leucemia secundária
Introdução
Introdução à leucemia secundária A leucemia secundária é um subtipo de leucemia aguda identificável que é secundário à quimioterapia, radioterapia ou leucemia aguda com uma história positiva de exposição ambiental ou ocupacional. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,003% Pessoas suscetíveis: nenhuma população específica Modo de infecção: não infecciosa Complicações: sepse, choque, hemorragia cerebral, infecções pulmonares múltiplas
Patógeno
Causa de leucemia secundária
(1) Causas da doença
Mais e mais estudos têm mostrado que a ocorrência de leucemia secundária está intimamente relacionada com o plano de tratamento da doença primária, o tipo de doença primária, a duração da doença e a ocorrência de leucemia mielocítica aguda secundária (SAML). O risco depende do plano de tratamento:
1 A quimioterapia (com ou sem radioterapia) é altamente perigosa e o risco de radioterapia é o mais baixo.
2 A irradiação de corpo inteiro é mais perigosa que a irradiação local em dose alta.
Existe uma correlação positiva entre a intensidade do tratamento de pacientes ou animais experimentais e o risco de leucemia.A relação entre o risco de leucemia secundária e o tipo de doença primária ainda não é estimada.Os principais tipos de doenças primárias são relatados como:
1 Doenças hematológicas: incluindo doença de Hodgkin (DH), mieloma múltiplo (MM), linfoma não-Hodgkin (LNH), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia promielocítica aguda (LPA) e medula óssea Doenças proliferativas, etc., incluem também as doenças acima mencionadas após o transplante de células estaminais hematopoiéticas.
2 doenças não-sangue: câncer de mama, câncer de ovário, câncer testicular, etc., a causa da leucemia secundária está relacionada com os seguintes fatores.
Radiação ionizante
A radiação ionizante tem um claro aumento no risco de AML em humanos e animais experimentais.A incidência de leucemia causada por radiação nuclear abaixo de 400 cGy causada pela explosão nuclear em Hiroshima é de cerca de 2 casos / (106 pessoas-anos · kg). A incidência de leucemia em pacientes com espondilite anquilosante tratados com medula espinhal de aproximadamente 1500cGy é a mesma: a investigação epidemiológica de pacientes submetidos a radiologia clínica e radioterapia e os resultados de irradiação crônica de dose pequena em leucemia em animais experimentais indicam que a radioterapia e secundária A relação entre leucemia e leucemia é direta e próxima.Foi recentemente, estudos sobre doença de Hodgkin mostraram que pacientes recebendo radioterapia têm uma menor incidência de leucemia secundária do que a quimioterapia isoladamente, a radioterapia local de alta dose é secundária à leucemia causada por radioterapia sistêmica. A incidência é muito menor, a radioterapia em altas doses tem uma menor incidência de leucemia secundária do que a radioterapia múltipla em dose baixa, o que foi confirmado por resultados experimentais de animais experimentais com irradiação crônica de dose baixa para leucemia secundária, irradiação de alta dose na medula óssea As células têm um efeito letal, enquanto pequenas doses de radiação são mais propensas a causar danos na medula óssea e mutações não fatais.
2. Medicamentos quimioterápicos
(1) agentes alquilantes: incluindo mostarda nitrogenada (tungstênio-nitrogênio), clorambucila (tumorina), ciclofosfamida, melfalana (melfalano), busulfan, procarbazina (metilbenzamidina) ), agentes alquilantes da nitrosoureia tais como carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (MeCCNu), etc., agentes alquilantes são os mais fortes fármacos produtores de leucemia, que causam leucemia O mecanismo é que o DNA age de formas diferentes, impedindo a replicação do DNA, mutação genética, perda de cromossomos e, ao mesmo tempo, levando à morte celular parcial.85% dos pacientes com leucemia secundária foram tratados com agentes alquilantes e vários agentes alquilantes A incidência de leucemia varia, com 65% dos pacientes com leucemia secundária recebendo ciclofosfamida, melfalan e clorambucil.Estudos demonstraram que o melfalano pode causar leucemia do que a ciclofosfamida. Forte, isso indica uma diferença nos efeitos mutagênicos entre os agentes alquilantes.
