juvenilní chronická myeloidní leukémie
Úvod
Úvod do juvenilní chronické myeloidní leukémie Juvenilní chronická leukémie je vzácná u dětí, z nichž většina je chronická myeloidní leukémie (pomalá granule, CML). Klinické a biologické vlastnosti CML u kojenců se významně liší od charakteristik dospělých CML u dospělých, které se vyznačují zvýšenými bílými krvinkami a splenomegálií. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,002% Vnímaví lidé: děti Způsob infekce: neinfekční Komplikace: anémie
Patogen
Příčina juvenilní chronické myeloidní leukémie
(1) Příčiny onemocnění
Ph1 je signální chromozomální změna v CML, která je tvořena náhodným t (9; 22) (q34; q11). V bodě zlomu chromozomu 9 je gen c-abl, jeho variabilita může být větší než 100 kb a gen bcr je umístěn na 22 Chromozom, malý 5,8 kb malý fragment variability, tvoří fúzní gen bcr / abl ve spojení 22q- a 9q po translokaci, kódující specifický protein o velikosti 210 kb (P210), tyrosin kinázu Hraje roli v patogenezi nádorů a chromozom Ph1 má v dětském CML zvláštní stav.
1. Ph1 negativní CML 5% ~ 10% má typické CML, klinické projevy Ph1 negativní, mohou mít následující důvody:
(1) Jiné chromozomální fragmenty se vážou na 22q, což činí 22q- Ph1 na cytogenetické úrovni snadno detekovatelnou.
(2) Chromozom 9 má zlom nebo přestavbu genu, ale 22q11 není přerušen a techniky molekulární biologie mohou tyto změny detekovat, když je CML Ph1 negativní.
2. Ph1-pozitivní akutní leukémie: Ph1 chromozom není přítomen pouze v CML, 3% až 10% dětí s akutní leukémií má Ph1 chromozom, Ph1-pozitivní akutní leukémie může být CML, nebo může být primární akutní leukémie, v klinické a V hematologickém vyšetření je obtížné tyto dva stavy rozlišit, ale cytogenetika kombinovaná s technikami molekulární biologie lze zjistit, že Ph1-pozitivní akutní leukémie je často non-CML-specifická náhodná chromozomální abnormalita t (9; 22) (q34; q11) Existuje jiné přeskupení genu než gen bcr a produkuje se 190 kb protein (P190). Phl chromozom a P190 v buňkách kostní dřeně zmizí po remisi léčby, zatímco CML je obráceno, a existuje CML-specifická náhodná chromozomální abnormalita t (9). ; 22) (q34; q11), protein 210 kb (P210) produkovaný genovým přeuspořádáním Ph1 chromozomu a bcr je vždy přítomen v jakémkoli stádiu choroby.
(dvě) patogeneze
Patogeneze CML je stále neznámá, obecně se považuje za pluripotentní onemocnění krvetvorných kmenových buněk. Jeho výskyt má určitý vztah k určitým chemickým látkám a genetickým faktorům. V roce 1960 Nowell a Hungerford poprvé objevili chromozom Ph u pacientů s CML ve Philadelphii. Předpokládá se, že chromozom Ph má zvláštní význam pro diagnostiku CML a pozitivní poměr je 70% - 90%. V roce 1973 Rowley určil, že chromozom Ph je tvořen translokací chromozomů 9 a 22, tj. T (9:22) ( Q34: q11) je známo, že tato chromozomální translokace fúzuje proto-onkogen C-abl normálně umístěný na 9q34 s bcr onkogenem na 22q11 k expresi BCR- s vysokou tyrosinovou protein kinázovou aktivitou (PTK). Fúzní protein ABL, který je považován za molekulární základ patogeneze CML V posledních dvou letech se na molekulární úrovni v zahraničí prohloubila patogeneze CML, rozmanitost fúzního proteinu BCR-ABL a jeho vztah k fenotypu leukémie. Ve studii byly objeveny tři přestavby fúzního genu BCR-ABL, protože přesné umístění bodu zlomu ABL genu je variabilní a může se vyskytovat v jakémkoli segmentu genu 5 'konce> 300 kb a gen BCR se zlomí. Bodový cluster Existují hlavně tři, takže fúzní gen BCR-ABL je rozdělen do tří hlavních typů podle polohy bodu zlomu BCR: M-bcr, m-bcr, μ-bcr a 6 BCR-ABL a režim fúzní transkripce: b2a2, b3a2, B3a3, b2a3, ela2, e19a2.
