcji. Jednak stężenie LDL w osoczu u pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III nie wzrosło, ale było znacznie niższe. Istnieją dwa możliwe wyjaśnienia tego zjawiska: jednym z nich jest to, że receptory LDL w wątrobie przyjmują chylomikrony i resztki VLDL. Niedrożność, zawartość cholesterolu w komórkach wątroby jest zmniejszona, a zawartość wolnego cholesterolu jest również zmniejszona, więc sprzężenie zwrotne powoduje zwiększenie regulacji receptora LDL na powierzchni błony komórkowej (tj. Liczbę i aktywność receptorów LDL) Plus), zdolność wątroby do wchłaniania LDL wzrasta, co z kolei obniża stężenie LDL w osoczu.Innym wyjaśnieniem jest to, że LDL jest wytwarzany przez lipolizę VLDL syntetyzowanego przez wątrobę z powodu zmniejszonego wytwarzania LDL w organizmie. IDL ulega transformacji, na którą wpływa wiele czynników. Apo E może być bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na ten proces transformacji. Niektóre eksperymenty wykazały, że Apo E uczestniczy w normalnym procesie lipolizy VLDL, chociaż obecna transformacja IDL Proces przekształcania się w LDL nie jest dobrze poznany, ale istnieją dane sugerujące, że mutacje Apo E. mogą znacząco wpływać na tę transformację. Stwierdzono, że wątrobowa β-VLDL u pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III odgrywa rolę w prawidłowym Apo E3. Niższy poziom można przekształcić w LDL, podczas gdy Apo E2 nie ma takiego efektu, ponadto klinicznie obserwuje się, że niskiemu poziomowi LDL w osoczu u pacjentów z hiperlipoproteinemią typu β towarzyszy znaczny wzrost poziomów IDL, i ta interpretacja jest również poparta.
Zapobieganie
Rodzinna nienormalna profilaktyka beta lipoproteinemii
1. W chwili obecnej nie ma specjalnego środka zapobiegającego tej chorobie, konieczne jest lepsze zrozumienie choroby przez pracowników profilaktyki i leczenia oraz zrozumienie szkód i poważnych konsekwencji choroby.
2. Pacjenci z tą chorobą powinni podjąć inicjatywę leczenia dietą niskotłuszczową i niskowęglowodanową oraz terminowo stosować odpowiednie leki obniżające poziom lipidów, aby zastosować się do leczenia.
3. Pacjenci powinni regularnie sprawdzać stężenie lipidów we krwi, aby utrzymać prawidłowy poziom.
4. Aktywnie zapobiegaj powikłaniom.
Powikłanie
Rodzinne nieprawidłowe powikłania beta-lipoproteinemii Powikłania, miażdżyca, choroba niedokrwienna serca, Xanthoma
Może wystąpić wczesny początek miażdżycy tętnic, szczególnie obwodowe zmiany naczyniowe są częstsze niż miażdżyca wieńcowa, a prawdopodobieństwo wczesnej choroby wieńcowej jest również wyższe (40 mężczyzn i 50 kobiet); podobne do dłoni paski żółtego guza I inne komplikacje.
Objaw
Rodzinne nieprawidłowe objawy β-lipoproteinemii Często występujące objawy Cukrzyca miażdżyca guzki dyslipidemia
Około 1% populacji w Ameryce Północnej i Europie to nosiciele Apo E2, ale w rzeczywistości większość nosicieli Apo E2 nie wykazuje hiperlipoproteinemii, a tylko 2% nosicieli Apo E2 ma znaczny wysoki poziom tłuszczu. Białko, tak że częstość występowania hiperlipoproteinemii typu III w populacji szacuje się na 1 na 500 000, więc pewna ilość β-VLDL jest obecna w osoczu nosicieli Apo E2.
Wiek początku
Hiperlipoproteinemia typu III występuje rzadko u dzieci i młodzieży. Dotychczas zgłoszono tylko kilka przypadków. Mężczyźni są częściej niż kobiety, a wiek wystąpienia mężczyzn jest znacznie wcześniejszy niż u kobiet. Kobiety zwykle rozwijają się po menopauzie. Jednocześnie obecność cukrzycy lub obniżona czynność tarczycy może również prowadzić do zaawansowania wieku początku choroby.
