mieloma múltiple
Introducción
Introducción al mieloma múltiple. El mieloma múltiple (MM) es el tipo más común de enfermedad maligna de células plasmáticas, también conocida como mieloma, mieloma de células plasmáticas o enfermedad de Kahler. No fue sino hasta 1889 que Kahler informó casos en detalle que el mieloma múltiple Generalmente conocido y reconocido por las personas. El mieloma múltiple se caracteriza por la proliferación maligna de células plasmáticas monoclonales y la secreción de una gran cantidad de inmunoglobulinas monoclonales. La tasa de incidencia se estima en 2 ~ 3 / 100,000, y la proporción de hombres a mujeres es 1.6: 1. La mayoría de los pacientes tienen> 40 años y los pacientes negros tienen 2 veces blanco Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.002% Personas susceptibles: no hay personas específicas Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: hipercalcemia, alteración de la conciencia.
Patógeno
Etiología del mieloma múltiple
(1) Causas de la enfermedad
La etiología de MM aún no se ha aclarado completamente. Las observaciones clínicas, las investigaciones epidemiológicas y los experimentos con animales sugieren que la radiación ionizante, la estimulación crónica de antígenos, los factores genéticos, las infecciones virales y las mutaciones genéticas pueden estar asociadas con la patogénesis de MM, y MM está afectado por las bombas atómicas. Y la incidencia de radiación ocupacional o terapéutica en la población es significativamente mayor de lo normal, y cuanto mayor es la dosis de radiación, mayor es la incidencia, lo que sugiere que la radiación ionizante puede inducir la enfermedad, su período de incubación es más largo, a veces hasta 15 años. Arriba
Por lo tanto, los factores genéticos, la radiación ionizante, la estimulación crónica de antígenos, etc., pueden estar relacionados con la aparición de esta enfermedad.
(dos) patogénesis
Aunque se cree que las células tumorales MM expresan principalmente las características de las células B-células plasmáticas, su origen es la transformación maligna de las células precursoras de la hematopoyesis antes que las células pre-B.
En cuanto al mecanismo de transformación maligna de las células progenitoras hematopoyéticas, aún no se ha dilucidado por completo. Hay muchas pruebas de que la aparición de MM está relacionada con los oncogenes.
La relación entre las citocinas linfocinas, los factores de crecimiento, las interleucinas, los factores estimulantes de colonias y el mieloma se ha prestado atención en los últimos años. El proceso de proliferación, diferenciación y maduración de las células B está relacionado con varias linfocinas. La regulación anormal de la secreción de linfocitos puede estar relacionada con la patogénesis de la MM. En base a esto, algunas personas han probado el anticuerpo IL-6 para tratar la MM, y la eficacia aún no se ha evaluado.
Las lesiones osteolíticas son una de las características importantes de MM. Actualmente se cree que las lesiones osteolíticas no son causadas por la erosión directa del hueso por las células tumorales, sino por la secreción de algunos factores por las células tumorales para activar los osteoclastos. 1, toxina linfocitaria, factor de necrosis tumoral (TNF) y factor activador de osteoclastos (OAF), la actividad de OAF está mediada por IL-1, linfotoxina, TNF, estos factores pueden activar osteoclastos, que conducen al hueso Flojo, destrucción ósea, otro estudio señaló que la pérdida de brazo largo del cromosoma 6 puede promover el aumento de TNF, OAF, el agravamiento de las lesiones osteolíticas, el interferón gamma y la hormona adrenocortical pueden inhibir la producción de estos factores.
Las diversas manifestaciones clínicas de MM son causadas por la proliferación, infiltración y secreción incontroladas de una gran cantidad de inmunoglobulinas monoclonales por células plasmáticas clonales malignas: proliferación excesiva de la médula ósea en el sitio primario de las células tumorales, lo que conduce a la inhibición de la función hematopoyética de la médula ósea; La infiltración extensa de células tumorales puede involucrar ganglios linfáticos, bazo, hígado, tracto respiratorio y otras partes, causando disfunción de los tejidos y órganos afectados: algunos factores secretados por las células tumorales causan lesiones osteolíticas y síntomas relacionados; una gran cantidad de inmunoglobulinas monoclonales secretadas por las células tumorales La proteína en la sangre parece aumentar la viscosidad de la sangre y la disfunción del factor de coagulación, mientras que la excreción excesiva de la cadena ligera del riñón causa daño renal, la deposición de la cadena ligera en tejidos y órganos causa daño de amiloidosis, mientras que la proliferación de células plasmáticas policlonales normales y la inmunidad policlonal Se inhibe la síntesis de globulina y se reduce la inmunidad del cuerpo, lo que es fácil de causar infección secundaria.
MM generalmente invade los huesos, y el hueso trabecular del hueso enfermo se destruye. La cavidad de la médula ósea se llena con tejido tumoral blanco grisáceo. El hueso cortical se adelgaza o daña por corrosión. El hueso se vuelve blando y quebradizo. Se puede cortar con un cuchillo y se corta el tejido tumoral. Muestra gelatinosa de color blanco grisáceo, si está sangrando, es de color rojo oscuro. El tejido tumoral puede penetrar en el hueso cortical, infiltrarse en el periostio y los tejidos circundantes. Bajo el microscopio, las células tumorales se distribuyen difusamente, con poca masa, compuesto de tejido fibroso delgado y vasos sanguíneos de paredes delgadas. Un pequeño número de tumores puede ser rico en fibras reticulares. Las células tumorales son células plasmáticas con diferentes grados de diferenciación. Las que tienen una buena diferenciación se parecen a las células plasmáticas maduras normales. Las células mal diferenciadas se parecen a las células de tejido, con cuerpos celulares grandes, forma irregular y tinción azul citoplasmática. El paranúcleo no es obvio, el núcleo es grande y la cromatina es fina. Contiene 1 o 2 nucleolos. Se puede ver en células tumorales binucleares o multinucleares. También hay células tumorales en la distribución focal. La infiltración extramedular es más común en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y otros. Tejido reticuloendotelial, también encontrado en riñón, pulmón, corazón, tiroides, testículo, ovario, tracto digestivo, útero, glándula suprarrenal y tejido subcutáneo. En algunos casos (8% a 15%), el tejido tumoral y los órganos tienen amiloide. La deposición sustancial, es decir, la deposición de la cadena ligera de inmunoglobulina, teñida con rojo Congo, que muestra verde especial y dicroísmo bajo un microscopio óptico normal y un microscopio óptico, respectivamente, puede identificarse como cadena ligera por inmunofluorescencia, en este amiloide. Hay reacciones de células gigantes de cuerpos extraños alrededor del depósito del material.Los órganos comúnmente afectados son lengua, músculo, tracto digestivo, riñón, músculo cardíaco, vasos sanguíneos, cápsula articular y piel.
