ärftlig ataxi
Introduktion
Introduktion till ärftlig ataxi Hereditär ataxi (hereditaryataxia) är en grupp av ärftliga degenerativa sjukdomar som kännetecknas av kronisk progressiv cerebellär ataxi, den genetiska bakgrunden som övergått från generation till generation, ataxi manifestationen och de patologiska förändringarna som domineras av cerebellar skada är tre huvuddrag. Utöver involvering av cerebellum och ledande fibrer involverar denna grupp av sjukdomar ofta den bakre kolumnen i ryggmärgen, pyramidalkanalen, pons nucleus, basal ganglia, cranial nerv nucleus, spinal ganglia och autonomic nerv system. Ataxi-gången förekommer först och försämras gradvis, vilket så småningom får patienten att stanna i sängen, med komplexa kliniska symtom och överlappningar, även om samma familj kan uppvisa hög heterogenitet. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,004% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: arytmi luftvägsinfektion
patogen
Orsaker till ärftlig ataxi
Genetisk arv (90%):
Cerebellar ataxi (CA) är en autosomal dominerande arv. På senare år har vissa subtypgener klonats och sekvenserats, vilket visar att den kausala genen trinukleotid (såsom CAG) upprepar dynamiska mutationer, kopieringsnummer Generation är orsaken till sjukdomen.
Autosomal dominerande cerebral cerebral ataxi har genetisk heterogenitet, och den mest karakteristiska genfelen är att den amplifierade CAG-trinukleotidrepetionen kodar för en polyglutaminkanal, som är ett funktionellt okänt protein ( Ataxiner) och P / Q-typ kalciumkanal-a1A-subenheter som finns på nervändar; andra typer av mutationer inkluderar CTG-trinucleotid (SCA8) och ATTCT-pentanukleotid (SCA10) upprepad amplifiering, i många fall Storleken på det förstärkta fragmentet är relaterat till sjukdomens svårighetsgrad, och ju yngre åldern börjar, desto tyngre är tillståndet.
Ataxi av Friedreich-typ (FRDA) orsakas av onormal amplifiering av GAA-trinukleotidupprepningen av den icke-kodande regionen av frataxingenen i den långa armen av kromosom 9 (9q13-12.1). Den normala GAA-upprepningsförstärkningen är mindre än 42 gånger, och patienten expanderar plötsligt. (66 till 1700 gånger) bildning av en onormal spiralstruktur kan hämma gentranskription.
patogenes
De patologiska förändringarna av cerebellar ataxi (ADCA) inkluderar huvudsakligen cerebellum, ryggmärg och hjärnstamgeneration, så det kallas också spinocerebellar ataxia (SCA). Enligt kliniska egenskaper och genkartläggning är det uppdelat i SCA1 ~ 21 subtyper.
SCA-mutationer förändrar egenskaperna hos proteiner som normalt inte bearbetas.Den onormalt bearbetade fragmenten binder till ett ubiquitin som är involverat i icke-lysosomal nedbrytning och transporteras tillsammans som ett proteaskomplex. I kärnan spekuleras det i att denna kärnproteinaggregering kan påverka funktionen hos kärnan. Varje SCA-subtypgen är lokaliserad på en annan kromosom, med olika storlekar och genmutationsställen. Exempelvis är SCA1-genen belägen på kromosom 6q22-23, och genomens omfång är 450Kb. CDNA är 11Kb långt och innehåller 9 exoner. Det kodar 816 aminosyrarester för att bilda ataxia-1-proteinet. Proteinet är beläget i kärnan. CAG-mutationen är belägen i exon 8 med ett förstärkt kopiaantal av 40-83 och ett normalt humant 6 ~. 38, SCA3 (MJD) är den vanligaste SCA-subtypen i Kina, genen är belägen i 14q24.3-32, innehåller minst 4 exoner, kodar 960 aminosyrarester för att bilda ataxia-3-protein, fördelat i cytoplasma, CAG-mutation Beläget i exon 4 är det förstärkta kopieringsnumret 61-89, och den normala personen är 12-41.
