familiární hypercholesterolémie
Úvod
Úvod do familiární hypercholesterolémie Familiární hypercholesterolémie (FH) je autozomálně dominantní dědičné onemocnění. Patogeneze tohoto onemocnění je nepřítomnost nebo abnormalita LDL receptorů na povrchu buněčné membrány, což vede k abnormálnímu metabolismu LDL v těle, což má za následek celkový cholesterol v plazmě ( TC) a hladiny lipoprotein-cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) jsou zvýšené. Základní znalosti Poměr onemocnění: Existuje genetická predispozice, členové rodiny mají toto onemocnění, míra výskytu je asi 0,5% -0,7% Citlivé osoby: žádná konkrétní populace Způsob infekce: neinfekční Komplikace: aneuryzma srdečních chorob
Patogen
Příčina familiární hypercholesterolémie
(1) Příčiny onemocnění
Příčinou FH je přirozená mutace genu LDL receptoru. Goldstein a Brown identifikují různé typy genových mutací, včetně delecí, inzercí, nesmyslných mutací a missense mutací. Dosud bylo nalezeno několik desítek mutací genu LDL receptoru. Rozdělené do pěti hlavních typů:
1. Mutace třídy I
Je charakterizována skutečností, že mutantní gen nevytváří měřitelný receptor LDL a na buněčné membráně není žádný receptor LDL. Jedná se o nejčastější typ mutace, který odpovídá více než polovině nalezených mutací, a je detekován polyklonální nebo monoklonální protilátkou proti LDL receptoru. Potvrzuje se, že gen LDL receptoru tohoto druhu mutace těžko produkuje nebo produkuje jen velmi malé množství prekurzoru receptoru LDL, takže mutantní gen receptoru LDL je nulová alela, také známá jako syntetická mutace bez receptoru a je pojmenována jako Receptor-O (RO), molekulární základ mutací třídy I může zahrnovat bodové mutace v genu LDL receptoru, což vede k ukončení před kódováním receptoru; promotorové mutace blokují transkripci mRNA; introny a exony Mutace na křižovatce způsobují abnormální sestřih mRNA a deleci DNA velkých fragmentů V poslední době bylo zjištěno, že pacient s negativními receptory má fragment 5,0 kb mezi exonem 13 genu LDL receptoru a Alu sekvencí intronu 15. Exon 13 rekombinuje s Alu.
2. Mutace třídy II
Je charakterizována poruchou zrání a transportu LDL receptorů syntetizovaných mutantními geny a LDL receptory na buněčné membráně jsou významně sníženy, což je také běžný typ mutace. Mutantní gen může produkovat prekurzory LDL receptorů, z nichž většina má normální molekulovou hmotnost. Analýza pojmenovaná R-120 zjistila, že procesní modifikace těchto prekurzorů receptoru je narušena. Molekulární podstata tohoto typu mutace není dobře známa. Bylo prokázáno, že tyto LDL receptory mohou být monoklonální protilátky proti LDL receptorům. Identifikace naznačující, že nedochází ke změně ve struktuře těchto prekurzorů, Scheckman et al., Studovali enzym konvertující kvasinky podobné mutaci třídy II a zjistili, že tento defekt enzymu je způsoben hlavně jednou aminokyselinou v NH2 terminálním hydrofobním signálním řetězci. Změnu, která vede k signálnímu řetězci, nelze oddělit od enzymového proteinu, rychlost tohoto enzymového proteinu do Golgiho aparátu je pouze 2% normálu, gen kvasinkové kyseliny fosfatázy indukuje podobné mutace in vitro, což vede k tomu, že signální řetězec nelze oddělit od prekurzoru receptoru Aby se dostala do poruchy zpracování modifikace Golgiho aparátu, ovlivňuje mutace typu II hlavně 1. a 2. regiony LDL receptoru a missense mutace je však běžnější z jedné aminoskupiny Reziduí substituce nebo delece písmene DNA nebo způsobit dopravní mechanismus zralého receptoru LDL bráněné nebyl plně objasněn v buňce.