Prevención
Prevención del mieloma múltiple
La aparición de esta enfermedad está relacionada con el medio ambiente, la dieta y otros factores, por lo que la prevención de la enfermedad, mejora la condición física del paciente, trata activamente enfermedades crónicas, evita el contacto con la radiación y los venenos químicos y tiene una importancia importante para la prevención y el tratamiento de enfermedades.
En primer lugar, debe evitarse el contacto con factores carcinogénicos. Si hay antecedentes o síntomas de contacto sospechosos, se debe realizar un examen físico regular para la detección temprana y el tratamiento oportuno. Los pacientes deben participar en actividades regulares apropiadas para reducir la descalcificación, prestar atención a la higiene personal y prevenir infecciones, especialmente Preste atención a la limpieza de la mucosa oral y la piel para prevenir resfriados.
Complicación
Complicaciones del mieloma múltiple Complicaciones, hipercalcemia, alteración de la conciencia.
1. Fractura: fractura patológica, común en cráneo, pelvis, costillas, fracturas de columna vertebral.
2. Hipercalcemia: la incidencia de mieloma con hipercalcemia en pacientes europeos y estadounidenses puede alcanzar del 30% al 60%, manifestaciones clínicas de pérdida de apetito, náuseas, vómitos, polidipsia, poliuria, coma.
3. Daño renal: es una complicación común e importante de la MM, y también es una de las principales causas de muerte. La insuficiencia renal aguda y crónica es una de las complicaciones importantes del mieloma múltiple, y también es una pista importante en el diagnóstico. Ocurre en cualquier etapa del mieloma múltiple.
4. Síndrome de alta viscosidad: la tasa de incidencia es del 10% en pacientes con MM, a menudo mostrando disminución de la visión, alteración de la conciencia, trastorno del sistema nervioso central, insuficiencia cardíaca, etc.
5. Complicaciones hematológicas: anemia, sangrado, trombosis.
6. Infección: infecciones recurrentes, fiebre, como infecciones de la piel, infecciones pulmonares, etc. durante el curso de la enfermedad.
7. Amiloidosis: causa las manifestaciones clínicas correspondientes, que incluyen hipertrofia de la lengua, hinchazón parotídea, hipertrofia cardíaca, agrandamiento del corazón, diarrea, neuropatía periférica, hepatoesplenomegalia, etc.
8. Daño al sistema nervioso: la incidencia de MM con daño neurológico es del 28,6% al 40%, incluida la compresión de la médula espinal, la compresión de la médula espinal de la raíz nerviosa, etc.
Síntoma
Síntomas de mieloma múltiple Síntomas comunes Cambios parecidos a un cincel en la destrucción del cráneo Proteína en la orina Dolor en los huesos Osteoporosis Osteoporosis difusa Destrucción en los huesos Dolor en las articulaciones Masa esquelética Hinchazón en las articulaciones Puñalada por el corazón
Manifestación clínica
Inicio lento, algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante mucho tiempo, pero la electroforesis de proteínas séricas encontró un pico de inmunoglobulina monoclonal (IG) o cadena ligera de orina positiva, llamada "pre-mieloma", este período puede ser de hasta 3 ~ 5 años Las principales manifestaciones clínicas se dividen en las siguientes dos categorías:
Las células de mieloma se infiltran en varios tejidos.
1 Infiltración de huesos: los huesos más frecuentemente invadidos son los extremos proximales del cráneo, costillas, esternón, columna vertebral y huesos largos de las extremidades. Debido a la proliferación infinita de células tumorales en la cavidad de la médula ósea, osteoporosis difusa o destrucción ósea limitada, El dolor óseo es el síntoma temprano más común, el más común en la cintura, seguido del esternón, las costillas y los huesos de las extremidades. El dolor puede ser intermitente o migratorio al principio, y es persistente y persistente, con sensibilidad local. Elevación o fluctuación; puede asociarse con fracturas patológicas, a menudo no en la parte que soporta el peso, a menudo ocurren varias fracturas simultáneamente, el examen de rayos X puede encontrar lesiones osteolíticas múltiples típicas, osteoporosis difusa, fracturas patológicas, etc. Ayuda a diagnosticar.
2 Infiltración de la médula ósea: las células tumorales proliferan en la médula ósea, causando cambios significativos en la médula ósea, disminución de la proliferación, activa o significativamente activa, caracterizada por células de mieloma que representan del 10 al 90%, el tamaño celular varía, diámetro 15 ~ 30 m Ovalado o redondo, rico en citoplasma, azul oscuro o azul brillante, puede tener vacuolas, el área transparente del núcleo no es obvia, el núcleo es redondo o elíptico, en un lado de la célula, la cromatina es una malla gruesa , que contiene de 1 a 2 nucleolos, grandes y evidentes, a veces se pueden ver de 2 a 3 núcleos en una célula. Los glóbulos rojos maduros a menudo están dispuestos en una cadena, en la sangre periférica, se caracteriza por células normales progresivas, anemia pigmentada normal, En el frotis, los glóbulos rojos están en forma de cuerda, los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas son normales o bajos, y la etapa tardía es una reducción completa de los glóbulos rojos.
3 Infiltración de otros órganos: debido a la fractura de la columna vertebral o la compresión de las raíces nerviosas espinales por el mieloma mismo o la infiltración del cerebro y la médula espinal, puede causar neuralgia, parestesia e incluso parálisis, debido a la infiltración de células tumorales en todo el cuerpo, el hígado, El bazo, los ganglios linfáticos inflamados, más comunes en el hígado, también pueden invadir otros órganos, causando el rendimiento del grupo clínico correspondiente, debido a la destrucción ósea y la resorción ósea, una gran cantidad de calcio en la sangre, combinado con proteína M y calcio para unir el calcio Aumento, puede causar hipercalcemia y aumento del calcio urinario.