Även om SCA har en vanlig genetisk mutationsmekanism, vilket resulterar i liknande kliniska manifestationer av olika subtyper, finns det fortfarande skillnader, såsom med oftalmoplegi, och vissa med retinitpigmentosa, patologiska lesioner och omfattning är olika, vilket antyder att förutom polygeneration Förutom de toxiska effekterna av glutamin kan andra faktorer också vara involverade i sjukdomens början.
De vanliga patologiska förändringarna av SCA är huvudsakligen cerebellum, hjärnstam- och ryggmärgsgeneration och atrofi, men varje subtyp har också sina egenskaper, till exempel är SCA1 huvudsakligen cerebellum, hjärnstammens neuroner går förlorade, ryggmärgen i ryggmärgen och bakre ledningen skadas och är sällan involverade. Substantia nigra, basal ganglia och främre hornceller; SCA2 under olivkärnan, pons, cerebellär skada är tung; SCA3 skadar huvudsakligen pons och ryggradens hjärnkanal; SCA7 kännetecknas av näthinnedegeneration i näthinnan.
Fritaxinproteinet från FRDA-genen av ataxi (FRDA) är närvarande i mitokondrialt innermembran i ryggmärgen, skelettmuskulaturen, hjärtat och levern, vilket leder till mitokondriell dysfunktion och sjukdomens början. Ju mer upprepad utvidgning, desto tidigare sjukdomens början, den synliga ryggmärgen förändras Fint, bröstkorgssegment; mikroskopiskt visade bakre sladd, ryggmärgs hjärnväg och kortikospinal degeneration, förlust av bakre rot ganglier och Clarke kolonn neuroner, perifera glios, hjärnstam, hjärnbotten och hjärnan involvering, lätt hjärta Hjärtmuskeln förstoras och förstoras.
Förebyggande
Ärftlig förebyggande ataxi
Genetisk rådgivning bör utföras. Förebyggande åtgärder inkluderar undvikande av nära släktingar, genetisk testning av bärare och prenatal diagnos och selektiv abort för att förhindra barnets födelse. Sjukdomen utvecklas långsamt, såsom inga allvarliga hjärt- och lungkomplikationer, varav de flesta inte påverkar livet. Ett litet antal patienter är sängliggande och funktionshindrade.
Komplikation
Ärftliga ataxikomplikationer Komplikationer, arytmi, luftvägsinfektion
Kardiopulmonala komplikationer, såsom hjärtförstoring, arytmi, luftvägsinfektioner, etc.
Symptom
Ärftlig ataxi-symtom Vanliga symptom Lindrörelsekoordination 腱 Reflex försvinner Kapslar Trötthetsfunktion Obstruktion optisk atrofi 腱 Reflex hyperthyreoidism
Kliniska symtom
1, Friedreich-ataxi: Friedreichs ataxi är den vanligaste idiopatiska degenerativa sjukdomen som visar cerebellär ataxi, först rapporterad av Friedreich (1863), sjukdomen har unika kliniska egenskaper, såsom Barndomen börjar, progressiv ataxi, med pyramidala kanalstecken, uttalssvårigheter, djup parästesi, skoliose, välvda fot- och hjärtskador.
(1) vanligtvis från 4 till 15 år, ibland ser spädbarn och de som är sjuka efter 50 år, både män och kvinnor kan drabbas.Det första symptomet är progressiv gångataxi, gångbana, skakning från sida till sida, lätt att falla; inom 2 år Bilaterala övre extremiteter ataxi uppstår, visar besvärliga och avsiktliga skakningar; i detta tidiga skede, knäreflexer och senreflexer försvinner, cerebellär dysartri eller fulminant språk visas, både reflexer i övre extremiteterna och vissa patienter knäreflexer kan bevaras Den lägre känslan i ledpositionen och vibrationssinnet försämras, lätt beröring, smärta och temperatur påverkas vanligtvis inte, och svagheten i nedre extremiteterna är sent, vilket kan vara skada på de övre eller nedre motorneuronerna eller båda.