1. Bod zlomu M-bcr: BCR je v klastru hlavních zlomů 5,8 kb, tj. V exonové oblasti 12-165 tohoto genu, a vzorec fúzní transkripce s genem ABL je b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, kódující Protein je P210. Tento typ se vyskytuje ve většině CML a některé akutní lymfoblastické leukémie (ALL). P210 CML se týká hlavně granulí. Většina zrání buněk je blokována ve středním a pozdním stadiu granulí, zatímco v erytroidních, mononukleárních a lymfoidních tkáních. Dopad je malý.
2.m-bcr: BCR breakpoint je umístěn ve vzdálenější oblasti proti proudu, v intronu 54,4 kb mezi exony el a e2, nazývanými sekundární bcr, a režimem transkripce ABL je ela2, kódující fúzní protein. P190, tento typ se vyskytuje ve velmi malém počtu CML a ve většině ALL P190 může ovlivnit jak granule, tak jednotlivé buněčné linie. Ukazuje absolutní a relativní mononukleární buňky, zralé neutrofily, nízký poměr jednotlivých buněk a různé stupně bazofilicity. U neutrofilů je podíl nezralých granulocytů v periferní krvi relativně vysoký a skóre neutrofilní alkalické fosfatázy je nízké.
3.μ-bcr: BCR breakpoint je lokalizován mezi exony e19 a e20, které se nazývají 3'-end BCR breakpoint. Fúze s ABL je e19a2, která kóduje fúzní protein P230, který se nachází ve velmi malém počtu pomalých granulárních a chronických neutrálů. Granulocytová leukémie (CNL), hlavním rysem tohoto typu je zralá neutrofilní hyperplázie, která se vyznačuje „skrytým nebo benigním“ klinickým procesem a má dlouhou dobu přežití. Ph buňky se mohou držet abnormálních změn fúzního proteinu BCR-ABL. Schopnost stromálních buněk kostní dřeně a dalších složek extracelulární matrice klesat umožňuje uvolnění nezralých buněk z kostní dřeně do krve, což umožňuje nezralým buňkám uniknout normální regulaci proliferace a diferenciace mikroprostředí matrice kostní dřeně.
Studie také zjistila, že 5% až 10% Ph chromozomů bylo negativních u pacientů s CML. Ph chromozomoví negativní pacienti nenašli t (9; 22) v cytogenetice, ale Ph chromozom negativní (Ph-CML) byl separovatelný na molekulární úrovni. Pro dva podtypy bcr rekombinace (Ph-bcr CML) a bez bcr rekombinace (Ph-bcr-CML) je většina pacientů Ph-CML Ph-bcr CML a Ph-bcr-CML je jen několik, někteří autoři Předpokládá se, že se jedná o chronickou granulomovou leukémii (CMML) Molekulární biologické techniky mají velký význam pro klasifikaci Ph-CML a mají určitou hodnotu pro diagnostiku, léčbu a odhad prognózy pacientů. CML má stejné klinické, hematologické a akutní změny stejným způsobem, léčba a-interferonu (IFN-a) je lepší, zatímco klinický a hematologický výkon pacientů s Ph-bcr-CML není Účinnost IFN-a je obvykle také nízká. CML je obvykle rozdělena do tří fází, a to chronické fáze, akcelerované fáze a maligní fáze. Druhá je hlavní příčinou smrti. Jedinou účinnou léčbou je transplantace kostní dřeně (BMT), zejména chronická. Účinnost tohoto období je výrazně lepší než v pokročilém stádiu, proto je výběr nejvhodnějšího času BMT klíčem k dlouhodobému přežití pacientů. Ano, stále neexistuje spolehlivá metoda pro předpovídání doby maligní transformace V posledních letech byl v cizích zemích hlášen nový marker molekulárních genů, abnormální methylace kalcitoninového (CT) genu krátkého ramene (11P) chromozomu 11. Zhoršení CML může být monitorováno a studie zjistily, že v chronické fázi, většina normální methylace, ale může být během progrese onemocnění převedena na hypermethylaci, tento hypermethylovaný fragment HpaII (3,1 Kb) vyvolá CML v průměru 6 Maligní transformace proběhne do měsíce (před klinickými projevy a morfologickou maligní transformací). Hypermethylaci genu CT lze proto použít jako molekulární marker pro klinické sledování progrese onemocnění. Průběžnou analýzou stavu methylace genu CT Klinický BMT vybírá pacienty a poskytuje čas na poskytnutí důkazů.