3. Mutace třídy III
Je charakterizována skutečností, že LDL receptor syntetizovaný mutantním genem se může dostat na buněčný povrch, ale nemůže se vázat na ligand. Molekulární hmotnost mutantního genu LDL receptoru je v podstatě normální a má název R-160b- a také má R-140b- a -210b-, Mutace typu III interferují s normální vazbou mezi receptorem a ligandem zahrnutím opakování oblasti L-receptor 1 v oblasti 2-7 nebo 2 oblasti A. Studie ukázaly, že takové mutantní prekurzory LDL receptoru mohou být chráněny LDL receptory. Rozpoznávání monoklonální protilátky v těle je o 40 kD menší než u zralého receptoru, což naznačuje, že proces modifikace prekurzoru receptoru je normální, avšak vazba 125I-LDL na receptor nepřesahuje 15% normálu, což naznačuje, že je ovlivněna zralá LDL. Molekulární základ pro vazbu 125I-LDL k abnormalitě může být aminokyselinová sekvence domény vázající se na receptor.Je známo, že vazebná doména LDL receptoru má sedm opakování, z nichž každá má homologii, a tedy kódovanou sekvenci DNA. Je snadné odstranit nebo vytvořit nesoulad v diploidu a struktura vazebné domény receptoru je abnormální, což vede ke snížení afinity k LDL.
4. Mutace třídy IV
Takové mutace jsou způsobeny hlavně tím, že zralé receptory LDL dosáhnou buněčného povrchu a nemohou být zachyceny a integrovány do buňky. Ačkoli se buňky mohou vázat na LDL, ale neexistuje žádná vnitřní migrace, také známá jako interní migrace-deficientní mutace, která zahrnuje kříž LDL receptorů. V oblasti membrány (oblast 4) a C-terminální ocasní oblasti (oblast 5), Lehrman et al., Ukázali, že mutace jediné báze v 17,18 exonu genu LDL receptoru může způsobit defekt směrem dovnitř, a nedávné studie také zjistily, že Dva mutantní homozygoti FH třídy IV, jejichž gen receptoru LDL byl mutován na deleci 5,0 kb, respektive 7,8 kb, mezi intronem 15 a exonem 18 3 'netranslatované oblasti, čímž se vytvořil Alu-Alu. Sekvenční rekombinace, receptory pro buněčnou syntézu postrádají transmembránovou doménu a cytoplazmatickou doménu Většina tohoto zkráceného LDL receptoru je sekretována do kultivačního média a pouze malá část ulpívá na nerozštěpeném povrchu buněčného povrchu, i když může vázat LDL. , ale nedochází k žádnému vnitřnímu posunu.
5.V mutace
K tomuto typu mutace receptoru LDL dochází v homologu prekurzoru epilogového růstového faktoru, který je charakterizován syntézou receptorů LDL, vazbou na LDL a následným vnitřním posunem, ale receptor nelze recyklovat do buněčné membrány. Poté, co se vadný receptor LDL váže na LDL a vstoupí do buňky, nemohou být oba odděleny a současně degradovány v lysozomu.
Kromě toho Lehrman uvedl, že incidence FH v Libanonu je vysoká: Studie genů LDL u čtyř homozygotních pacientů s FH zjistila, že k mutaci genu došlo uprostřed kódující mutace ve druhé doméně obsahující sekvenci Cys a mutace byla ukončena. Výsledky LDL receptor postrádá O-vázaný cukrový řetězec, transmembránovou doménu a cytoplazmatickou doménu a je deletováno celkem 160 aminokyselinových zbytků. Tento mutantní gen LDL receptoru se nazývá "libanonská alela".
V poslední době Kajinami et al studovali 35 nepříbuzných FH heterozygotních receptorových genů a poté analyzovali LDL receptorové geny těchto dvou členů rodiny. Bylo zjištěno, že všichni pacienti s FH vykazovali stejné abnormální fragmenty DNA genu LDL receptorového genu kvůli jejich Oba se pěstují v oblasti Tonami v Japonsku a tito pacienti se nazývají „FH-Tonami“.