(2) inibidor da topoisomerase II:
1 podofilotoxina: a mais representativa do etoposídeo (VP16) e do teni-poside (VM26), as podofilotoxinas são uma classe de DNA topoisomerase II não invasiva ( Um forte inibidor da Topo II, que atua no TopoII para se ligar covalentemente ao TopoII com o DNA para formar um complexo ternário "enzima-enzima-DNA" estável, impedindo que o TopoII relige as fitas duplas do DNA, resultando em deleção de DNA e Placa, quebra de cromossomo e troca de cromátides irmãs, experimentos mostraram que a leucemia secundária induzida por VP-16 não tem a base de dose dependente e acúmulo de dose, a ocorrência de leucemia e opções de tratamento e a interação de fatores e drogas dos pacientes Mais provável.
2 antraciclinas: como doxorrubicina, epirrubicina (epimicina), mitoxantrona e aclaritromicina, etc., essas drogas formam um complexo estável de topoisomerase II-DNA, A inibição do reparo do DNA leva a quebras na cadeia simples e dupla do DNA e previne a síntese de DNA e RNA, sendo as principais drogas para o tratamento de LLA, NHL e câncer testicular, sendo muitas vezes necessário o uso de uma combinação de agentes alquilantes ou radioterapia. Se o uso de drogas em anel sozinho causa leucemia secundária Nos últimos anos, com o sucesso do tratamento da leucemia promielocítica aguda (APL), mais de 10 casos de leucemia secundária após tratamento com APL foram relatados, considerando o uso de antraciclinas. Está relacionado com medicamentos como o VP-16.
3. Outros medicamentos, bismorphomorph e Razoxane, são inibidores epidêmicos, que podem inibir a síntese de DNA e causar leucemia.Aplicação de longo prazo descobriu que causa leucemia.Muitos casos foram relatados na China.
4. Substâncias não terapêuticas incluem benzeno e derivados do benzeno, gasolina, solventes orgânicos, inseticidas, corantes capilares, arsênico, tintas, etc. A incidência de leucemia secundária em pessoas expostas ao benzeno por um longo tempo é 20% maior do que a do grupo controle. Tempos, o tempo de início mediano é de 9,7 anos, e há uma redução completa de células sanguíneas nos primeiros 6 meses a 6 anos após a ocorrência de leucemia aguda.
(dois) patogênese
A patogênese da leucemia secundária ainda não foi elucidada, e muitos estudos demonstraram que múltiplos efeitos levam ao desenvolvimento e progressão da leucemia secundária.
1. Anormalidades na sequência de DNA e regulação do DNA Todos os agentes alquilantes e radiação ionizante são mutagênicos fortes, e seus efeitos mutagênicos podem estar relacionados à sua carcinogenicidade e citotoxicidade.Estudos demonstraram que a leucemia secundária envolve muitos genes, ativação do oncogene A inativação de genes supressores tumorais e a inibição da apoptose são mecanismos importantes da leucemia Devido ao aumento do risco genético do DNA, aumenta o risco de leucemia, que pode causar muitos tipos de anomalias cromossômicas, incluindo quebras de cromossomos, rearranjos complexos e partes cromossômicas. Ou todas perdidas, devido à ação de carcinogênicos químicos e radiação, a expressão de oncogenes localizados na região de herança cromossômica é aumentada, e a regulação de oncogenes celulares é alterada por mutações pontuais de DNA e modificação de DNA ou por rearranjo cromossômico, de forma que células-tronco hematopoiéticas Quebras ou rearranjos cromossômicos, produzindo proteínas funcionais anormais, como ras, myc e c-fms Muitos pacientes com T-MDS / AML apresentam alterações cromossômicas desequilibradas que podem perder parcialmente ou completamente o cromossomo, e pode haver alguma perda na área perdida. um certo gene supressor de tumor, que está frequentemente envolvido na t-MDS / AML causada pelo inibidor da topoisomerase II O fator de transcrição do cromossomo 21 CBFα2 (AMlL-1), que é mais suscetível à translocação e afeta os cromossomos 8, 12 e 3, e o gene MLL regula o gene trithorax da Drosophila, que é homólogo ao homem. O gene MLL desempenha um papel importante no controle da diferenciação de células-tronco hematopoiéticas precoces e confirmou que existem mais de 20 tipos de translocações cromossômicas envolvendo 11q23, como a translocação t (9; 11) induzida por VP16 com o gene MLL. Genes de fusão causam diretamente perda significativa de crescimento e leucemia.