Las manifestaciones clínicas asociadas con la proteína M tienen las siguientes manifestaciones:
1 proteína urinaria, aproximadamente del 40 al 70% de los pacientes con mieloma, la cadena ligera de Ig aparece en la orina, llamada proteína Bens Jones, porque la molécula de Ig sintetizada por las células tumorales tiene más cadenas ligeras que cadenas pesadas, moléculas de cadena ligera Pequeño, puede aparecer en la orina de la filtración glomerular, cuando la cadena ligera es pequeña, no es fácil de detectar y la orina concentrada es electroforesis, la tasa positiva es alta.
2 ESR aumentó, aumentando a 100 mm o más en la primera hora.
3 tendencia a la hemorragia, trombocitopenia y estancamiento del flujo sanguíneo inducido por la proteína M, daño de la pared vascular, trastornos de la función plaquetaria y del factor de coagulación, los pacientes a menudo tienen tendencia a la hemorragia, el tratamiento de mesa ahora es exudación de la mucosa, púrpura de la piel, tarde puede tener vísceras La hemorragia intracraneal tiene graves consecuencias.
4 insuficiencia renal, debido al depósito de la cadena ligera en los túbulos renales, hipercalcemia e hiperuricemia, la función de la reabsorción tubular renal se ve afectada, la infiltración de células tumorales en el riñón, etc., la insuficiencia renal crónica doméstica es la enfermedad Una de las características más destacadas es que en la etapa avanzada de la enfermedad, la uremia puede ser la causa de muchas muertes.
5 susceptibles a la infección, la reducción del contenido normal de Ig a menudo conduce a la adjudicación de la disfunción inmune, los pacientes a menudo tienen infecciones repetidas, las infecciones pulmonares y del tracto urinario son más comunes.
6 síndrome de alta viscosidad, una gran cantidad de Ig monoclonal mejora la viscosidad de la sangre, disminuye el flujo sanguíneo, causa trastornos microcirculatorios, la retina, el cerebro, los riñones y otros órganos son particularmente vulnerables al daño, causando mareos, discapacidad visual, entumecimiento de manos y pies y otros síntomas Puede causar coma cuando afecta gravemente la función cerebral, este síndrome es más común en el mieloma de tipo IgM y la macroglobulinemia.
7 Fenómeno de Reynolds, parte de la Ig monoclonal del paciente es globulina crioprecipitada, en el caso de la precipitación de aglutinación con globulina fría, que causa trastornos microcirculatorios, aparición de cianosis de manos y pies, frío, entumecimiento o dolor, y síntomas aliviados después del calor.
8 amiloidosis, un pequeño número de pacientes con amiloidosis, depósitos amiloides ampliamente en tejidos, órganos y tumores, que causan lesiones periféricas, renales, cardíacas, hepáticas, del bazo que provocan hígado, esplenomegalia, dolor en las articulaciones, nervios Manifestaciones clínicas como disfunción.
1. Dolor óseo: el dolor óseo es uno de los síntomas principales de esta enfermedad. El grado de dolor es diferente. La etapa inicial suele ser leve y temporal. A medida que la enfermedad progresa, puede volverse persistente y grave, y el dolor es intenso o repentino, a menudo Se sugirió que ocurrió una fractura patológica. Según el análisis de 125 casos de síntomas iniciales de MM en el Hospital de la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, 80 casos (64.0%) se quejaron principalmente de dolor óseo. La parte más común de la región lumbosacra fue la región lumbosacra (28.0%), seguida de la costilla torácica (27.0). %), menos extremidades y huesos largos (9.0%), un pequeño número de pacientes tiene dolor en las articulaciones de los hombros o las extremidades, la gran mayoría (90% ~ 93%) pacientes tienen diversos grados de síntomas de dolor óseo durante el curso de la enfermedad, pero hay algunos El paciente no tiene dolor de huesos en todo momento.
Además del dolor óseo y las fracturas patológicas, también pueden aparecer masas óseas. Las células tumorales se infiltran desde la médula ósea, invaden el hueso cortical, el periostio y los tejidos adyacentes, formando una masa. En el mieloma múltiple, esta masa ósea a menudo es múltiple. Las partes comunes son las costillas torácicas, la clavícula, el cráneo, el hueso nasal, la mandíbula y otras partes. A diferencia del plasmacitoma solitario, las lesiones no solo son múltiples, sino que la médula ósea ya ha sido violada y hay una gran cantidad de inmunoglobulinas monoclonales. Secreción de proteínas.
2. Anemia y tendencia a la hemorragia : la anemia es otra manifestación clínica común de esta enfermedad. Según el análisis de 125 casos del Hospital de la Universidad Médica de Peking Union, la gran mayoría (90%) de los pacientes tienen diversos grados de anemia en el curso de la enfermedad, algunos de los cuales (10,4%) El paciente es tratado con síntomas de anemia y el grado de anemia varía. El curso general de la enfermedad es leve en la etapa inicial y más pesado en la etapa tardía. La hemoglobina puede reducirse a <50 g / L. La causa principal de la anemia es la hiperplasia maligna, la infiltración y la exclusión de células tumorales en la médula ósea. El tejido hematopoyético afecta la función hematopoyética Además, factores como la insuficiencia renal, la infección repetida y la desnutrición también pueden causar o agravar la anemia.
La tendencia al sangrado no es infrecuente en esta enfermedad. Entre los 125 casos del Hospital de la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, 8 casos son tratados con sangrado como primer síntoma, y la tendencia al sangrado en el curso de la enfermedad puede alcanzar del 10% al 25%. El grado de sangrado generalmente no es grave. Para la exudación de la mucosa y la púrpura de la piel, las partes comunes son la cavidad nasal, las encías, la piel, la hemorragia visceral y la hemorragia intracraneal pueden ocurrir en la etapa tardía. La causa del sangrado es la trombocitopenia y la coagulopatía. La trombocitopenia es causada por la función hematopoyética de la médula ósea y la coagulopatía. Debido a que una gran cantidad de inmunoglobulinas monoclonales cubren la superficie de las plaquetas y la superficie de los factores de coagulación de la sangre (fibrinógeno, protrombina, factor V, VII, VIII, etc.), afectando su función, causando coagulopatía, el aumento anormal de la inmunoglobulina aumenta la viscosidad de la sangre. El flujo sanguíneo lento, el daño a los capilares, también puede causar o agravar el sangrado.