(dvě) patogeneze
Defekty v LDL receptorech mohou způsobit dvojité abnormality v metabolismu LDL in vivo, to znamená, že se zvyšuje produkce LDL a zpomaluje rozklad. Nejvýraznější abnormalita je, že LDL je degradován z plazmatického katabolismu a intravenózní injekce LDL značeného radionuklidem na normální V lidském těle byla průměrná katabolická hladina LDL v plazmě během 24 hodin 45%, stejný LDL byl intravenózně injikován heterozygotním pacientům s FH, průměrná katabolická rychlost LDL v plazmě během 24 hodin byla 28,7% a průměrná katabolická rychlost LDL u homozygotních pacientů Při 17,6% tyto výsledky podporují homozygotní FH s homozygotním FH a jak se aktivita LDL receptoru snižuje in vivo, snižuje se také clearance LDL z plazmy.
U pacientů s FH se kromě zpomalení katabolismu LDL v plazmě v těle produkuje také nadměrně LDL. Když je LDL receptor normální, může být některé IDL přímo absorbováno jaterním LDL receptorem pro katabolismus a druhá část IDL je transformována. U LDL je u FH v důsledku poruch receptoru LDL blokován přímý katabolismus IDL, což má za následek větší konverzi IDL na LDL, takže produkce LDL u pacientů s FH je významně zvýšena.
Prevence
Prevence familiární hypercholesterolémie
1. V současné době neexistuje žádná dobrá preventivní opatření pro tuto chorobu, je nutné posílit chápání nemoci preventivním a léčebným personálem a pochopit poškození a vážné následky nemoci.
2. Pacienti s tímto onemocněním by měli převzít iniciativu, aby byli léčeni dietou s nízkým obsahem tuků a nízkým obsahem uhlovodíků, a včas používat vhodné léky snižující hladinu lipidů, aby se k léčbě přidrželi.
3. Pacienti by měli pravidelně kontrolovat hladinu lipidů v krvi, aby si udrželi normální hladinu.
4. Aktivně předcházet komplikacím.
Komplikace
Komplikace familiární hypercholesterolémie Komplikace aneuryzma srdečních chorob
Podíl pacientů s ischemickou chorobou srdeční se u tohoto onemocnění významně zvyšuje, časný nástup, těžký stupeň, špatná prognóza, kromě toho aortální (sestupná aorta, karotidová tepna atd.) Rozsáhlá ateroskleróza, expanze podobná koronární aneuryzmě.
Příznak
Familiární hypercholesterolémie příznaky časté příznaky nodulární aterosklerotická cévní šelest kalcifikovaná angina pectoris
Podle počtu I-DL receptorů existují dva typy: homozygotní familiární hypercholesterolémie a heterozygotní familiární hypercholesterolémie.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie je klinicky velmi vzácná, s mírou výskytu pouze milionu. Kvůli nedostatku LDL receptorů mají tito pacienti krátce po narození vysoké hladiny celkového cholesterolu v séru, obvykle mezi 18,1 a 31,1 mmol / l. Nádory žluté kůže a žluté nádory myomu se mohou objevit v mnoha částech těla, jak stárnou. Většina pacientů má těžkou a rozsáhlou aterosklerózu před 40. rokem věku. Jsou postiženy koronární, karotidové, ilické, femorální atd., A dokonce umírají ve věku 3 let.
Heterozygotní familiární hypercholesterolémie není v klinické praxi neobvyklá. Počet LDL receptorů u těchto pacientů je pouze polovinou normálního počtu, takže hladina celkového cholesterolu v séru je výrazně vyšší než u normálních lidí. Hladina celkového cholesterolu v séru u většiny pacientů může dosáhnout 9,1 až 12,9 mmol / l, doprovázená kožním žlutým nádorem. A výskyt myomu myokardu. Pacienti mají často předčasnou koronární srdeční chorobu, muži mají obvykle příznaky srdeční choroby ve věku mezi 40 a 50 lety, zatímco pacientky jsou o 10 let později než muži.