2. Suscetibilidade genética Por meio de estudos de doenças hereditárias predispostas a leucemia de alto grau, esses pacientes são sensíveis aos efeitos mutagênicos da luz ultravioleta e carcinógenos químicos (como agentes alquilantes) devido a defeitos em suas funções de reparo do DNA, como Fanconi. Anemia, síndrome de Bloom e granulocitose de Kostmann, a provável causa da leucemia nestas doenças é a presença de um gene heterozigótico associado à suscetibilidade genética à leucemia, como pacientes com síndrome de Li-Fraumeni com embriões do gene supressor de tumor p53 Heterozigotos mutantes, a incidência de leucemia nesses pacientes aumentou.
Prevenção
Prevenção de leucemia secundária
Quimioterapia intensiva e radioterapia prolongam a sobrevida da LLA, linfoma, mieloma, câncer testicular, câncer de ovário, quimioterapia adjuvante é frequentemente usada no recente diagnóstico de pacientes com câncer de mama com apenas metástase linfonodal axilar e outros pacientes com tumores sensíveis à quimioterapia No tratamento pré e pós-operatório, nesses pacientes, a aplicação da terapia de suporte de células-tronco hematopoiéticas após altas doses de quimioterapia ou radioterapia está aumentando, e o tempo de sobrevida após o tratamento é prolongado, portanto a incidência de leucemia secundária pode aumentar de acordo. Embora esses tratamentos melhorem significativamente a taxa de sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com câncer, o risco de desenvolver leucemia secundária deve ser estimado como parte do plano geral de tratamento.O tratamento da leucemia deve ser totalmente considerado no tratamento Em uma determinada doença, se o efeito é equivalente, a droga causadora da leucemia deve substituir o agente alquilante, quando o risco de recorrência da doença primária é baixo, a escolha da quimioterapia adjuvante deve ser cautelosa, tente não usar agentes alquilantes, quantos Uma doença na qual as mutações genéticas da infância tendem a se desenvolver em leucemia secundária, como a síndrome de Down, a imunidade congênita Síndrome de deficiência epidêmica, anemia de Fanconi e neurofibroblastoma, agentes alquilantes, agentes alquilantes de nitrosourea, podofilotoxinas não podem ser usados, antimetabolitos devem ser usados, agentes alquilantes na policitemia O uso deve ser cauteloso, é melhor usar hidroxiureia, ao tratar HD, ABVD é melhor que MOPP, a ciclofosfamida tem menos leucemia do que outros agentes alquilantes.
Todos os agentes alquilantes e podofilotoxinas devem ser utilizados com extrema cautela no tratamento de doenças não malignas.
Complicação
Complicações secundárias da leucemia Complicações hemorragia cerebral hemorragia cerebral infecção múltipla pulmonar
1. Infecção, a febre é vista principalmente na infecção pulmonar, sepse e choque tóxico.
2. Hemorragia da mucosa da pele, hemorragia cerebral.
Sintoma
Sintomas de leucemia secundária Sintomas comuns Febre alta, dispnéia, hipotermia, propensa a hematomas
O início é lento, há uma história clara de doença primária e história de uso de drogas químicas e / ou radioterapia, idade e sexo são os mesmos que a doença primária, e a maioria dos pacientes apresenta diferentes graus de insuficiência medular no momento do diagnóstico.
1. As características gerais de cerca de 70% secundária ao uso de agentes alquilantes ou radioterapia, o paciente tem desempenho pré-leucemia, a fase pré-leucemia típica dura cerca de 11,2 meses, o paciente tem fadiga, fadiga e outros sintomas relacionados com anemia, pode estar associado com a pele Sangramento, equimose, hemorragia nasal e outros sintomas de sangramento podem ter febre, mas sem sinais evidentes de infecção, podofilotoxina (VP16 ou VM26) ou outros inibidores da topoisomerase II causados por leucemia secundária, geralmente sem leucemia Desempenho no estágio inicial.