3. Infección repetida: los pacientes con esta enfermedad son propensos a la infección, especialmente la neumonía neumocócica, seguida de infección del tracto urinario y sepsis, infección viral con herpes zoster, la varicela común es común, 125 casos de Peking Union Medical College Hospital 18 casos (14.4%) fueron tratados con fiebre e infección. La mayoría de ellos fueron infecciones pulmonares. Algunos pacientes fueron hospitalizados por neumonía repetida. El examen adicional se confirmó como MM complicado con neumonía. Para los pacientes con MM avanzado, la infección fue Una de las causas importantes de muerte es que la causa de la infección es que las células B policlonales normales, las células plasmáticas, proliferan, se diferencian, maduran y la inmunoglobulina policlonal normal se reduce, mientras que las inmunoglobulinas monoclonales anormales carecen de actividad inmunológica. Como resultado, la inmunidad del cuerpo se reduce y se aprovechan las bacterias patógenas. Además, el número anormal y la función de las células T y las células B, así como la aplicación de medicamentos de quimioterapia y hormonas adrenocorticales, también aumentan la posibilidad de infección.
4. Daño renal: la enfermedad renal es una manifestación clínica común y característica de esta enfermedad debido a la producción anormal de inmunoglobulina monoclonal anormal y al desequilibrio de la síntesis de cadenas pesadas y ligeras, formación excesiva de cadenas ligeras, moléculas relativas La cadena ligera con una masa de solo 23,000 se puede filtrar del glomérulo, reabsorbirse por los túbulos renales, y la reabsorción excesiva de la cadena ligera causa daño a los túbulos renales. Además, hipercalcemia, hiperuricemia, síndrome de hiperviscosidad , amiloidosis e infiltración de células tumorales, pueden causar daño renal, los pacientes pueden tener proteinuria, proteinuria de Ben-Ben (Bence-Jones), hematuria microscópica, fácilmente diagnosticada erróneamente como "nefritis", y eventualmente se convirtió en insuficiencia renal La insuficiencia renal es una de las causas de muerte de MM. En la mayoría de los casos, la insuficiencia renal es crónica y progresiva, pero en casos raros puede ocurrir insuficiencia renal aguda. La causa principal es la hipercalcemia y la deshidratación. Cuando se trata con prontitud, esta insuficiencia renal aguda también puede revertirse.
5. Hipercalcemia : el aumento de calcio en la sangre se debe a la destrucción ósea, el calcio en la sangre se escapa a la sangre, la reducción tubular renal de la exocitosis de calcio y la unión de la inmunoglobulina monoclonal al calcio, la incidencia de hipercalcemia En diferentes casos, la incidencia de hipercalcemia en pacientes con MM en Europa y América es del 10% al 30%, y cuando la enfermedad progresa, puede alcanzar del 30% al 60%. La incidencia de hipercalcemia en pacientes con MM en China es de aproximadamente el 16%. Más bajo que en los países occidentales, la hipercalcemia puede causar dolor de cabeza, vómitos, poliuria, estreñimiento, arritmia severa, coma e incluso la muerte, la deposición de calcio en los riñones causa daño renal, los casos severos pueden causar insuficiencia renal aguda, amenaza La vida, por lo que se necesita un tratamiento urgente.
6. Síndrome de alta viscosidad : aumento anormal de la inmunoglobulina monoclonal en la sangre, uno de los glóbulos rojos envueltos, redujo la fuerza repulsiva entre las cargas negativas en la superficie de los glóbulos rojos, lo que resultó en la agregación de los glóbulos rojos, y en segundo lugar aumentó la viscosidad de la sangre, especialmente la viscosidad del suero, la sangre El flujo deficiente, provoca trastornos microcirculatorios, provoca una serie de manifestaciones clínicas llamadas síndrome de alta viscosidad, síntomas comunes como mareos, dolor de cabeza, vértigo, discapacidad visual, entumecimiento de las extremidades, insuficiencia renal, que afectan gravemente la circulación sanguínea cerebral. Trastorno de la conciencia, convulsiones epilépticas e incluso coma, el examen del fondo de ojo mostró dilatación de la vena retiniana como una expansión en forma de bolsa como "salchicha", acompañada de exudado, hemorragia, debido a las plaquetas que envuelven las inmunoglobulinas y la superficie del factor de coagulación, lo que afecta su función, más sangre El estancamiento del flujo daña la pared capilar, por lo que a menudo hay una tendencia a sangrado, especialmente exudación de la mucosa (cavidad nasal, cavidad oral, mucosa gastrointestinal). En pacientes de edad avanzada, la viscosidad de la sangre aumenta, la anemia, la expansión del volumen sanguíneo puede conducir a un corazón congestivo Cuando ocurre el agotamiento, el fenómeno de Raynaud también puede ocurrir.
La aparición del síndrome de hiperviscosidad está relacionada con la concentración de inmunoglobulina en la sangre y con el tipo de inmunoglobulina.Cuando la viscosidad de la sangre (viscosidad plasmática o sérica) es más de 3 veces la normal, la concentración de inmunoglobulina monoclonal en sangre excede los 30 g. / L, propenso al síndrome de alta viscosidad, en varios tipos de inmunoglobulinas, masa molecular relativa de IgM, asimetría de forma y tendencia a la agregación, es más probable que cause síndrome de alta viscosidad, y en segundo lugar, IgA y La IgG3 es propensa a formar multímeros, por lo que también es más probable que cause el síndrome de hiperviscosidad.
7. Hiperuricemia: el ácido úrico en sangre elevado> 327 mol / L es común en MM, 61 casos (67%) del Hospital de la Universidad Médica de Pekín tienen hiperuricemia, el ácido úrico en sangre elevado se debe a la descomposición de las células tumorales Como resultado del aumento del ácido úrico y la disminución del ácido úrico renal, el aumento del ácido úrico en la sangre rara vez causa síntomas clínicos obvios, pero puede causar daño renal y debe prevenirse y tratarse.