Přezkoumat
Kontrola familiární hypercholesterolémie
1. Koncentrace cholesterolu v plazmě se zvýšila o více než 9,1 mmol / l (350 mg / dl), obvykle není spojena s hypertriglyceridémií, ale asi 10% pacientů s FH má také hypertriglyceridemii.
2. Krevní LDL-C se neustále zvyšuje.
3. Stanovení funkce LDL receptoru
Metoda buněčné kultury se používá k určení funkce LDL receptoru, který je nápomocný při diagnostice FH. Nejdříve popsanou metodou je kultivace 125 jódu (125I) společně s fibroblasty pacientů, a pak provedení 125I v kombinaci s vnitřní migrací 125I. Test rozkladu 125I a ve srovnání s normální lidskou fibroblastovou kontrolou může být diagnostikována FL, pokud je aktivita LDL receptoru pod 25% normálu.
4. Ultrazvukový systém typu B: nejcitlivější na kardiovaskulární změny u pacientů s vyšetřením a následným vyšetřením FH Ultrasonografie v režimu B může často najít sklerózu kořenů aorty, sklerózu kořenů aorty postupně a zhoršovat se kalcifikace aortální chlopně a / nebo aorty Levá koronární tepna je stenotická.
5. Koronární angiografie: 15% z nich mělo dilataci podobnou koronární aneuryzmě (odkazující na omezení nebo difúzní dilataci koronární tepny, která byla 1,5 až 2krát větší než sousední normální koronární tepna), zatímco kontroly odpovídající věku a pohlaví Pouze 2,5% pacientů (non-FH pacienti s ischemickou chorobou srdeční) měli dilataci podobnou koronární aneuryzmě a současně se zjistilo, že dilatace podobná koronární aneuryzmě je negativně korelována s hladinami HDL-C v plazmě.
Diagnóza
Diagnostika a diagnostika familiární hypercholesterolémie
Diagnostická kritéria
1. Diagnostický základ jednoduché familiární hypercholesterolémie
(1) Koncentrace cholesterolu v plazmě přesahuje 9,1 mmol / l (350 mg / dl) a při diagnostice FH téměř neexistují žádné problémy.
(2) Plazmové LDL se neustále zvyšuje a může být detekováno po narození.
(3) Pokud jsou kombinovány následující výkony, je podporována diagnostika FH:
1 Pacient sám nebo jeho příbuzní prvního stupně mají šlachy xantomy.
2 Pacienti s příbuznými prvního stupně mají hypercholesterolémii.
U pacientů s rodinnými příslušníky bylo zjištěno, že v dětství má hypercholesterolémii.
2. Heterozygotní familiární hypercholesterolémie
Koncentrace cholesterolu v plazmě je 6,5 až 9,1 mmol / l (250 až 350 mg / dl), a pokud je přítomna jedna z dalších charakteristik, může být stanovena diagnóza FH.
Na základě rodinné anamnézy pacienta, věku, ve kterém byla detekována, a hladiny cholesterolu v plazmě, byla uvedena diagnostická kritéria pro FH (tabulka 1) se specificitou 98% a senzitivitou 87%.
Diferenciální diagnostika
Co je třeba odlišit od FH, je multi-genová hypercholesterolémie, obecně mají typičtí pacienti s multi-genovou hypercholesterolémií pouze mírně zvýšené hladiny cholesterolu v plazmě, které se v dětství neprojevují a nejsou doprovázeny šlachovou žlutou. Nádory nevykazují dominantní dědičnost u příbuzných prvního stupně, ale pozitivní rodinná anamnéza časného nástupu koronárních srdečních nemocí nepomáhá při identifikaci obou, protože jak FH, tak polygenní hypercholesterolémie mohou mít korunu pro včasný nástup. Pozitivní rodinná anamnéza srdečních chorob má asi 10% pacientů s FH také hypertriglyceridémii, kterou je obtížné odlišit od familiární smíšené hyperlipidémie, pokud pacient nemá jiné klinické příznaky.
