Onemocnění jater s nedostatkem alfa1 antitrypsinu
Úvod
Úvod do a1 antitrypsinového deficitu jater Jaterní choroba spojená s anti-trypsindeficiencí alfa (alfa1anti-trypsindeficience spojená s nemocí plic) je metabolické onemocnění jater způsobené dědičným deficitem a1 antitrypsinu a je vyjádřena jako autosomálně recesivní dědičnost (kodominantní exprese). Základní znalosti Podíl nemoci: 0,005% Citlivé osoby: dobré pro dospělé muže a ženy Způsob infekce: neinfekční Komplikace: cirhóza horního gastrointestinálního krvácení
Patogen
Příčina a1 anti-trypsinové deficience jater
(1) Příčiny onemocnění
Liver1-antitrypsin (a1-AT) -defektivní onemocnění jater je vrozené metabolické onemocnění způsobené nedostatkem a1-antitrypsinu, složky antagonistické proteázy v séru.
(dvě) patogeneze
Sérové proteázy produkované v buňkách celého těla mohou vyvolat zánětlivou řetězovou reakci a aktivaci komplementu v cílových orgánech.Existuje také skupina látek, které inhibují proteázovou aktivitu u normálních lidí, nazývaných inhibitory proteinázy, které jsou široce distribuovány v plazmě a lymfocytech. Kapalina, moč, sliny, slzy, bronchiální sekrece, mozkomíšní mok, cervikální hlen, sperma, kolostrum a další cytoplazma tkáňových buněk, proteázové inhibitory se účastní řady fyziologických a patologických procesů, α1 antitrypsin (α1 -AT) je hlavní inhibitor proteázy v séru. Jedná se o glykoprotein syntetizovaný hepatocyty s molekulovou hmotností 50 000 až 60 000. Je v poloze α1 během elektroforetické separace. Po uvolnění do plazmy představuje hlavní složku α1-globulinu. , což představuje asi 90% a1-globulinu, 4% všech sérových proteinů. a1-AT je inhibitor proteázové reakce v akutní fázi, který inhibuje řadu endogenních a exogenních proteáz, jako je trypsin. Chymotrypsin, elastáza, trombin, plasmin, kallikrein a některé bakteriální a virové produkty s proteázovými vlastnostmi atd. Ne, odstranit toxiny, kontrolu infekce, zánětu a dalších funkcí, aby se zabránilo self-trávení, zánětlivé reakce, stres, trauma, těhotenství, nebo nádor může také stimulovat uvolňování a1-AT, sérová hladina tohoto enzymu může být zvýšena.
a1-AT tvoří 1: 1 silný komplex s elastázou, která se později rozkládá v krevním oběhu, který se váže na sérový proteázový receptor hepatocytů, čímž stimuluje hepatocyty k produkci a1-AT. V případě, a1-AT může řídit aktivitu více než 90% sérové elastázy a kyselina sialová (kyselina N-acetylneuraminová) na a1-AT molekule je velmi důležitá pro svou biologickou aktivitu a zbytek kyseliny sialové a1-AT je eliminován. To znamená, že ztrácí svou aktivitu a rychle se vylučuje z krevního oběhu. Α1-AT, který neobsahuje zbytky kyseliny sialové, se po syntéze hepatocytů nemůže uvolnit do krve a hromadí se v jaterních buňkách, což může způsobit poškození jaterních buněk.
