leucemia mieloide crônica juvenil
Introdução
Introdução à Leucemia Mielóide Crônica Juvenil A leucemia crónica juvenil é rara em crianças, a maioria das quais são leucemia mielóide crónica (grânulos lentos, LMC). As características clínicas e biológicas da LMC em lactentes são significativamente diferentes das da LMC adulta, sendo caracterizada por glóbulos brancos e esplenomegalia elevados. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,002% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: anemia
Patógeno
A causa da leucemia mielóide crônica juvenil
(1) Causas da doença
Ph1 é uma alteração cromossômica característica na CML.É formada por não-aleatório t (9; 22) (q34; q11) .Existe um gene c-abl no ponto de quebra do cromossomo 9, sua variabilidade pode ser maior que 100kb e o gene bcr está localizado a 22 O cromossoma, um pequeno fragmento pequeno de variabilidade de 5,8 kb, forma um gene de fusão bcr / abl nas junções 22q e 9q após a translocação, codificando uma proteína específica de 210 kb (P210), uma tirosina quinase Desempenha um papel na patogênese dos tumores, e o cromossomo Ph1 tem sua condição especial na LMC das crianças.
1. A LMC Ph1 negativa 5% ~ 10% tem LMC típica, manifestações clínicas de Ph1 negativo, pode ter as seguintes razões:
(1) Outros fragmentos cromossômicos se ligam ao 22q, tornando o 22q- de Ph1 não facilmente detectável nos níveis citogenéticos.
(2) O cromossomo 9 tem um rompimento ou rearranjo gênico, mas o 22q11 não é rompido, e as técnicas de biologia molecular podem detectar essas mudanças quando a LMC Ph1 é negativa.
2. Leucemia aguda Ph1-positiva: o cromossomo Ph1 não está presente apenas na LMC, 3% a 10% das crianças com leucemia aguda têm o cromossomo Ph1, leucemia aguda Ph1-positiva pode ser blastos CML, ou pode ser leucemia aguda primária É difícil distinguir essas duas condições no exame hematológico, mas citogenética combinada com técnicas de biologia molecular pode ser encontrada que a leucemia aguda Ph1-positiva é freqüentemente uma anormalidade cromossômica não aleatória específica da LMC (9; 22) (q34; q11) Há um rearranjo gênico diferente do gene bcr, e uma proteína de 190 kb (P190) é produzida.O cromossomo Ph1 e P190 nas células da medula óssea desaparecem após a remissão do tratamento, enquanto a LMC é revertida e há anormalidade cromossômica não aleatória específica da LMC (9). 22) (q34; q11), a proteína de 210 kb (P210) produzida pelo rearranjo do cromossomo Ph1 e do gene bcr está sempre presente em qualquer estágio da doença.
(dois) patogênese
A patogênese da LMC ainda é desconhecida.É geralmente considerada uma doença pluripotente de células-tronco hematopoiéticas, cuja ocorrência tem certa relação com certas substâncias químicas e fatores genéticos.Em 1960, Nowell e Hungerford descobriram o cromossomo Ph em pacientes com LMC na Filadélfia pela primeira vez. Acredita-se que o cromossomo Ph tem significado especial para o diagnóstico de LMC, e a taxa positiva é 70% -90% Em 1973, Rowley determinou que o cromossomo Ph é formado pela translocação dos cromossomos 9 e 22, ie t (9:22) Q34: q11), esta translocação cromossômica é conhecida por fundir o proto-oncogene C-ab1 normalmente localizado em 9q34 com o oncogene bcr em 22q11 para expressar BCR- com alta atividade da proteína quinase da tirosina (PTK). Proteína de fusão ABL, que é considerada a base molecular da patogênese da LMC Nos últimos dois anos, a patogênese da LMC, a diversidade da proteína de fusão BCR-ABL e sua relação com o fenótipo da leucemia foram aprofundadas em nível molecular no exterior. No estudo, três rearranjos do gene de fusão BCR-ABL foram descobertos, porque a localização precisa do ponto de quebra do gene ABL é variável, e pode ocorrer em qualquer segmento do gene 5 '> 300 kb, e o gene BCR se rompe. Cluster de pontos Existem basicamente três, então o gene de fusão BCR-ABL é dividido em três tipos principais de acordo com a posição do ponto de quebra do gene BCR: M-bcr, m-bcr, µ-bcr e 6 BCR-ABL, e o modo de transcrição de fusão: b2a2, b3a2 B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.