Prevence
Prevence chronické myeloidní leukémie pro mladistvé
1. Vyvarujte se kontaktu se škodlivými faktory: těhotné ženy a děti by se měly vyvarovat vystavení škodlivým chemickým látkám, ionizujícímu záření a jiným faktorům, které způsobují leukémii.Při vystavení jedům nebo radioaktivním materiálům by měla být posílena různá ochranná opatření, vyhněte se znečištění životního prostředí, zejména znečištění vnitřního prostředí; Věnujte pozornost racionálnímu užívání drog, opatrně používejte cytotoxická léčiva.
2. Důsledně provádět prevenci a léčbu různých infekčních nemocí, zejména virových infekčních nemocí, a provádět dobrou práci při očkování.
3. Udělejte dobrou práci v eugenice, abyste předešli určitým vrozeným chorobám, jako je 21-trizomie, Fanconiho anémie atd.
Komplikace
Juvenilní chronické myeloidní leukémie Komplikace anemie xantomů
Často komplikuje opakované infekce, krvácení, těžká anémie, hepatosplenomegalie a bolest kostí, může být komplikována xantomem a ekzémem podobnou dermatitidou, ale také komplikována mnohočetnou mléčnou hnědou vyrážkou (běžnou u neurofibromů) atd.
Příznak
Příznaky juvenilní chronické myeloidní leukémie Časté příznaky Zvětšení lymfatických uzlin Bolest břicha, slabá bolest kostí, nízká teplota, úbytek hmotnosti, hemoragická tendence, hepatosplenomegalie, opakovaná infekce
Věk nástupu je <4 roky, většinou 1,2 roku, nástup je akutní, průběh onemocnění je krátký, podobný AL, počáteční příznaky jsou často opakovaná infekce, následuje krvácení, ekchymóza, vyrážka, bolest břicha, bolest kostí a jaterní a slezinné lymfatické uzliny Mírně zvětšená, juvenilní chronická myeloidní leukémie zahrnuje mnohočetné hematopoetické kmenové buňky a zvyšuje se počet periferních bílých krvinek, který se vyznačuje horečkou, hepatosplenomegálií, vyrážkou, krvácením, úbytkem hmotnosti atd., A počet bílých krvinek je často (15–85). × 109 / L (15 000 - 85 000 / mm3); počet krevních destiček je obvykle (25 ~ 100) × 109 / L (25 000 - 100 000 / mm3); hodnota hemoglobinu je obvykle 80 ~ 100 g / l granulocytů v kostní dřeni Systémová hyperplázie je mimořádně aktivní, megakaryocyty jsou redukovány, v okolní krvi mohou být pozorovány nezralé granulocyty, nezralé monocyty a nukleační červené krvinky. Může se vyskytovat xantom a ekzémová dermatitida. Kromě toho lze pozorovat mnoho mléčně hnědých vyrážek ( V neurofibromu je fetální hemoglobin (HbF) často zvýšený, v průměru o 38% a některé až o 70%, ale existují i ti, kteří nezůstávají, chromozom Ph1 je negativní.
Přezkoumat
Vyšetření juvenilní chronické myeloidní leukémie
1. Krevní test: juvenilní chronická myeloidní leukémie zahrnuje mnohočetné hematopoetické kmenové buňky a v periferní krvi dochází k těžké anémii. Reticulocyty se zvyšují, zvyšuje se počet periferních bílých krvinek (15–100) × 109 / l, počet bílých krvinek klasifikace bílých krvinek Neutrální, mladé, lobulární granulocyty, bazofily se nezvyšují, trombocytopenie, aktivita alkalické fosfatázy je ve srovnání s CML snížena, následující vlastnosti: poměr mononukleárních buněk periferní krve> 10% Podíl naivních buněk je <5%; Hb-F je zvýšen, hypergamaglobulinémie, MDS s chromozomem 7 je podobná JCML, ale Hb-F není vysoká.
