fatální rodinná nespavost
Úvod
Úvod do fatální familiární nespavosti Toto onemocnění je subakutní familiární TSE, je charakterizováno neúčinnou nespavostí, autonomní dysfunkcí a motorickými příznaky, histopatologii charakterizuje selektivní atrofie ventrálního ventrálního a dorzálního mediálního jádra. Dříve byla nemoc smíchána s familiárním CJD. V roce 1986 Lugaresi a kol. Z Bologna University School of Medicine v Itálii poprvé popsali a podrobně popsali první případ nemoci nazvaný smrtící familiární nespavost. Od té doby lidský prion přidal nového člena. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,001% (vzácný, s genetickou historií.) Citlivé osoby: žádná konkrétní populace Způsob infekce: neinfekční Komplikace: atrofie mozku
Patogen
Příčiny fatální familiární nespavosti
(1) Příčiny onemocnění
Fatální familiární nespavost (FFI) je nedávno potvrzené familiární onemocnění u lidí.
Mutace genu PrP
FFI je autozomálně dominantní dědičné onemocnění spojené s haplotypem 129Met 178Asn. 17 pacientů s FFI 5 rodin, které nejsou ve spojení, má mutace kodonu PRNP 178 a jedinou alelou tohoto kodonu je Asp. Jako substituce (178Asn) je kromě toho FFP pacientský PRNP gen 129 kodon Met / Val polymorfismus také významně nerovnoměrné rozdělení, distribuce tohoto polymorfismu v normální bělošské populaci je Met / Met 0,37, Met / Va10 0,51, Va1 / Va10.12; u pacientů s FFI, Me / Met 0,82, Met / Val 0,18, Val / Va10, další analýza zjistila, že 129 kodonů mutantních alel PRNP u pacientů s FFI bylo Met.
Lze přenést na myši
Toto onemocnění lze přenést na myši, ale úspěšnost je nižší než u jiných prionových onemocnění. Poté, co bylo toto onemocnění objeveno v roce 1986, bylo pokuseno přenést je na pokusná zvířata. Několik pokusných zvířat bylo použito k naočkování různých pokusných zvířat, včetně 18 Nehumánní primáti skončili selháním: v srpnu 1995 japonský učenec Li Shirun a další britský učenec Collinge uvedli, že infikované myši byly téměř současně úspěšné.
Li Shirun et al. Naočkovalo 19 kmenů NZW kmene mozkem thalamového homogenátu 1 pacienta s FFI. Pacient měl deleci 24 bp mezi genovými kodony PrP 51 a 91, které patří do rodiny FFI uváděné Bosque et al v roce 1992, a majících stejné 24 bp. 24 NZW myší bylo inokulováno do čelní kůry pacientů s nedostatečnou, ale bez PrPsc demence jako kontrola.V experimentální skupině 19 myší 1 zemřela krátce po inokulaci, 1 zemřela ve 218 dnech po inokulaci a 14 zemřelo v 397506 po inokulaci. Ve dne byly typické příznaky spongiformní encefalopatie: u zbývajících 3 bylo pozorováno, že jsou staré 620 dní. Histopatologické vyšetření ukázalo, že nedošlo k žádné neuropatologické změně u jedné myši, která zemřela 218 dní po inokulaci, ale v thalamu došlo k velmi malému množství srážení PrPsc. 14 klinicky infikovaných myší mělo charakteristické léze, jako je spongiformní degenerace, astrocytóza, ztráta neuronů a srážení PrPsc. Klinické projevy a neuropatologické změny u myší inokulovaných FFI byly nerozeznatelné od myší inokulovaných CJD, s výjimkou srážení PrPsc v thalamu. Ostatní měli významné očkování sputem u primárně očkovaných myší. Kontrolní skupina zemřela nebo utracená v různých časech během doby pozorování. Nebyly pozorovány žádné léze, jako je spongiformní degenerace