Zpráva z výzkumu rodiny o deficitu a1-AT ukázala, že alely a1-AT (alely) exprimují gen inhibitoru proteázy (gen Pi) a Fagerhol et al věří, že je umístěn takzvaný gen Pi, který řídí syntézu α1-AT. Alely na autosomech byly analyzovány technikou tenkovrstvého gelového zaostřování pro elektroforetickou mobilitu a1-AT u člověka. Bylo zjištěno, že je v populaci polymorfní a bylo identifikováno více než 75 variant α1-AT, ale velké Většina z nich není klinicky významná nebo velmi vzácná a jsou pojmenována B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z atd. A alely jsou příslušně PiM. PiS, PiZ atd. Ukazují, že homozygotní genotyp je představován PiMM, PiSS atd., A heterozygoti jsou reprezentováni PiMZ, PiSZ atd., Které jsou společně označovány jako genový systém Pi, a gen kódující a1-AT je umístěn na dlouhém rameni chromozomu 14 (14q24. 3-32.1), různé fenotypy genového systému Pi, inhibiční aktivita sérové proteázy se liší od koncentrace a1-AT, PiM je gen s normální funkcí a většina normálních lidí je homozygotní pro PiM (PiMM) , obsah a1-AT v séru je normální, funkce je také normální, s homozygotním PiZ genem (PiZZ) Obsah a1-AT v séru u jednotlivce je vážně nedostatečný, pouze asi 15% normálních lidí. Tento typ člověka má často obstrukční plicní onemocnění a juvenilní cirhózu a v homozygotním séru PiSS je mírně nedostatek a1-AT. Asi 60% normálních lidí má tato osoba také tendenci k emfyzému a cirhóze, heterozygotní PiMZ, PiSZ a další jedinci mají také tendenci k emfyzému a cirhóze, Jeppson et al. Bylo zjištěno, že kyselina glutamová v peptidovém řetězci Pi3-variantního proteinu s deficitem al-AT byla nahrazena lysinem, jedna kyselina glutamová byla nahrazena glutaminem a varianta PiSS glutamová byla nahrazena valinem.
a1-AT je produkován v drsném endoplazmatickém retikulu hepatocytů a transportován do Golgiho k sekreci Existuje hypotéza, že konformace špatně složeného proteinu spojená s alelickými mutacemi může způsobit, že a1-AT zůstane v Endoplazmatické retikulum nemůže být uvolněno do Golgiho zařízení. Z důvodu této nesprávné struktury může být normální skrytá oblast vystavena kontaktu s různými receptory ligandu, ale ne jako účinné molekulární uvolnění. Abnormální a1-AT je zachován v Endoplazmatické retikulum způsobuje akumulaci, vylučování je sníženo a jeho rychlost degradace v buňkách závisí na regulaci genů. Patofyziologie poškození hepatocytů způsobená deficitem a1-AT je stále kontroverzní. Předpokládá se, že poškození jater je sekundární k a1-AT v játrech. Akumulace hrubého endoplazmatického retikula buněk může změnit degradaci abnormálního α1-AT v hepatocytech a Schiffův test kyseliny periorové v homozygotním a heterozygotním endoplazmatickém retikulu u pacientů s deficitem α1-AT (Schéma kyseliny periodické, PAS) pozitivní amylázy rezistentní granule tuto hypotézu podporují.
Existují 3 výsledky pro nedostatek α1-AT: někteří lidé mohou být zdraví po celý život, většina lidí má těžký emfyzém u mladých a středních pacientů, někteří lidé mají onemocnění jater v kojeneckém věku, ale málokdo má plíce současně. Lidé s emfyzémem a cirhózou není jasné, proč mají někteří lidé vážné onemocnění jater, zatímco jiní jsou asymptomatičtí. Myslí si, že poškození jater je způsobeno mnoha faktory, jako je elastáza, která může rozkládat elastická vlákna a způsobit emfyzém. Léze, ale za normálních okolností mohou inhibitory elastázy inhibovat aktivitu tohoto enzymu, vyhnout se emfyzému. Studie zjistila, že PiZ je náchylnější k chronickému obstrukčnímu plicnímu onemocnění (COPD), vrozenému nedostatku a1-AT s genetickou susceptibilitou, K vyvolání patogenních účinků je třeba kombinovat se získanými vnějšími faktory. Kouření je nebezpečnější. Například kuřáci mají zvýšené plicní makrofágy a velké lyzozomy. NO2 produkovaný spalováním tabáku může stimulovat makrofágy v plicích. A neutrofily uvolňují elastázu a nedostatek a1-AT je náchylný k poškození plicní tkáně v důsledku oslabené schopnosti inhibovat proteázu, což způsobuje chronické obstrukční plicní onemocnění, v játrech se vyskytuje nedostatek a1-AT Nesouvisí s plicními chorobami. Deficit α1-AT je hlavním faktorem onemocnění jater s nedostatkem α1-AT.Jsou zahrnuty další faktory a zvyšuje se aktivita proteázy v těle, což je citlivost jater na jiné patogenní faktory a toxické látky. Gam způsobený poškozením jater naznačil, že střevní bariéra může být absorbována do jater v důsledku destrukce nebo defektů střevní bariéry a lysozomální enzym je uvolňován absorpcí jaterních Kupfferových buněk, což je destruktivní, když lidské tělo postrádá al-AT; Nebo z důvodu retence a1-AT v jaterních buňkách je proteolytický enzym s ochranným účinkem v jaterních buňkách po vstupu enterotoxinu do jater inhibován nadměrným a1-AT k poškození jaterních buněk nebo v důsledku a1-AT v jaterních buňkách. Inhibuje produkci endogenních proteáz v játrech, takže nemůže bojovat se střevními toxickými látkami, což způsobuje poškození jater.