8. Daño al sistema nervioso : la infiltración de células tumorales, la compresión del bloqueo tumoral, la hipercalcemia, el síndrome de alta viscosidad, la amiloidosis y la compresión mecánica causadas por fracturas patológicas pueden causar enfermedades y síntomas neurológicos. Los síntomas del sistema nervioso pueden manifestarse como neuropatía periférica y síndrome de la raíz nerviosa, y también pueden manifestarse como síntomas del sistema nervioso central. Las fracturas crónicas y patológicas de las vértebras torácicas y las vértebras lumbares pueden causar paraplejia. 12 de 125 pacientes en el Hospital de la Universidad Médica de Pekín tienen Lesiones del sistema nervioso, 3 casos de neuropatía periférica, 3 casos de daño a la raíz nerviosa, 2 casos de daño intracraneal, 4 casos de parálisis causada por compresión de la médula espinal.
9. Amiloidosis : el complejo de la cadena ligera y el polisacárido de la inmunoglobulina se precipita en los tejidos y órganos, que es la amiloidosis de la enfermedad. Los tejidos y órganos afectados a menudo son extensos, lengua, glándula parótida, piel, músculo cardíaco, tracto gastrointestinal. Pueden estar involucrados nervio periférico, hígado, bazo, riñón, glándula suprarrenal, pulmón, etc., pueden causar hipertrofia de la lengua, inflamación de la glándula parótida, masa de la piel o briófita, hipertrofia cardíaca, agrandamiento del corazón, diarrea o estreñimiento, neuropatía periférica, hepatoesplenomegalia. Insuficiencia renal grande, etc., el diagnóstico de amiloidosis depende de la patología de la biopsia de tejido, incluida la morfología, la tinción roja del Congo y la inmunofluorescencia, los países europeos y americanos informan la incidencia de amiloidosis en MM 10% a 15% Sin embargo, la tasa de incidencia en China es del 1,6% al 5,6%. El "síndrome del túnel carpiano" causado por el daño de la amiloidosis en el nervio mediano es más común en los países occidentales, pero no se ha informado ningún informe en China.
10. Hepatosplenomegalia y otros: la infiltración de células tumorales, la amiloidosis conduce a hepatoesplenomegalia, el hígado es más común en más de la mitad de los pacientes, el bazo se encuentra en aproximadamente el 20% de los pacientes, generalmente hígado, esplenomegalia leve, los ganglios linfáticos generalmente no son Hinchazón, un pequeño número de pacientes puede tener dolor en las articulaciones, incluso hinchazón en las articulaciones, nódulos reumatoides, amiloidosis de los huesos y las articulaciones, daños en la piel como picazón, eritema, pioderma gangrenoso, vellosidad que solo se encuentra en un pequeño número de pacientes, Los pacientes individuales tienen xantomatosis, que se cree que es el resultado de la unión de las inmunoglobulinas monoclonales a las lipoproteínas.
Examinar
Examen de mieloma múltiple
Las pruebas de laboratorio son importantes para el diagnóstico, clasificación, estadio clínico y pronóstico de MM.
1. Sangre periférica : la anemia se observa en la gran mayoría de los pacientes y se agrava con el progreso de la enfermedad. Generalmente es anemia celular positiva, pero puede haber anemia de células grandes con cambios macroscópicos de los eritrocitos de la médula ósea, o puede manifestarse por pérdida de sangre. La anemia hipocrómica de células pequeñas, los glóbulos rojos a menudo se organizan de manera similar al dinero, y la velocidad de sedimentación globular también se acelera obviamente, a menudo alcanzando 80-100 mm / ho más. Esto es causado por una globulina anormal que envuelve la superficie de los glóbulos rojos para reducir la fuerza repulsiva entre las cargas negativas en la superficie de los glóbulos rojos. Como resultado, la agregación de glóbulos rojos puede contar los glóbulos rojos, lo que dificulta el examen del tipo de sangre.
El recuento de glóbulos blancos es normal o disminuido, la leucopenia se asocia con una función hematopoyética de la médula ósea deteriorada y la presencia de lectina de leucocitos.Los recuentos diferenciales de glóbulos blancos a menudo muestran un aumento relativo de linfocitos de 40% a 55%, y se pueden ver células tumorales individuales en frotis de sangre periférica. Un gran número de células tumorales debe considerarse como leucemia de células plasmáticas.
El recuento de plaquetas es normal o disminuido. La causa de la trombocitopenia es la inhibición de la función hematopoyética de la médula ósea y la presencia de aglutinina plaquetaria. Cuando la superficie de las plaquetas está cubierta por globulina anormal, la función se ve afectada y puede ser una de las causas de sangrado.
2. Médula ósea : la aparición de células de mieloma es la característica principal de la MM. El número de células tumorales varía, generalmente representa más del 5% de las células nucleares, y más del 80% al 95%. La médula ósea es generalmente hiperplásica. La proporción de cada sistema está relacionada con la cantidad de células tumorales. Cuando la proporción de células tumorales es pequeña, la proporción de líneas de granulocitos y glóbulos rojos puede ser más o menos normal, y la cantidad de megacariocitos también puede estar en el rango normal; cuando la cantidad de células tumorales es grande, la proporción es mayor. En ese momento, la línea celular de granulocitos, la línea celular eritroide y el megacariocito pueden reducirse significativamente. Vale la pena mencionar que en algunos pacientes, especialmente en la etapa temprana de la enfermedad, las células de mieloma pueden estar distribuidas focalmente y la punción de la médula ósea en un solo sitio puede no detectar células de mieloma. En este momento, se debe realizar una punción de la médula ósea en múltiples sitios o una biopsia de médula ósea para encontrar las células tumorales. Las células tumorales se ubican fácilmente en la cola del frotis. Se debe revisar la cola del frotis.
La morfología de las células de mieloma es diversa. Las células bien diferenciadas son similares en morfología a las células plasmáticas maduras normales. Las células mal diferenciadas están en forma de células de mieloma típicas, y la mayoría de las células tumorales tienen la forma de células plasmáticas jóvenes o plasmablastos. Existen diferentes tipos de células de mieloma. Las células de mieloma típicas son más grandes que las células plasmáticas maduras. El diámetro de las células es de 30-50 m. La forma de las células es irregular. Puede haber pseudopodos, tinción azul citoplasmática y el halo paranuclear desaparece o no es obvio. Se puede ver que la vesícula contiene ácido ribonucleico, la vacuola que contiene la nucleoproteína neutra en la burbuja, y el cuerpo en forma de barra que contiene la periferina nativa, y la capa externa que contiene inmunoglobulina, y la Russell que contiene glicoproteína Cuerpo pequeño (cuerpo de Ruseu), nuclear grande, cromatina nuclear fina, uno o dos nucleolos, algunas células tumorales con binuclear o multinuclear, pero la división nuclear no es común, el citoplasma de células de mieloma IgA puede ser teñido por Reiter Es flamígero, debido a la sustitución de la glucoproteína basófila por la glucoproteína eosinofílica Se observa que la morfología de las células tumorales es similar a la de las células plasmáticas maduras, y la progresión de las células tumorales es lenta.