nebo PrPsc. Ostatní 19 bylo stále 620 dnů starých. Collinge a kol. Použili dva mozky pacientů s FFI k inokulaci dvou transgenních myší exprimujících lidský PrP, Tg110 a Tg152, Tg110 a Tg152, což je 50% normálních hladin exprese lidského mozku. A 200%, očkovaní pacienti s mozkovým homogenátem každé skupiny transgenních myší mají jeden nebo více případů, výskyt infekce Tg152 je vyšší (tabulka 1), inkubační doba je 438 ~ 641 dní, od výskytu neurologických příznaků Doba stagnace (utracení) byla 19 dní, v průměru 3,8 ± 1,1 dne. Kontrolní transgenní myši byly stále naživu po dobu 700 dnů. Histopatologické vyšetření ukázalo, že kůra, tmavě šedá hmota a bílá hmota myší vykazovaly neuronové hubovité vakuoly. Dilatační hyperplázie difuzních astrocytů, zesílené imunocytochemické barvení gliálního fibrilárního kyselého proteinu, srážení amyloidů Kongo červené barvení a imunohistochemické barvení PrP byly negativní, kontrolní mozek transgenních myší podle věku Byly ukázány pouze senilní změny a homogenát myšího mozku byl naočkován FFI pro imunoblotting, ať už jde o monoklonální protilátku 3F4 specifickou pro lidskou PrP nebo polyklonální protilátku R073, která reagovala na člověka a myš, všechny testované myši. Všechny Sex přímá neurotoxicita naočkuje vyšetření CJD za stejných podmínek, transgenní myši byly pozitivní, což ukazuje na výskyt negativní detekce myší PrP PrP není možné, ale pravděpodobně v důsledku ztráty funkce normálního PrP.
Nízké hladiny PrPsc v mozku pacientů s FFI
Mozkový homogenát pacientů s FFI obsahoval PrPsc, ale hladina byla nižší než u CJD a jiných prionových onemocnění. Medori a kol. Zkoumali 5 případů a 4 případy byly pozitivní. Po léčbě proteinázou K, Westen blotting produkoval 2 hlavní fragmenty 29 a 27 kDa, zatímco ojedinělé CJD vždy produkuje 3 hlavní segmenty o 29, 25 a 21 kDa. Monar a kol. Uvedli, že FFI produkoval 2 hlavní segmenty o 28 a 26 kDa. Po dlouhé expozici vykazoval film také menší segment o 19 kDa. Vykazuje režim FFI PrPsc a další režimy? Familiární prionová choroba je odlišná, která je pro FFI jedinečná a je třeba ji stanovit. Zdá se, že množství anti-proteázové PrP souvisí s průběhem nemoci, ale ne se závažností lézí v každé mozkové oblasti, protože je v thalamu u pacientů s FFI. Množství není významně vyšší než v jiných oblastech mozku, ale je hojné v bazálních gangliích pacienta s hypothalamickými histologickými lézemi.
(dvě) patogeneze
Histopatologií tohoto onemocnění je hlavně thalamická atrofie (tabulka 2). Přední a dorzální mediální jádro talamu jsou vážně invazovány. Mediální jádro a týlní jádro talamu jsou často poškozeny a ovlivněny jsou i další talasická jádra. Kůra obvykle vykazuje velmi mírnou až střední astrogliální hyperplázii a ovlivňuje hlubokou vrstvu a zasahuje do mělké bílé hmoty. V případě testu jsou pouze dva případy rozšířeného houbovitého edému, dva případy jsou více Dlouhá (2532 měsíců), má také periodický EEG, pacient s 13týdenním průběhem fokálního spongy edému je omezen na hippocampus, spodní olivy jsou často vážně atrofie a mozková kůra je jen mírně mírná až střední. Atrofie, ostatní oblasti mozku jsou obvykle normální, ze 14 vyšetřovaných případů, 4 případy bazálních ganglií mají velmi mírnou gliózu a 1 případ mírné gliové hyperplazie.