(2) Patienten har vanligtvis en extensor sakral reflex inom 5 år innan symtomen börjar. Medial muskelsvaghet och atrofi leder till den välvda foten med klotånen. Det är ett vanligt tecken, eller det kan vara en isolerad manifestation av en opåverkad familjemedlem. Allvarlig bakre skoliose kan leda till funktionshinder och kronisk restriktiv lungsjukdom.Kardiomyopati kan ibland bara upptäckas genom ekokardiografi, vilket kan leda till kongestiv hjärtsvikt, som är den främsta dödsorsaken. Andra avvikelser inkluderar optisk atrofi, ögonglob Skakning (mestadels horisontell), parestesi, tremor, hörselnedsättning, yrsel, förlamning, smärta i nedre extremiteter och diabetes.
(3) Den fysiska undersökningen visade att knäna testades positivt och stängda ögon var svåra att stå upp. 75% hade övre bröstkorgen deformitet, cirka 25% hade optisk atrofi, 50% hade välvda fötter, och 85% hade arytmi eller hjärtrumma. 10% till 20% med diabetes.
(4) Hjälpundersökning: 1X skiva kan ses i ryggrads- och skelettdeformitet; MRI kan ses uttunnas; 2 EKG vanliga T-våginversioner, arytmier och ledningsblock, ekokardiogram som visar ventrikulär hypertrofi, visuellt framkallade potentiella amplitudminskningar; 3DNA-analys FRDA Gen 18 intron GAA är större än 66 upprepningar.
2, spinal cerebellar ataxi: Spinocerebellar ataxia (SCA) är huvudtypen av ärftlig ataxi, inklusive SCA1 ~ 21, vuxen ålder, autosomal dominerande arv och ataxi, etc. Det är ett vanligt inslag i denna sjukdom, och den manifesteras i början av åldern och svårighetsgraden av sjukdomen i flera generationer i följd (genetisk tidig uppkomst). Symtomen på varje subtyp är liknande, överlappande och överlappande. Fenomenet med tidig prevalens är en typisk manifestation av SCA, och symtomen förvärras från generation till generation.
(1) Vanliga symtom och tecken på SCA: 30 till 40 år gammal lumskt början, långsam framsteg, det finns också barn och 70-åriga patienter; ataxi i nedre extremiteterna är det första symptom som visar gångskakningar, plötsligt fall och talduklighet Förutom klumpiga händer, avsiktlig tremor, nystagmus, demens och distal muskelatrofi; undersökning kan ses dystoni, hyperreflexi, patologiska tecken, gångart, tuning för gaffelvibrationer och förlust av proprioception, vanligtvis 10 ~ efter början Kan inte gå på 20 år.
(2) Förutom de vanliga kliniska manifestationerna har varje subtyp sina egna egenskaper, såsom SCA1 oftalmoplegi, övre öga kan inte vara mer uppenbart; SCA2 övre extremitetsförlamningsreflexer försvagades eller försvann, ögonglobs långsam saccadrörelse var mer uppenbar; SCA3 muskelatrofi, ansiktsmuskel Och språklig muskelflimmer, ögonlocksindragning för att bilda ett konvext öga; SCA8 har ofta svårt att uttala; SCA5-sjukdomen utvecklas mycket långsamt, milda symtom; SCA6 tidigt lårmuskelkramp, lägre tremor, diplopi och positionell svindel; SCA10 rent cerebellartecken och Kramper; SCA7 förlust av syn eller förlust, retinit pigmentosa, hjärtskada är också framträdande.
3, ärftlig paraplegi: de flesta av dem är autosomalt dominerande, men har också autosomal recessiv eller sexuell recessiv arv, mestadels hos barn, vanligare hos män, främst manifesteras som progressiv progressiv nedre extremitetsspasm De tidiga symtomen är styva ben under promenader, oflexibilitet, svag muskelstyrka, saxgång på grund av ökad spänning i extensormusklerna i de nedre extremiteterna, aktiva knä- och Achilles-senreflexer, positiva patologiska tecken och mer obehindrade känslor, de flesta har välvda fötter, men Inte lika bra som Friedreichs ataxi störning, ibland åtföljd av nystagmus och skoliose, sjukdomen utvecklas långsamt, och de övre extremiteterna påverkas också, till exempel när medullära innervationsmusklerna är involverade kan dysartier uppstå, dysfagi och sen sphincterfunktion. Milda hinder.