Histopatologické změny se liší podle věku pacienta. Vzorky jater postiženého dítěte vykazují nedostatek žlučovodů, intrahepatální cholestázu s nebo bez zánětlivého zvětšení, mírné zánětlivé změny nebo V jaterních buňkách lze pozorovat tukové změny, v jaterních buňkách je možné pozorovat některé charakteristické globuliny rezistentní na PAS-pozitivní diastázu. Toto malé tělo lze silně obarvit fluoresceinem označeným a1-AT antisérem a má a1-AT antigenicitu ( Obrázek 1), tato granulární inkluze je umístěna na endoplazmatickém retikulu hepatocytů a zvyšuje se s věkem, což ukazuje, že nedostatek a1-AT u pacientů je způsoben akumulací a1-AT, která nemůže být uvolněna do jater a akumulována v jaterních buňkách. U pacientů s homozygotním fenotypem PiZZ je větší pravděpodobnost progresivního poškození jater u kojenců s deficitem a1-AT. Pokud nedojde ke zlepšení, může dojít k progresivnímu poškození jater a proliferuje se vláknitá tkáň v oblasti portální žíly, postupně se tvoří mezibulární fibróza, kterou lze dále shrnout. Sterilní nebo velká nodulární cirhóza, homozygotní deficit a1-AT může způsobit primární rakovinu jater.
Prevence
Prevention1 prevence onemocnění jater proti nedostatku trypsinu
1. Nekuřácký nedostatek α1-antitrypsinu by měl být zcela zakázán, kouření může zhoršit emfyzém nedostatku a1-antitrypsinu.
2. Prevence a léčba komplikací U pacientů s mírným poškozením jater je nutná dlouhodobá podpůrná léčba, u pacientů s portální hypertenzí je to možné u portálního nebo spleno-renálního zkratu.
3. K transplantaci jater by měla být provedena transplantace jater, protože játra jsou jediným místem pro syntézu α1-antitrypsinu, transplantace jater může nejen vyléčit onemocnění jater, ale také opravit nedostatek a1-antitrypsinu. Očekává se, že účinná metoda léčby cirhózy hrudníku v konečném stádiu, dárcovská játra fenotypu PiMM pro transplantaci jater, zlepší míru přežití a zlepší stav.
Komplikace
Poruchy jaterního onemocnění s nedostatkem antitrypsinu Komplikace cirhóza krvácení do horní části gastrointestinálního traktu
Hepatosplenomegalie, krvácení do horní části gastrointestinálního traktu způsobené varixy jícnu, novorozenecká cholestatika, pokud nedojde ke zlepšení, může se postupně vyvinout progresivní poškození jater, postupující cirhóza nebo dokonce smrt.