2. Żółty guz
Pacjenci z hiperlipoproteinemią typu III często mają różnorodne żółtawe guzy skórne Ponieważ niektóre Xanthoma nie występują w innych typach hiperlipoproteinemii, ma pewne kliniczne znaczenie diagnostyczne, z których najbardziej charakterystyczną cechą jest Xanthoma striata palmaris, żółty złoże lipidowe w fałdach dłoniowych, około połowa nieleczonych pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III oraz Można zaobserwować inne rodzaje Xanthoma, na przykład guzowate lub guzkowe wysypki żółte guzy, guzowate żółte guzy często zlokalizowane na łokciu, kolanie i kostkach, ale ten żółty guz nie jest hiperlipoproteinemią typu III W szczególności czasami obserwuje się guzy plamki i żółte guzy ścięgna, ale żółte guzy ścięgna występują częściej w rodzinnej hipercholesterolemii.
3. Miażdżyca wczesnego początku
Wczesne lub przyspieszone miażdżyca tętnic obserwuje się u 1/3 do 1/2 pacjentów z hiperlipoproteinemią typu 3. Zmiany miażdżycowe występują w naczyniach krwionośnych wokół kończyn dolnych, jak to często bywa w tętnicach wieńcowych. Istnieje znacząca różnica w lokalizacji zajęcia naczyń w rodzinnej hipercholesterolemii. Zajęcie naczyń kończyn dolnych jest rzadkie. Dlaczego łatwo jest połączyć miażdżycę naczyń kończyn dolnych z hiperlipoproteinemią typu III? Mechanizm nie jest bardzo jasny. W modelu zwierzęcym karmionym cholesterolem zaobserwowano, że gdy stężenie β-VLDL w osoczu było znacznie zwiększone, połączona miażdżyca obwodowa występowała częściej niż miażdżyca wieńcowa, co sugeruje, że pacjenci z hiperlipoproteinemią typu III mogą się łączyć. Zmiany naczyniowe mogą być związane ze znacznym wzrostem stężenia β-VLDL w osoczu.
U dużej liczby pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III u 43% pacjentów występowała choroba naczyń obwodowych, u około 1/3 pacjentów stwierdzono chorobę wieńcową serca oraz wiek mężczyzn z zajęciem naczyń ( Średni wiek 40 lat jest wcześniejszy niż wieku kobiet (średnio 50 lat) Ogólnie uważa się, że jeśli poziom cholesterolu w osoczu jest znacząco podwyższony u pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III, ryzyko rozwoju miażdżycy jest wysokie.
Ostatnio 93 pacjentów z hiperlipidemią typu III analizowano pod kątem miażdżycy tętnicy szyjnej zewnętrznej, tętnicy wieńcowej i tętnic obwodowych w celu oceny częstotliwości i związku miażdżycy tętnic w różnych miejscach. Osoby ze stwardnieniem stanowiły 13%, osoby z chorobą wieńcową stanowiły 22%, a osoby z obwodowymi zmianami miażdżycowymi stanowiły 27%, ale te ze zmianami w trzech miejscach były rzadkie.
4. Choroba towarzysząca
Niektóre choroby ogólnoustrojowe są często związane z hiperlipoproteinemią typu III i mogą nasilać hiperlipoproteinemię typu 3. Prawie 1/2 pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III ma podwyższone stężenie kwasu moczowego w osoczu, ale większość pacjentów Bezobjawowo tylko 4% pacjentów ma kliniczną dnę moczanową, a hiperlipoproteinemia typu III wiąże się z upośledzoną tolerancją glukozy, jednak jest kilka przypadków cukrzycy i dysfunkcja tarczycy występuje w połączeniu z tą chorobą. Zaostrzy jej dyslipidemię, wręcz przeciwnie, nadczynność tarczycy może złagodzić dyslipidemię, a nawet sprawić, że hiperlipidemia zniknie.
Zbadać
Badanie rodzinnej nieprawidłowej lipoproteinemii beta
1. Stosunek triacyloglicerolu VLDL-cholesterol / osocze
Ten stosunek ≥ 0,3 (mg / mg) ma prawie diagnostyczne znaczenie dla hiperlipoproteinemii typu III, a stosunek ≥ 0,28 (mg / mg) sugeruje, że może to być hiperlipoproteinemia typu III.
2. Stosunek VLDL-cholesterol / VLDL-triacyloglicerol
Ten stosunek ≥ 1,0 (mmol / mmol) jest cenny w diagnozie hiperlipoproteinemii typu III.