Prevence
Prevence smrtelné familiární nespavosti
Vzhledem k tomu, že neexistuje účinná léčba nemoci jedu škorpióna, je nesmírně důležité tomu zabránit a neexistuje populace náchylná k očkování.
1. Kontrolovat zdroj nákazy jatečných chorob jedovatého škorpiónu a podezřelých nemocných zvířat a řádně zacházet s těly zvířat, účinně usmrcovat metody jedu škorpióna včetně spalování, autoklávování při 132 ° C po dobu 1 hodiny, 5% chlornanu vápenatého nebo 1 mol / L hydroxid sodný po dobu 60 minut namáčení atd .; omezení nebo zákaz výroby léčivých přípravků získaných z krevních produktů a živočišných materiálů v infikovaných oblastech; pacienti s jedem škorpiónu a všemi neurodegenerativními chorobami, kterým byla podávána hormonální terapie extrahující orgány, Osoby s rodinnou anamnézou škorpiónového jedu a osoby, které po určitou dobu žily v postižené oblasti, nesmějí sloužit jako dárci orgánů, tkání a tělních tekutin, jsou sledovány z hlediska dědičné rodiny prionů a genetického poradenství a screeningu eugeniky.
2. Odřízněte přenosovou cestu, abyste vyloučili zneužívání lidské tkáně, nejezte zvířecí maso a produkty nákazy jedem škorpiónu, nekrmujte zvířata krmivem pro zvířecí tkáně, lékařské postupy přísně dodržujte postupy dezinfekce a obhajujte použití neurochirurgických nástrojů na jedno použití.
Komplikace
Smrtelné familiární nespavosti Komplikace atrofie mozku
Souběžná atrofie mozku.
Příznak
Příznaky fatální familiární nespavosti běžné příznaky halucinace, sny, poruchy spánku, letargie, dysartrie, myoklonus, dřevo, ztuhlost, ataxie, nejasný
Obecně lze říci, že na začátku onemocnění jsou tři různé projevy: 1 porucha spánku, obvykle si pacienti stěžovali na nespavost, vzrušení během spánku, vícenásobné sny, 2 sportovní příznaky jako dysartrie a ataxie, 3 poruchy paměti, s vývojem nemoci Pacient představuje všechny příznaky FFI, zahrnující systémy, jako jsou cvičení, endokrinní a autonomní nervy, takto:
1. Spánek a nespavost Progresivní nespavost, nespavost roste, což bylo prokázáno u 8 pacientů ve 4 rodinách, které podstupovaly polysomnografii nebo EEG záznam přes noc, s diazepamem a barbiturátem Když prášky na spaní nejsou účinné, pacient také představuje progresivní snový stav a halucinace a jeviště je hloupé a letargické.
2. Identifikujte funkční paměť práce, pozornost a funkci vizuálního motoru (visumotor), ale stále si udržujte globální inteligenci.
3. Pacienti s autonomním nervovým systémem vykazují hyperhidrózu, tachykardii, horečku, vysoký krevní tlak a nepravidelné dýchání.
4. Dysartrie motorického systému je postupně vážena, dokud nejsou zuby nejasné a obtížné polykání, ataxie, spontánní a stimulační myoklonus, hyperreflexie a Babinského znamení.
5. Hladiny adrenokortikotropního hormonu endokrinního systému (ACTH) se snížily, hladiny kortizolu a katecholaminu se zvýšily, růstové hormony, prolaktin a melatonin 24 hodinové rytmické abnormality.
Přezkoumat
Smrtelná familiární nespavost
Rutinní vyšetření periferní krve je normální
1. Aktivita EEG spojená s hlubokým spánkem je snížena nebo zmizena.
2. [18F] PET vyšetření, metabolismus oblasti thalamu je přednostně snížen.