1. M-bcr: o ponto de quebra do gene BCR está no cluster de ponto de quebra principal de 5,8 kb, ou seja, a região de exon 12-165 deste gene, e o padrão de transcrição de fusão com o gene ABL é b2a2, b3a2, b3a3, b2a3 A proteína é P210, encontrada na maioria dos casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) e, principalmente, nos grânulos, nos estágios médio e tardio dos grânulos, enquanto nos tecidos eritróide, mononuclear e linfóide. O impacto é pequeno.
2.m-bcr: O ponto de quebra de BCR está localizado na região mais a montante, no intrão 54,4 kb entre os exões e1 e e2, designado por bcr secundário, e o modo de transcrição de fusão ABL é ela2, codificando a proteína de fusão. P190, este tipo é encontrado em muito poucos CML e a maioria ALL .P190 pode afetar tanto os grânulos e as linhas de células individuais.Ele mostra células mononucleares absoluta e relativa, neutrófilos maduros, baixa taxa de célula única, e vários graus de basofilicidade. Com neutrófilos, a proporção de granulócitos imaturos no sangue periférico é relativamente alta, e o escore de fosfatase alcalina de neutrófilos é baixo.
3.μ-bcr: O ponto de interrupção BCR está localizado entre os exons e19 e e20, que é chamado de breakpoint BCR de extremidade 3. A fusão com ABL é e19a2, que codifica a proteína de fusão P230, que é encontrada em poucos neutros granulares lentos e crônicos. Leucemia granulocítica (CNL), a principal característica deste tipo é a hiperplasia de neutrófilos maduros, que é caracterizada por um processo clínico "oculto ou benigno" e um longo período de sobrevivência. As células Ph podem aderir a alterações anormais da proteína de fusão BCR-ABL. A capacidade das células do estroma da medula óssea e outros componentes da matriz extracelular para diminuir, permite que as células imaturas sejam libertadas da medula óssea para o sangue, permitindo assim às células imaturas escaparem à regulação normal da proliferação e diferenciação do microambiente da matriz da medula óssea.
O estudo também descobriu que 5% a 10% dos cromossomos Ph eram negativos em pacientes com LMC.Pacientes com cromossomo Ph negativo não encontraram t (9; 22) em citogenética, mas o cromossomo Ph negativo (LMC-Ph) foi separável em nível molecular. Para os dois subtipos de recombinação bcr (Ph-bcr CML) e sem recombinação bcr (Ph-bcr-CML), a maioria dos pacientes com LMC-Ph é Ph-bcr CML, e os pacientes com Ph-bcr-CML são apenas alguns, alguns autores Acredita-se que a última seja a leucemia granulomatosa crônica (LMMC), e as técnicas biológicas moleculares são de grande importância para a classificação da LMC-Ph, e possuem algum valor para o diagnóstico, tratamento e estimativa do prognóstico dos pacientes. A LMC tem as mesmas alterações clínicas, hematológicas e agudas da mesma forma, o tratamento com interferon-α (IFN-a) é melhor, enquanto o desempenho clínico e hematológico de pacientes com LMC-bcr-CML não é melhor. Tipicamente, a eficácia do IFN-a também é pobre, sendo geralmente dividida em três fases: fase crônica, fase acelerada e fase maligna, sendo esta a principal causa de morte, sendo o único tratamento eficaz o transplante de medula óssea (TMO), especialmente crônico. A eficácia do período é significativamente melhor do que o estágio avançado, portanto, escolher o tempo de TMO mais adequado é a chave para a sobrevida a longo prazo dos pacientes. Sim, ainda não existe um método confiável para prever o tempo de transformação maligna.Nos últimos anos, um novo marcador genético molecular, a metilação anormal do gene da calcitonina (CT) do braço curto (11P) do cromossomo 11 foi relatado em países estrangeiros. A deterioração da LMC pode ser monitorada, e estudos descobriram que na fase crônica, a maior parte da metilação normal, mas pode ser convertida em hipermetilação durante a progressão da doença, este fragmento HpaII hipermetilado (3,1Kb) levará a média da CML a 6 A transformação maligna ocorrerá dentro de um mês (antes das manifestações clínicas e da transformação maligna morfológica). Portanto, a hipermetilação do gene CT pode ser usada como um marcador molecular para monitoramento clínico da progressão da doença. O TMO clínico seleciona pacientes e fornece tempo para fornecer evidências.