Bajo microscopía electrónica de transmisión, la característica destacada de las células tumorales es el aumento y el agrandamiento del retículo endoplásmico. El cuerpo de Golgi está altamente desarrollado. El retículo endoplasmático rugoso agrandado contiene sustancias amorfas, cuerpos elípticos, y estas sustancias y suero. En la proteína M, el Golgi desarrollado contiene cuerpos densos y vacuolas, y las mitocondrias también aumentan, aumentan y son ricas en esputo.A menudo se observa que hay vacuolas en el citoplasma, cuerpos de Russell, cristales, cuerpos de inclusión y núcleos. Grande y redonda, a menudo en un lado, la cromatina nuclear es más gruesa, el nucleolo es grande y polimórfico, y a veces son visibles los cuerpos de inclusión en el núcleo. La madurez nuclear y citoplasmática es desproporcionada. Las células tumorales están bajo microscopio electrónico de transmisión. Características importantes
Al usar el anticuerpo de cadena pesada anti-inmunoglobulina y el anticuerpo de cadena ligera anti-inmunoglobulina, se puede encontrar que el examen de inmunofluorescencia es positivo para células de mieloma, pero solo contiene una cadena pesada y una cadena ligera, y su proteína M sérica. Cadena pesada (proteína M), el tipo de cadena ligera es consistente.
3. Inmunoglobulina monoclonal anormal en suero : la hiperglobulinemia causada por inmunoglobulina monoclonal anormal es una de las características importantes de esta enfermedad, la albúmina sérica se reduce o es normal, la relación A / G a menudo se invierte, monoclonal anormal Al mismo tiempo que aumenta la cantidad de inmunoglobulina, la inmunoglobulina normal a menudo se reduce significativamente.Los métodos para detectar inmunoglobulina monoclonal anormal en suero son los siguientes:
(1) Electroforesis de membrana de fibra de acetato de proteína sérica: la inmunoglobulina monoclonal anormalmente aumentada exhibe una banda estrecha concentrada, y la imagen dibujada por el escáner de densidad muestra un pico inferior estrecho con una altura máxima al menos mayor que el ancho máximo. Más de 2 veces, es decir, el componente M (o proteína M), que se debe a la masa molecular relativa de la inmunoglobulina monoclonal, la composición de aminoácidos y las cargas cargadas son completamente iguales, de modo que la velocidad de electroforesis del campo eléctrico es completamente la misma, M Los componentes pueden estar presentes en la región gamma (IgG, IgM), región beta o alfa 2 (IgA), dependiendo del tipo de inmunoglobulina monoclonal, y cuando el componente M aumenta significativamente, otras inmunoglobulinas y albúmina sérica a menudo se reducen significativamente.
(2) Inmunoelectroforesis: la inmunoglobulina monoclonal exhibe un arco de precipitación anormal en la inmunoelectroforesis.En presencia de un arco de precipitación de cadena pesada anormal y un arco de precipitación de cadena ligera anormal, otra cadena ligera y otros tipos son pesados. La cadena a menudo se reduce significativamente. Según los resultados de la inmunoelectroforesis, se puede determinar el tipo de inmunoglobulina monoclonal y se puede clasificar el mieloma múltiple, a saber, tipo IgG, tipo IgA, tipo IgM, tipo IgD, tipo IgE, tipo cadena ligera, doble clon. O policlonal, no secretado.
(3) Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): en los últimos años, la tecnología de PCR se utilizó para detectar la reorganización del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina como marcador de la proliferación maligna de células B monoclonales, que se utiliza para el diagnóstico y la reactividad benigna de esta enfermedad. El diagnóstico diferencial del aumento de inmunoglobulina, después de la detección de inmunoglobulina monoclonal por el método anterior, aún necesita cuantificarse, y actualmente la tasa de nefelometría se usa para determinar la concentración de inmunoglobulina.
4. Orina: el examen de rutina a menudo encontró proteinuria, hematuria microscópica, pero el tipo de tubo es raro, a veces visible para las células de la pulpa (tumor), el significado diagnóstico es la presencia de la proteína de esta semana en la orina, también conocida como proteína de gelatina, La proteína se coagula cuando se calienta a 50-60 ° C en orina acidificada, pero se disuelve aún más por calentamiento. La peri-proteína es la cadena ligera de inmunoglobulina excretada del riñón. En el mieloma múltiple, las células tumorales no solo se sintetizan y La secreción de una gran cantidad de inmunoglobulinas monoclonales, y la proporción de la síntesis de la cadena pesada a la cadena ligera está desequilibrada, a menudo con una formación excesiva de la cadena ligera, por lo que la concentración de la cadena ligera en la sangre aumenta significativamente, la masa molecular relativa de la cadena ligera es solo 23000, puede pasar el riñón pequeño La membrana base del cebo se excreta, por lo que se produce la proteinuria del período presente. Dado que el citómetro de plasma monoclonal (tumor) puede sintetizar una cadena ligera (cadena o ), la periproteína es solo una cadena ligera y se aplica la inmunización. La electroforesis puede determinar la cadena ligera de la proteína de esta semana. En los últimos años, el método turbidimétrico de dispersión de velocidad se utiliza para determinar cuantitativamente el contenido de la cadena ligera en la orina, lo que mejora significativamente la sensibilidad y la precisión de la detección de la cadena ligera de la orina. - La tasa positiva de proteína semanal es del 30%. 60%, y hay un falso positivo, y la tasa positiva de método cuantitativo de cadena ligera de orina es casi del 100%, y no hay falso positivo. Los humanos normales tienen dos cadenas ligeras de y en la orina, el contenido es bajo y hay orina. Una gran cantidad de cadenas ligeras simples, mientras que el otro contenido de la cadena ligera es reducido o incluso indetectable, es una de las características de MM.