3. Během spánku EEG: δ-aktivita, spánková fusiformní vlna, komplex K se snížil nebo dokonce úplně zmizel; abnormalita fáze rychlého pohybu očí (REM); během probuzení: progresivní činnost v pozadí, pomalá aktivita, neschopnost produkovat léky Indukovaná spánková aktivita [pouze 2 ze 7 vyšetřovaných pacientů vykazovaly periodickou maximální aktivitu a dva pacienti měli dlouhý průběh nemoci, 25, respektive 32 měsíců, a sporadická splegióza mozkové kůry.
4. 4 případy pozitronové emisní tomografie (PET), 2 případy metabolické ztráty (-36%), ve skutečnosti omezené na přední thalamus, další 2 případy metabolického poklesu existují také v mozkové kůře (zejména frontální lalok a Parietální) (-40%), hippocampus, bazální ganglie a mozeček, ale talamus je nejzávažnější.
5.PrPsc detekuje variabilitu fenotypů mezi různými rodinami FFI FFI je dobře definované onemocnění s různými fenotypy a genotypy. Variabilita tohoto fenotypu nemoci je mezi všemi rodinami FFI velmi malá a genotypy PRNP jsou identické. Pacient (kodon 129 je homozygotní pro Met) je zvláště zřejmý (tabulka 2). Avšak fenotypy podobné FFI mohou být spojeny s podobnými, ale odlišnými genotypy. V roce 1992 Bosque et al. Uvedli kodon 82 a Mezi 91 je rodina 24bp přechodné delece, mutantní haplotyp této rodiny je ekvivalentní s FFI, 129Met a 178 Asn jsou všichni na mutační alele PRNP, ale existuje další delece 24bp, tato rodina bohužel tuto nemoc vyjadřuje Fenotyp nebyl jasný. Tři pacienti hlásili nespavost ve 3 případech, ale nebyla provedena žádná polysomnografie. [18F] Fluorodeoxyglukóza vykazovala mírně nižší metabolismus mozkové kůry než thalamus. Histopatologické nálezy V souladu s tímto nálezem byly mozkové kortikální léze významně závažnější než thalamus, ale dorzální mediální jádro thalamu nebylo prozkoumáno, množství PrPsc v mozkové kůře bylo větší než množství v thalamu.
Diagnóza
Diagnostika a diagnostika fatální familiární nespavosti
Diagnostická kritéria
V roce 1993 navrhl Gambetti et al. Následující diagnostická kritéria:
1. Často obarvené dominantní onemocnění, dospělost, v průběhu 6 až 32 měsíců.
2. Prezentace neúčinné nevyléčitelné nespavosti, familiární autonomní dysfunkce, poškození paměti, ataxie a / nebo myoklonu, pyramidálního traktu a extrapyramidových příznaků.
Haplotypy 3,129Met a 178Asn.
K podezřelé diagnóze FFI lze použít kterékoli z kritérií 15 a standard 6 může mít jakákoli jiná kritéria pro potvrzení FFI.
Diferenciální diagnostika
Stejně jako CJD může být kromě fatální familiární nespavosti i sporadická fatální nespavost.
V roce 1988 Mizusawa a kol. Informovali o případu sporadické fatální nespavosti, 37 let, muži, 30 měsíců nespavosti, demence, myoklonus, ataxie, noční agitace a autonomní dysfunkce, organizace Patologické vyšetření odhalilo, že dorsolaterální strana thalamu, dorzální mediální strana, dorsolaterální jádro a týlní jádro byly vážně atrofovány, mozková kůra byla mírně otok mozkové kůry a v mozkové kůře byla rozptýlená torpéda. Ztráta olivového těla. Pro PrPSC vyšetření a PRNP genovou analýzu byl PrPSC pozitivní, ale PRNP nebyl zmutován.V letech 1939 až 1975 Stem a kol., Schulman a kol., Garcin a kol. A Martin a kol. Hlásili případy thalamické atrofie nebo thalamické CJD. Může to být také sporadická fatální nespavost.