Prevenção
Prevenção da Leucemia Mielóide Crônica Juvenil
1. Evite o contato com fatores prejudiciais: mulheres grávidas e crianças devem evitar a exposição a substâncias químicas nocivas, radiação ionizante e outros fatores que causam leucemia.Quando expostos a venenos ou materiais radioativos, várias medidas de proteção devem ser reforçadas, evitar a poluição ambiental, especialmente poluição ambiental interna; Preste atenção ao uso racional de medicamentos, use medicamentos citotóxicos com cautela.
2. Vigie vigorosamente a prevenção e o tratamento de várias doenças contagiosas, especialmente doenças contagiosas virais, e faça um bom trabalho da vacinação.
3. Faça um bom trabalho em eugenia para prevenir certas doenças congênitas, como a 21-trissomia, a anemia de Fanconi, etc.
Complicação
Complicações da leucemia mielóide crônica juvenil Complicações anemia xantomas
Frequentemente complicada por infecções repetidas, hemorragia, anemia grave, hepatoesplenomegalia e dor óssea, pode ser complicada por xantoma e dermatite do tipo eczema, mas também complicada por uma erupção cutânea múltipla (comum no neurofibroma) e assim por diante.
Sintoma
Sintomas de leucemia mielóide crônica juvenil Sintomas comuns Linfonodomegalia Dor abdominal, dor óssea fraca, calor insuficiente, perda de peso, tendência hemorrágica, hepatoesplenomegalia, infecção repetida
A idade de início é <4 anos, a maioria com 1,2 anos, o início é agudo, o curso da doença é curto, semelhante à AL, os sintomas iniciais são frequentemente repetidos, seguidos de hemorragia, equimoses, erupção cutânea, dor abdominal, dor óssea e dos gânglios linfáticos do fígado e baço A leucemia mielóide crônica juvenil, aumentada de forma moderada, envolve múltiplas células-tronco hematopoiéticas eo número de leucócitos periféricos está aumentado, caracterizado por febre, hepatoesplenomegalia, erupção cutânea, hemorragia, perda de peso, etc., e o número de glóbulos brancos é frequentemente (15-85). × 109 / L (15.000 ~ 85.000 / mm3), o número de plaquetas é geralmente (25 ~ 100) × 109 / L (25.000 ~ 100.000 / mm3), valor de hemoglobina é geralmente 80 ~ 100g / L granulócitos na medula óssea A hiperplasia sistêmica é extremamente ativa, os megacariócitos são reduzidos, granulócitos imaturos, monócitos imaturos e eritrócitos nucleados podem ser observados no sangue circundante, podendo haver xantoma e dermatite semelhante a eczema, além de múltiplas erupções marrom-leitosas ( Comum em neurofibroma, hemoglobina fetal (HbF) é muitas vezes elevada, com uma média de 38%, e alguns tão alto quanto 70%, mas há também aqueles que não se elevam, o cromossomo Ph1 é negativo.
Examinar
Exame de leucemia mielóide crônica juvenil
1. Exame de sangue: leucemia mielóide crônica juvenil envolve múltiplas células-tronco hematopoéticas, e há anemia severa no sangue periférico Aumenta os reticulócitos, a contagem de leucócitos periféricos aumenta (15-100) × 109 / L, classificação dos glóbulos brancos no sangue Granulócitos lobulares, neutros, jovens, basófilos não aumentam, trombocitopenia, atividade da fosfatase alcalina é reduzida, em comparação com a CML, as seguintes características: relação de células mononucleares do sangue periférico> 10% A proporção de células virgens é <5%, a Hb-F é elevada, a hipergamaglobulinemia, a SMD com o cromossomo 7 é semelhante à da CMJ, mas a hemoglobina glicosilada não é alta.