2. Kostní dřeň: Nezralé mononukleární buňky kostní dřeně vzrostly, podíl nezralých buněk byl <30%, nedošlo k žádné zvláštní morfologické abnormalitě a neutrofilní granulocyty byly významně proliferovány a erytroid a megakaryocyty byly sníženy.
3. Ostatní: Ph chromozom negativní, fetální hemoglobin se zvýšil (40% až 60%, několik <9%), hemoglobin A2 se snížil.
Diagnóza
Diagnostika a diagnostika juvenilní chronické myeloidní leukémie
Diagnóza
Neexistují jednotná diagnostická kritéria pro pediatrické chronické granule, Diagnostická kritéria pro dospělé chronické granule byla stanovena na Druhém národním léčebném symposiu leukémie, který se konal v Guiyangu v roce 1989.
Chronické období CML
(1) Klinické projevy: asymptomatická nebo nízká horečka, únava, pocení, úbytek na váze a další příznaky.
(2) krevní rutina: zvýšený počet bílých krvinek, zejména v neutrálních, mladých a tyčinkovitých granulocytech, vysokých buňkách (typ I typu II) ≤ 5% až 10%, eosinofilech a bazofilech, Může existovat malé množství jaderných červených krvinek.
(3) Kostní dřeň: hyperplázie je mimořádně aktivní, zejména hyperplázie granulocytů, střední, pozdní granule a tyčinkovité granulocyty, pravěké buňky (typ I typu II) ≤ 10%.
(4) Chromozom: Existuje chromozom Ph.
(5) kultura cFu-GM: kolonie nebo shluky se významně zvýšily ve srovnání s normálními.
2. Zrychlené období CML má následující dva, lze diagnostikovat:
(1) Nevysvětlitelná horečka, anémie: zvýšené krvácení a / nebo bolest kostí.
(2) Progresivní otok sleziny.
(3) Není to způsobeno postupným snižováním nebo zvyšováním krevních destiček způsobeným drogami.
(4) Původní buňky (typ I typu II) jsou> 10% v krvi a / nebo kostní dřeni.
(5) Bazofilní buňky periferní krve> 20%.
(6) Významná kolagenová fibróza v kostní dřeni.
(7) Jiné chromozomální abnormality jiné než Ph.
(8) Neefektivní pro tradiční léky proti pomalým granulím.
(9) CFU-GM má defekty v proliferaci a diferenciaci, zvyšuje se shlukování a zvyšuje se poměr shluků a kolonií.
3. může být diagnostikována blastická krize CML s jedním z následujících případů:
(1) Originální granulocyty (typ I typu II) nebo původní vyluhování plus mladý drink nebo původní singl plus mladý singl v periferní krvi nebo kostní dřeni ≥ 20%.
(2) Primární částice plus promyelocyty v periferní krvi jsou ≥ 20%.
(3) Primární částice v kostní dřeni plus promyelocyty jsou ≥ 50%.
(4) Extramedulární infiltrace pravěkých buněk.
Diferenciální diagnostika
1. Identifikace kombinované imunodeficience nebo vrozené virové infekce: Chronické částice mladšího typu je třeba odlišit od kombinované imunodeficience nebo vrozené virové infekce, zejména perzistentní infekce virem EB a podobné klinickým projevům juvenilních pomalých granulí. Tato onemocnění však u malých dětí nemají vysokou hladinu fetálního hemoglobinu.
2. Familiární chronický granulocytární leukemický syndrom: Smith et al (1974) uvádí, že dva páry sourozenců mají familiární chronický myeloidní leukemický syndrom a jejich klinické projevy jsou podobné jako u juvenilních chronických granulí, ale Doba přežití je výrazně delší než doba u malých dětí.
3. Identifikace JCML a CML.