5. Función renal : la función renal a menudo se ve afectada, especialmente en la etapa media, etapa tardía, creatinina sérica, nitrógeno ureico, determinación de la tasa de depuración de creatinina endógena, prueba de excreción de rojo fenol, mapa renal de radionúclidos y otras pruebas pueden determinar si la función renal está afectada Daño y daño, la uremia puede ocurrir en la etapa tardía, que es una de las causas de muerte.Cuando los pacientes tienen una gran cantidad de proteinuria esta semana, se debe evitar la pielografía intravenosa, porque el agente de contraste puede reaccionar con la proteína de esta semana para causar riñón agudo. Falla funcional.
6. Anormalidades bioquímicas en la sangre: el calcio en la sangre a menudo está elevado, informes extraños de hipercalcemia en la tasa de incidencia de MM del 30% al 60%, tasa de incidencia doméstica reportada del 15% al 20%, el fósforo en sangre es generalmente normal, insuficiencia renal La excreción reducida de fósforo puede causar un aumento de fósforo en sangre, el colesterol puede ser normal, elevado o disminuido, la hipercolesterolemia es más común en el mieloma IgA, la hipocolesterolemia es más común en el mieloma tipo IgG, la fosfatasa alcalina puede ser normal, reducida o Elevado, se pensaba que esta enfermedad tiene destrucción ósea y ningún proceso osteogénico, por lo que la fosfatasa alcalina no aumenta, y este es uno de los puntos de identificación de esta enfermedad e hiperparatiroidismo, metástasis óseas, pero En los últimos años, los estudios realizados en el hogar y en el extranjero han demostrado que no todos los pacientes con MM no tienen actividad osteogénica. Algunos pacientes pueden tener niveles de fosfatasa alcalina más altos de lo normal. Por lo tanto, los niveles elevados de fosfatasa alcalina no pueden descartar la enfermedad. La enfermedad es común y puede complicarse por cálculos urinarios.
7. Rayos X y otros exámenes de imágenes : el examen de rayos X es de gran importancia en el diagnóstico de esta enfermedad. Las manifestaciones de rayos X de esta enfermedad son las siguientes: 1 osteoporosis difusa: infiltración de células tumorales y activación de la secreción de células tumorales Los factores de osteoblastos (IL-1, linfotoxina, TNF, OAF) causan osteoporosis generalizada, vértebras, costillas, pelvis, cráneo a menudo se muestran evidentes, también se observan en los huesos largos de las extremidades, 2 lesiones osteolíticas: hueso El desarrollo adicional de lesiones sueltas da como resultado lesiones osteolíticas, múltiples bordes redondos u ovales, bordes afilados y afilados como las lesiones osteolíticas perforadas son signos típicos de rayos X de la enfermedad, comunes en el cráneo, la pelvis, las costillas, las vértebras Ocasionalmente en los huesos de las extremidades, 3 fracturas patológicas: las fracturas se producen sobre la base de la destrucción ósea, más comúnmente en las vértebras torácicas inferiores y lumbares superiores, principalmente como fracturas por compresión, seguidas de costillas, clavícula, pelvis, ocasionalmente en las extremidades 4 esclerosis ósea: este tipo de lesión es rara, generalmente se manifiesta como esclerosis ósea localizada, aparece alrededor de las lesiones osteolíticas, la osteosclerosis difusa es rara, el mieloma tipo IgD tiene más probabilidades de complicarse con osteosclerosis La imagen de hueso is es uno de los métodos utilizados para examinar las anomalías óseas en los últimos años. En esta enfermedad, las lesiones osteolíticas muestran la concentración de radiación en las lesiones. Este método puede mostrar los huesos del cuerpo al mismo tiempo y es más sensible a los rayos X. Las radiografías solo pueden mostrar lesiones cuando la descalcificación ósea es superior al 30%, mientras que las imágenes de -hueso pueden mostrar signos de concentración de radiación en la etapa temprana de la lesión, pero vale la pena señalar que las imágenes de -hueso son sensibles. Alto, pero la especificidad no es alta, cualquier aumento en el metabolismo óseo puede conducir a signos de concentración de radiación, por lo que debe prestar atención a la identificación, la TC y la resonancia magnética (MRI) también se utilizan para el examen de diagnóstico de esta enfermedad, especialmente cuando El mieloma invade el sistema nervioso central o las fracturas espinales. En la médula espinal y las raíces nerviosas, la TC y / o la RM pueden proporcionar información importante para el diagnóstico.
8. B-ultrasonido: puede provocar daño de la función renal, cálculos urinarios, hipertrofia cardíaca.
9. Radionúclido : un mapa renal puede determinar el alcance de la insuficiencia renal.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de mieloma múltiple.
Diagnóstico
La base principal para el diagnóstico de esta enfermedad son: picos de proteínas M que aparecen en la electroforesis de proteínas séricas; el examen de rayos X del hueso muestra múltiples cambios osteolíticos; se encuentran una gran cantidad de células de mieloma en los frotis de médula ósea, si dos de los tres son positivos, combinados con manifestaciones clínicas , puedes hacer un diagnóstico.
Las manifestaciones clínicas del mieloma múltiple son diversas, multivariadas, fáciles de confundir con otras enfermedades, y la incidencia de diagnósticos erróneos y diagnósticos fallidos es alta, por lo que el desarrollo de criterios diagnósticos para el mieloma múltiple tiene una importancia clínica importante, el mieloma múltiple. El diagnóstico debe basarse en un análisis exhaustivo de los síntomas clínicos del paciente, los signos y las pruebas de laboratorio relacionadas (centrándose en la médula ósea, el componente M y las lesiones óseas). Cuando se determina el diagnóstico de mieloma múltiple, para desarrollar el correcto La estrategia de tratamiento necesita aclarar aún más la clasificación y el estadio clínico del mieloma múltiple y evaluar sus factores pronósticos.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) organizó expertos relevantes en 2001 para revisar los criterios de diagnóstico para el mieloma múltiple (MM) después de hacer referencia a los criterios de diagnóstico existentes para el mieloma múltiple.
1.WHO diagnóstico MM estándar
(1) El diagnóstico MM requiere al menos un criterio primario y un criterio secundario, o tiene al menos tres criterios secundarios y debe incluir uno y dos, y el paciente debe tener síntomas progresivos de la enfermedad asociados con los criterios diagnósticos.
(2) Criterios principales:
1 Aumento de las células plasmáticas en la médula ósea (> 30%).
2 biopsias de tejido confirmaron plasmacitoma.