3. Stężenia cholesterolu i trójglicerydów w osoczu są znacznie zwiększone, stężenie cholesterolu w osoczu jest zwykle wyższe niż 7,77 mmol / l (300 mg / dl), może wynosić nawet 26,0 mmol / l, stopień triglicerydów w osoczu wzrasta (jeśli w mg / dl to jednostka, która jest w przybliżeniu równa lub wyższa niż poziom cholesterolu w osoczu.
4. LDL w osoczu jest zmniejszone, HDL jest normalne lub nieznacznie zmniejszone.
5. β-VLDL wykazujący ruchliwość β w elektroforezie w osoczu.
6. Najbardziej wiarygodnym markerem biochemicznym do diagnozy hiperlipoproteinemii typu III jest określenie fenotypu Apo E lub genotypu Apo E.
Obecnie nie ma istotnych informacji.
Diagnoza
Diagnoza i identyfikacja rodzinnej nieprawidłowej β-lipoproteinemii
Kryteria diagnostyczne
Obecnie nie ma prostej i niezawodnej metody diagnozowania hiperlipoproteinemii typu III w praktyce klinicznej, ale niektóre cechy mogą sugerować i wspierać diagnozę tej choroby.
1. Mięsak lub guzowaty guz bez choroby wątroby, jednak nie każda hiperlipoproteinemia typu III występuje w żółtych guzach, a żółty guz w okolicy dłoni może niemal ustalić diagnozę tej choroby, podczas gdy inne Rodzaje Xanthoma nie są unikalne dla tej choroby i można je znaleźć w innych typach hiperlipoproteinemii.
2. Stężenie cholesterolu w osoczu i stężenie triacyloglicerolu są znacznie zwiększone, a stopień jest równoważny (na przykład, jest bliski 400 mg / dl), należy pomyśleć o hiperlipoproteinemii typu III, kiedyś uważanej za pacjentów z hiperlipoproteinemią typu III Stężenia cholesterolu i trójglicerydów w osoczu są bardzo zmienne, ale ostatnie badania wykazały, że nie ma znaczącej charakterystyki wahań poziomu lipidów we krwi u pacjentów z tym schorzeniem.
3. Uważa się, że β-VLDL w osoczu stanowi główną podstawę diagnozy hiperlipoproteinemii typu 3. VLDL w osoczu jest bogaty w ester cholesterolu (ponad 25%, normalnie wynosi około 15%) jest jedną z cech charakterystycznych β-VLDL. Zasadniczo stopień estru zawierającego cholesterol w VLDL można odzwierciedlić, mierząc dwa współczynniki: 1 stosunek VLDL cholesterol / trójgliceryd w osoczu, który wynosi ≥0,3 (mg / mg), co jest prawie zdiagnozowane pod kątem hiperlipoproteinemii typu III. Znaczenie; a stosunek ≥0,28 (mg / mg) sugeruje, że może to być hiperlipoproteinemia typu III, stosunek 2VLDL cholesterolu / VLDL-triacyloglicerolu, stosunek ≥1,0 (mmol / mmol) do diagnozy hiperlipoproteinemii typu III Choroba jest bardzo cenna.
4. Kiedy osocze poddano elektroforezie na agarozie, potwierdzono, że istnieje szerokie pasmo β, które wspiera diagnozę hiperlipoproteinemii typu III, ale nie jest to bardzo wiarygodne. Jeśli można zastosować ultrawirowanie do oddzielenia VLDL, VLDL poddaje się elektroforezie na agarozie. Jeśli VLDL przesunie się do pozycji β, wartość diagnostyczna hiperlipoproteinemii typu III jest większa.
5. Najbardziej wiarygodnym markerem biochemicznym do diagnozy hiperlipoproteinemii typu III jest określenie fenotypu Apo E lub genotypu Apo E.
Apo E2 jest obecny w tym samym czasie, co dowolna z powyższych cech, w celu ustalenia rozpoznania hiperlipoproteinemii typu 3. Fenotyp lub genotyp Apo E. nie jest zmieniany przez inne czynniki.
Diagnostyka różnicowa
Identyfikacja rodzinnej hipercholesterolemii, rodzinnej hipertriglicerydemii, rodzinnej mieszanej hiperlipidemii itp., Jak pokazano w tabeli 2.