2. Falta de medula óssea Pacientes em estágio inicial de leucemia para leucemia aguda, freqüentemente apresentam insuficiência medular típica, manifestações clínicas da doença são significativamente piores e rápido progresso, mau tratamento, se não ativamente tratados, os pacientes podem morrer a curto prazo, devido à insuficiência da medula óssea Sintomas como anemia, hemorragia e infecção febril, fadiga, tontura, palpitações, dificuldades respiratórias, hematomas cutâneos, equimoses, sangramento nas gengivas, vesículas orais do sangue, hemorragias nasais, hematúria, sangue nas fezes são raros, casos graves podem ser causados por hemorragia intracraniana Morte, infecções comuns, febre baixa ou febre alta, alguns pacientes podem ter infecções locais claras, e alguns pacientes não têm locais de infecção óbvios, infecções graves, choque séptico, sépsis, sepse, etc. Das causas comuns de morte na leucemia secundária, apenas 5% dos pacientes têm fígado, baço e linfonodos aumentados.
Examinar
Exame de leucemia secundária
Imagens de sangue
(1) pré-leucemia:
As manifestações proeminentes desse período são hematopoiese ineficaz de três linhas, redução completa das células sangüíneas e a maioria dos pacientes apresenta eritropoiese reduzida, hemoglobina reduzida (Hb) e contagem de glóbulos vermelhos (RBC), aumento do VCM, diminuição da contagem de reticulócitos e do gigante elíptico no sangue periférico. Glóbulos vermelhos e glóbulos vermelhos nucleados, que é a primeira alteração hematológica da leucemia secundária.O aumento do VCM está associado com a ocorrência de alto risco de leucemia secundária na doença de Hodgkin (HD) .O grupo aumentado VCM é 3 anos mais cedo do que a leucemia secundária no grupo controle. 4 anos, 75% dos pacientes têm neutropenia leve, pode haver redução do grânulo citoplasmático e anormalidades pseudo-Pelger-Hǔet, podem ter mononucleose, basofilia, 60% dos pacientes têm trombocitopenia, Sem plaquetas granulares, plaquetas enormes.
(2) leucemia aguda:
Hemoglobina, glóbulos vermelhos, reticulócitos diminuídos, contagem de glóbulos brancos pode ser aumentada, normal ou diminuída, neutropenia pode ser observada, granulócitos podem ser vistos no sangue periférico, granulócitos imaturos ou monócitos primitivos, monócitos imaturos, trombocitopenia Crise de plaquetas.
2. Medula óssea
1. Pré-leucemia:
Uma das características da morfologia da medula óssea neste período é a proliferação anormal das três linhas de células, que é mais óbvia com a hiperplasia eritróide.Em segundo lugar, é difícil diagnosticar a tipagem de t-MDS com FAB.Se a classificação FAB é usada para padronizar t-MDS Tipo, os pacientes diagnosticados com RAEB foram significativamente mais elevados do que a SMD primária, 1/3 a 1/2 dos pacientes com hiperplasia da medula óssea marcante ou extremamente ativa, 1/3 dos pacientes com hiperplasia, um pequeno número de pacientes com hiperplasia da medula óssea normal, eritróide A proliferação anormal inclui alterações megaloblásticas megaloblásticas, e o número de grânulos de ferro em forma de anel é maior, o número de glóbulos vermelhos primitivos é aumentado, brotamento nuclear, fragmentação nuclear e hemácias binucleares estão presentes, e a coloração citoplasmática é desigual. Manchas fenotípicas ou esfregaços de glóbulos vermelhos, corpúsculos na semana anterior são fáceis de ver, linhagem de granulócitos mostra grânulos citoplasmáticos aumentados, pouco ou nenhum, lobos nucleares pequenos ou inexistentes, anomalias do tipo Pelger-Hǔet, relação de granulócitos imaturos Aumento: as células de megacariócitos podem ser vistas em pequenos megacariócitos, as partículas de megacariócitos são reduzidas, o número de megacariócitos ingênuos pode ser aumentado e diferentes graus de mielofibrose podem ocorrer nesse período.
2. leucemia aguda:
O grau de mieloproliferação é o mesmo da t-MDS.As três linhas de células mostram hematopoiese patológica óbvia.As células primordiais aumentam em ≥30%, os corpos de Auer são raros e os granulócitos aumentam, que é M1, M2, frequentemente causado por agentes alquilantes; Células mononucleares, M4, M5, muitas vezes causada por inibidores da topoisomerase II, a primeira taxa de incidência é maior do que a última, t-AML é muitas vezes difícil de usar tipagem FDP tipagem padrão, muitas vezes dois ou dois Mais de uma alteração morfológica, alterações da medula óssea t-ALL, t-CML, t-APL com leucemia primária.