Příznak
Α1 nedostatek anti-trypsinu jaterní onemocnění příznaky časté příznaky krvácení tendence nadýmání splenomegalie žloutenka horní gastrointestinální krvácení selhání jater křečové žíly
Deficit jater s nedostatkem α1-AT lze poprvé nalézt u kojenců a malých dětí a v tomto období se nevyskytují žádné léze jater. Chronické onemocnění jater se projevuje po dospělosti a 8% až 12% novorozenců s deficitem α1 antitrypsinu typu PiZZ Cholestatická žloutenka se vyskytuje do 1 měsíce po narození, sérový bilirubin může být až 340 μmol / l, aktivita sérové alkalické fosfatázy (ALP) může dosáhnout 150–1300 U / l a hmotnostní přírůstek dítěte je pomalý, letargický, snadný Podrážděná, neexistuje žlučová stolice, polovina dětí ve věku 3 měsíců má vysokou transaminázu, aktivita aspartátaminotransferázy (AST) v séru může dosáhnout 80 ~ 600 U / l, 12% ~ 15% deficience alfa 1 antitrypsinu u dětí Jaterní cirhóza, projevující se břišní distenzí, hepatosplenomegalie, krvácení do horní části gastrointestinálního traktu způsobené varixy jícnu, ale může mít také tendenci ke krvácení v dalších částech, jako je purpura. Může dojít k ústupu, pokud nedojde ke zlepšení, může se postupně vyvinout progresivní poškození jater, postupující cirhóza nebo dokonce smrt, cirhóza se může objevit také v dospělosti, ale ve středním a starším věku je jen malá cirhóza Incidence je častější u heterozygotů Pacienti s onemocněním jater s deficitem podtypu a1-AT mají pomalejší vývoj a různé klinické projevy Je uváděno, že riziko selhání jater u pacientů s heterozygotním onemocněním jater s deficitem a1-AT je významně zvýšeno 120 novorozenců PiZZ hlášených Sregerem U dětí existuje 14 dlouhodobých obstrukčních žloutenek, novorozenecká hepatitida a cirhóza v dětství, emfyzém v dospělosti, cirhóza s deficitem antitrypsinu u dospělých může být asymptomatická, mohou se objevit klinické projevy cirhózy, Rakovina jater, častější u pacientů nad 50 let homozygotních pacientů.
U pacientů s neinfekční chronickou hepatitidou by se u pacientů s nevysvětlitelnou hepatosplenomegalií, cirhózou a portální hypertenzí mělo uvažovat o možnosti onemocnění jater s nedostatkem α1-AT a je třeba také poznamenat, že malý počet rakovin jater je způsoben deficitem α1-AT.
Elektroforéza sérového proteinu ukazuje, že deficit globulinu α1 často indikuje onemocnění. Přímé stanovení α1 antitrypsinu může potvrdit diagnózu, ale je třeba zdůraznit genetickou fenotypovou analýzu. Protože produkce a1-AT je těmito faktory ovlivněna, měla by být diagnóza založena na fenotypové analýze. Nejen na základě detekce úrovně α1-AT.
Biopsie jaterních buněk.
Přezkoumat
Vyšetření a1 antitrypsinové nedostatečnosti jater
1. Stanovení koncentrace α1-antitrypsinu v séru (normální hodnota 2000 ~ 3000 mg / l): o 10% ~ 15% méně než je obvyklé, může být užitečné pro diagnostiku, ale nelze jej diagnostikovat, protože při akutním zánětu jsou sérové α1-anti-slinivky břišní Koncentrace proteázy se může zvýšit.
2.pi fenotypová analýza Identifikace a1-antitrypsinového fenotypu může být stanovena izoelektrickou fokusací nebo elektroforézou na agaru za kyselých podmínek.V současné době se k detekci variant α1-antitrypsinu používá technologie PCR, která je nejen rychlá, ale i citlivá. Je vysoce sexuální a vyžaduje velmi málo buněčného materiálu. Tato technika je užitečná pro potvrzení diagnózy, screening populace a prenatální diagnostiku.
Biopsie jater prokázala cirhózu jater. PAS barvení ukázalo charakteristické inkluzní tělíska v jaterních buňkách. Fluorescenční barvení ukázalo, že v jaterních buňkách byly akumulovány modré částice, tj. Fluorescenční pásy a1-antitrypsinové protilátky.
Diagnóza
Diagnostika a diferenciální diagnostika a1 antitrypsinového deficitu jater
1. Identifikace poškození jater vyvolaných cholestatickými léky a extrahepatické obstrukční žloutenky závisí na podrobné anamnéze, různých alergických projevech a B-ultrazvuku, CT, MRI, retrográdní cholangiopancreatografii a dalších vyšetření.
2. Cirhóza jater má chronickou hepatitidu, schistosomiázovou infekci, dlouhodobé zneužívání alkoholu a další anamnézu, funkci jater, B-ultrazvuk, CT, biopsii jater a další užitečnou identifikaci.