Kliniskt, endast enligt de karakteristiska symtomen för varje subtyp, är tecknen fortfarande svåra att diagnostisera (förutom SCA7), och antalet subtyper och CAG-amplifiering kan exakt bestämmas med PCR-metod för gendiagnos.
Undersöka
Ärftlig ataxi
Laboratorieinspektion
1, är spinal cerebellar ataxi cerebrospinalvätskeundersökning normal.
2, bekräftade SCA och differentierade subtyper av genomförbar PCR-analys, med användning av perifera blodleukocyter för att detektera motsvarande gen CAG-amplifiering, för att bevisa de genetiska defekterna av SCA.
3, Friedreich-ataxi (FRDA): DNA-analys, FRDA-gen 18 intron GAA större än 66 upprepningar.
Bildundersökning
1, ryggmärgscancerhjärnataxi CT eller MR visar cerebellar atrofi är mycket uppenbart, ibland hjärnstamatrofi; hjärnstam framkallade potential kan vara onormal, EMG visar perifera nervskador.
2, Friedreich ataxia (FRDA) Röntgen kan ses i ryggraden och skelett deformiteter; MR kan ses i ryggmärgen för att vara tunn; EKG vanlig T-våg inversion, arytmi och ledningsblock, ekokardiografi som visar ventrikulär hypertrofi, visuell framkallade potentiella amplituden minskade.
Diagnos
Diagnos och identifiering av ärftlig ataxi
diagnos
1. Diagnos av Friedax-ataxi (FRDA): Enligt början av barndom eller ungdomar utvecklas progressiv ataxi från de nedre extremiteterna till de övre extremiteterna, och uppenbara djupa sensoriska störningar såsom vibrationsupplevelse i lemmarna, försvinnande av positionskänsla, försvinnande av senreflexer, etc. Det kan vanligtvis diagnostiseras, såsom dysartri, skoliose, välvd fot, kardiomyopati, MRI som visar spinalatrofi och onormal förstärkning av FRDA-genen GAA kan diagnostiseras.
2, SCA-diagnos: enligt ataxi, dysartri, pyramidala tecken på tarmkanalen och andra typiska vanliga symtom, liksom med oftalmoplegi, extrapyramidala symtom och retinitis pigmentosa, i kombination med MR-undersökning fann att cerebellum, hjärnstamatrofi, Uteslutande av andra inblandningar av hjärn- och hjärnstamgeneration kan diagnostiseras kliniskt.
Differensdiagnos
1. Subakut kombinerad degeneration av ryggmärgen inträffar långsamt och bakre ledningen och pyramidala kanalen är involverade på samma gång. Djup sensorisk störning, ataxi, spastisk paraplegi och sensorisk avvikelse vid den distala änden av lemmen, men ingen bågad fot och bakre skoliose Missbildningar, ofta åtföljda av magsyrabrist och nivåer av vitamin B12 och pernicious anemi.
2, multipel sklerosskador, det kan finnas ryggmärg, cerebellär degeneration, cerebellar ataxi och pyramidala kanaltecken, men kursen lindras ofta och återkommer, ökat immunglobulin i cerebrospinalvätska.
3, cerebellära tumörer är vanligare hos barn, långsam uppkomst av cerebellar ataxi, men benägna att symtom och tecken på ökat intrakraniellt tryck, och ingen genetisk historia.
4, ring occipital deformitet såsom hårbotten depression, vertebral occipital ossifikation och livmoderhalsfusion, förutom ataxi åtföljs ofta av posterior kranial nervskada, kort hals, segment eller ledningsstrålar sensoriska störningar.