3. Química Celular
(1) Fosfatase alcalina de neutrófilos (NAP) A taxa positiva de NAP diminuiu e a pontuação diminuiu.
(2) Peroxidase (POX) A taxa positiva desta enzima é reduzida em pacientes com t-AML, que é de 10% na leucemia secundária e 100% na leucemia primária.
(3) Os pacientes com naftol-esterase AS-D do ácido cloracético 20% t-AML foram positivos para essa enzima, e a taxa positiva foi menor que a da LMA primária, e esta última foi de 47%.
4. Exame cromossômico
Pela coloração da banda G cromossômica e troca cromossômica irmã, pode ser detectado que 76% a 90% dos pacientes com leucemia secundária têm anormalidades cromossômicas clonais nas células primárias, enquanto a AML primária é de apenas 48% a 66%, SMD primária. 38% a 60%, a anormalidade cromossômica composta da leucemia secundária é 75%, maior que a LMA primária (45%) e a SMD (25%), e 49% dos pacientes com leucemia secundária apresentam cariótipo anormal (AA) ), 36% dos pacientes são cariótipo normal e quimera cariotípica anormal (AN), 15% dos pacientes são cariótipo normal (NN), no número de cromossomos anormal, muitas vezes cromossomo subdiplóide, hiperdiplóide É raro, e a AML primária é principalmente diplóide ou hiperdiplóide.A leucemia secundária após o uso do agente alquilante tem múltiplas anormalidades cromossômicas complexas, sendo a mais comum -5 / 5q-, -7 / 7q-, seguida por As leucemias secundárias decorrentes dos inibidores da topoisomerase II têm maior probabilidade de afetar 11q23 ou 2lq22, causando translocações cromossômicas.As anormalidades citogenéticas da leucemia secundária são mostradas na Tabela 2.
5. exame de biologia molecular
A translocação cromossômica é a formação de genes de fusão específicos, envolvendo fatores de ligação nuclear (FBC), membros da família HOX, membros da família ETS e outros reguladores transcricionais, resultando no aparecimento de novos fatores de transcrição ou receptores do fator de transcrição, levando à diferenciação anormal. A proliferação e a apoptose, translocações cromossômicas de T-MDS / AML são mostradas na Tabela 3.
6. Cultura in vitro de células primordiais
A cultura celular original de pacientes com leucemia secundária mostrou que a formação de colônias de CFU-GM diminuiu ou não, e o número de aglomerados aumentou.Conforme aos pacientes com leucemia primária, considera-se que a diminuição da taxa de formação de colônias mielóides na pré-leucemia tem significado diagnóstico e prognóstico. No entanto, o valor do tratamento clínico é limitado.
Leucemia secundária pode ocorrer sangramento, infecção, hepatoesplenomegalia, etc., deve ser raios-X, CT, B-ultra-som, eletrocardiograma, bioquímica do sangue, hemocultura, cultura de escarro e outros testes.
Diagnóstico
Diagnóstico e diagnóstico de leucemia secundária
De acordo com a doença primária, história de medicação, histórico radiológico, histórico de exposição ocupacional, manifestações clínicas, características do sangue e da medula óssea, o diagnóstico geralmente não é difícil.
Diagnóstico diferencial
1. A leucemia aguda primária tem um início agudo, geralmente sem leucemia precoce, anemia, infecção, sangramento e infiltração tecidual, anormalidades cromossômicas são raras, a quimioterapia inicial é sensível e a taxa de remissão é alta.
2. MDS Primária A SMD Primária geralmente não tem história de doença primária, história de medicação e radioterapia.Hiperplasia de linhagem MDS secundária é anormal, e RAEB é mais comum, e o efeito do tratamento é ruim.
3. A anemia megaloblástica é por vezes confundida com a SMD secundária, mas as células primordiais na medula óssea da primeira não aumentam, a coloração PAS dos glóbulos vermelhos jovens é negativa e não há leucemia secundária.