Componentes 3M: IgG sérica> 3.5g / dl o IgA> 2.0g / d1, proteína urinaria-periférica> 1g / 24h.
(3) Criterios secundarios:
1 Aumento de las células plasmáticas en la médula ósea (10% a 30%).
El componente 2M está presente pero el nivel está por debajo del nivel anterior.
3 tienen lesiones osteolíticas.
La inmunoglobulina normal disminuyó en más del 50%: IgG <600 mg / dl, IgA <100 mg / dl, IgM <50 mg / dl.
2. Criterios de diagnóstico de MM internos de China
Los hematólogos chinos se basan en resultados de investigaciones clínicas nacionales y con referencia a criterios de diagnóstico extranjeros.
(1) Células plasmáticas en la médula ósea> 15% con células plasmáticas anormales (células de mieloma) o biopsia de tejido confirmada como plasmacitoma.
(2) Aparece una gran cantidad de inmunoglobulina monoclonal (componente M) en suero: IgG> 35 g / L, IgA> 20 g / L, IgD> 2.0 g / L, IgE> 2.0 g / L, IgM> 15 g / L, o La cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal (proteína previa a la semana) en la orina es> 10 g / 24 h. En algunos casos, puede producirse una inmunoglobulina de doble o triple clonación.
(3) lesiones osteolíticas u osteoporosis extensa sin otras causas.
Si se cumplen los 3 elementos anteriores o se cumplen los elementos (1) (2) o (1) (3), el diagnóstico es MM, pero en el caso de diagnosticar IgM tipo MM, además de los elementos (1) y (2), Manifestaciones clínicas típicas de MM y lesiones osteolíticas multisitio, solo aquellas con (1) y (3) son MM no secretoras, identificación adicional de no sintéticas o sintéticas pero no secretoras, solo (1) Y (2) (especialmente aquellos sin médula ósea en la médula ósea, células plasmáticas jóvenes), excepto el agrandamiento reactivo de las células plasmáticas y la inmunoglobulinemia monoclonal inexplicable (MGUS).
Al observar los criterios de diagnóstico de MM domésticos y extranjeros, se puede resumir en tres aspectos: 1 proliferación anormal de células plasmáticas en la médula ósea, se debe enfatizar que no solo aumenta el número de células plasmáticas, sino que también deben aparecer células de mieloma (pulpa primaria, células plasmáticas jóvenes). Debido a que las células plasmáticas en la médula ósea de la plasmacitosis reactiva pueden ser> 10% y alcanzar del 20% al 30%, pero no aparecerán células de mieloma y la inmunoglobulina monoclonal o su cadena ligera aparece en la sangre y la orina. 3 cambios óseos, a saber, osteoporosis difusa y lesiones osteolíticas múltiples, se pueden diagnosticar como MM si se encuentran con las 3 lesiones anteriores o con las lesiones 1 + 2 o 1 + 3.
3. Clasificación
Mediante electroforesis de proteínas séricas, inmunoelectroforesis y métodos de cuantificación de la cadena ligera, se puede determinar si las células de mieloma secretan inmunoglobulinas monoclonales y el tipo de inmunoglobulina monoclonal secretada, según si las células de mieloma secretan y secretan inmunoglobulinas monoclonales. El mieloma múltiple se puede dividir en los siguientes ocho tipos según el tipo de proteína:
(1) Tipo de IgG: la cadena pesada de su inmunoglobulina monoclonal es la cadena , la cadena ligera es la cadena o la cadena , el tipo de IgG es el subtipo MM más común, representa aproximadamente el 50% de MM, este tipo tiene MM Las manifestaciones clínicas típicas, además, la reducción normal de inmunoglobulina es particularmente pronunciada en este tipo, siendo las infecciones secundarias más comunes.
(2) Tipo IgA: la cadena pesada de su inmunoglobulina monoclonal es la cadena , la cadena ligera es la cadena o la cadena , y el tipo IgA representa el 15% -20% de MM. Además del rendimiento general de MM, hayIgAIgAM2
(3)MM15%20%23000(69000)M(-)
(4)IgDMM1%2%MM8%10%MM
(5)IgMMM1%MM(950000)
(6)IgEIgE4560g/L
(7)MM1%IgMIgGIgMIgA()MM()()MM()()
(8)MM1%()MMM(-)
MMMMMMMM
4.
MM()12451×1011
,DurieSalmon1975
DurieSalmon135MMDurieSalmon483220
2-2-(Class)(MHC)2-2-2-(12000)2-AlexanianDimopoulos1995
Bataille2-2-
DurieSalmonDurieSalmon2-
5.
(1)MMMM()MMMM
(2)MMMM()MMMMMM
MIgDIgEIgDIgEMIgDIgE3(-)
(3)()MM()MM()MM2
Diagnóstico diferencial
2547MM69%MM
1.
()()()
(1)3%<10%MM>15%()
(2)(IgG<30g/L)MM(M)(IgG>30g/L)
(3)MM
(4) La plasmacitosis reactiva tiene manifestaciones clínicas de su enfermedad primaria.
2.MGUS
MGUSMMMGUSMM
MGUSMMBKyle19601999MayoMGUS13841012%2020%3025%MGUSMM()B()MGUS1%MMCesana1104MGUS65(12239)64(5.8%)MM112Waldenström61GregersonNorthJutland19781993MGSU132497(9.3%)MM
MGUSMMRasilloKonigsherg13q-MGUSMMFouseca13q-MGUSMMLoveras18(monosoml18)MGUSMMAblaskiMGUSMMHHV-8(humanherpesvirus-8)
MGUSMMMGUSMGUSPCLIMMM()MGUSMM
3.
MMMM
()MMMMMM()MM()()XMMMMM
4.
IgM(lymphoplasmacytoidcell)MMIgMIgMMMIgMMMIgMMM
(1)()MM()
(2)MM
(3)MM
5.
MMMM
MMXMMMM
6.
MMMM
7.
()(())()()(Kaposi)(POEMS)()()(Paget)
Los principales puntos de identificación son los siguientes:
(1)IgG<35g/LIgA>20g/LIgM<10g/LMM
(2)MM
(3)X
8.
,XX()
9.
(1)(M)M
(2)CD38CDl38CD56()AE1/AE3
(3)
10.MM
MMMM;