2. Medula óssea: As células mononucleares imaturas da medula óssea aumentaram, a proporção de células imaturas foi <30%, não houve anormalidade morfológica especial e os granulócitos neutrofílicos foram significativamente proliferados, e os eritróides e megacariócitos foram reduzidos.
3. Outros: Cromossoma Ph negativo, hemoglobina fetal aumentada (40% a 60%, poucos <9%), hemoglobina A2 diminuída.
Diagnóstico
Diagnóstico e diagnóstico de leucemia mielóide crônica juvenil
Diagnóstico
Não há critérios diagnósticos uniformes para grânulos crônicos pediátricos.Os critérios diagnósticos para grânulos crônicos em adultos foram estabelecidos no II Simpósio Nacional de Tratamento de Leucemia realizado em Guiyang em 1989.
Período crônico de CML
(1) manifestações clínicas: assintomática ou febre baixa, fadiga, sudorese, perda de peso e outros sintomas.
(2) rotina sanguínea: aumento da contagem de glóbulos brancos, principalmente em granulócitos neutros, jovens e em forma de bastonete, blastos (tipo I tipo II) ≤ 5% a 10%, eosinófilos e basófilos, Pode haver uma pequena quantidade de glóbulos vermelhos nucleados.
(3) Medula óssea: a hiperplasia é extremamente ativa, principalmente hiperplasia de granulócitos, granulócitos médios, tardios e em forma de bastonete, células primordiais (tipo I tipo II) ≤ 10%.
(4) Cromossomo: Existe um cromossomo Ph.
(5) cultura cFu-GM: colônias ou aglomerados aumentaram significativamente em comparação com o normal.
2. Período acelerado de CML tem os dois seguintes, pode ser diagnosticado:
(1) febre inexplicada, anemia: aumento do sangramento e / ou dor óssea.
(2) inchaço progressivo do baço.
(3) Não é devido à redução progressiva ou aumento de plaquetas causada por drogas.
(4) As células originais (tipo I tipo II) são> 10% no sangue e / ou medula óssea.
(5) Células basofílicas do sangue periférico> 20%.
(6) Fibrose de colagénio significativa na medula óssea.
(7) Outras anormalidades cromossômicas que não o Ph.
(8) Ineficaz para os fármacos tradicionais anti-granulação lenta.
(9) CFU-GM tem defeitos de proliferação e diferenciação, aumentos de agrupamento e a proporção de aglomerados e colônias aumenta.
3. crise blástica da LMC com uma das seguintes opções pode ser diagnosticada:
(1) Os granulócitos originais (tipo I tipo II) ou a lixiviação original mais a rega jovem, ou o único original e o único jovem no sangue periférico ou na medula óssea ≥ 20%.
(2) As partículas primárias mais promielócitos no sangue periférico são ≥20%.
(3) As partículas primárias na medula óssea e promielócitos são ≥50%.
(4) Infiltração de células primordiais extramedulares.
Diagnóstico diferencial
1. Identificação de imunodeficiência combinada ou infecção congênita por vírus: Partículas crônicas do tipo mais jovem precisam ser diferenciadas da imunodeficiência combinada ou da infecção por vírus congênitos, especialmente infecção por vírus EB persistente, e similar às manifestações clínicas dos grânulos lentos juvenis. No entanto, essas doenças não apresentam altos níveis de hemoglobina fetal em crianças pequenas.
2. Síndrome leucêmica granulocítica crônica familiar: Smith et al (1974) relataram que dois pares de irmãos têm síndrome familiar de leucemia mielóide crônica, e suas manifestações clínicas são semelhantes às dos grânulos crônicos juvenis, mas Seu período de sobrevivência é significativamente maior que o das crianças pequenas.
3. Identificação de JCML e CML.
