Enfermedad de Machado-Joseph
Introducción
Introducción a la enfermedad de Machado-Joseph La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) lleva el nombre de los dos primeros apellidos (AntoneJoseph y Machado), y también se conoce como enfermedad de Azores debido a la enfermedad en las Islas Azores. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso sexualmente degenerativas. La enfermedad de Machado-Joseph es un tipo de ataxia espinocerebelosa hereditaria (tipo III, SCA3) con ataxia cerebelosa, signo del tracto piramidal, tono muscular anormal y tónico y otro síndrome extrapiramidal, extremidades La atrofia muscular y las alteraciones sensoriales, los tendones extraoculares y el nistagmo se caracterizan por una herencia autosómica dominante. La enfermedad fue reportada por primera vez por Nakano (1972), que se pensaba que era una enfermedad hereditaria del linaje de Portugal, y también se ha encontrado en familias negras y amarillas en los últimos años. China informó por primera vez en 1988, por lo que se enumera por separado aquí. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: la tasa de incidencia es de aproximadamente 0.006% -0.01% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: ataxia
Patógeno
Causa de la enfermedad de Machado-Joseph
(1) Causas de la enfermedad
Estudios anteriores han demostrado que el gen de la enfermedad de Machado-Joseph (MJD1) se encuentra en la región del cromosoma 14q32.1, y el tercer exón del gen cerca del tercer extremo es una repetición de CAG inestable (C: citosina; A: adenina) ; G: guanina), que codifica el producto del gen MJD1 ataxin-3, la cadena de poliglutamina, la función normal de ataxin-3 aún no está clara, y su mutación de extensión conduce a la enfermedad de Machado-Joseph, y su número de copia CAG es 60 ~ 84 (el número de copias CAG normal es de 14 a 47), la cadena de poliglutamina codificada puede ser la base proteica de la enfermedad y tiene un efecto tóxico en el sistema nervioso.
(dos) patogénesis
Los estudios han demostrado que la ataxina-3 mutante puede integrarse en células cultivadas y áreas dañadas de pacientes con MJD, lo que resulta en la formación neuronal de inclusiones intranucleares neuronales (Nlls) y puede causar la muerte de las células infectadas.
MJD es una de al menos 8 enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Huntington, SCA1, etc.) causadas por repeticiones CAG. El número de repeticiones CAG se correlaciona positivamente con la gravedad de los cambios patológicos. Esta es una característica importante de la enfermedad de Machado-Joseph, pero la formación de NII y las neuronas La relación entre desnaturalización no está clara.
Wang et al. Encontraron que la ataxina-3 interactúa con los homólogos RAD23, HHR23A y HR23B de dos proteínas reparadoras de ADN de levadura humana, y que la ataxina-3 interactúa con la región similar a la ubiquitina N-terminal de la proteína HHR23, esta última para los nucleósidos. La reparación por escisión ácida es extremadamente importante. Además, HHR23A se complementa con ataxina-3 para ingresar a los cuerpos de inclusión nuclear formados por la mutante ataxina-3. Los resultados sugieren que esta interacción está relacionada con la función normal de ataxina-3, que puede existir en la MJD. Proteína disfuncional HHR23.
Isica et al. Y Yasuhiro compararon las repeticiones CAG de 6 a 12 tejidos de pacientes con Machado-Joseph, y encontraron que hay diferencias en el número de repeticiones CAG en diferentes tejidos, es decir, los pacientes con enfermedad de Machado-Joseph tienen mosaicismo somático (SM), pero No se encontró que la selectividad de las lesiones estuviera relacionada con SM. En 1998, Cancel et al informaron que puede no haber SM en pacientes con enfermedad de Machado-Joseph. Lima et al consideraron que los haplotipos CAG altamente repetitivos se asociaron con la edad de inicio temprano.
Van Alfen et al informaron que una familia holandesa tenía 2 generaciones de 4 personas con un número de repetición CAG de 53-54, excepto el más joven, que mostró síndrome de piernas inquietas y axonalismo sensoriomotor con contracción involuntaria de fibras musculares. Polineuropatía, los autores creen que el número de repeticiones de CAG está relacionado con la patogénesis, y está relacionado con el síndrome de piernas inquietas y el daño a los nervios periféricos.
Zhou Yongxing analizó las repeticiones CAG (citosina adenina guanina) en el 3er extremo de la región de codificación genética de 15 pacientes y 18 personas sanas de 4 familias.Se encontró que los 15 pacientes tenían extensión de repetición CAG, y el número de repeticiones fue 72-86. En comparación con las personas normales (14-40), la diferencia fue significativa. Además, la edad de inicio se correlacionó significativamente de manera negativa con el número de repeticiones CAG. No hubo una correlación significativa entre los síntomas clínicos y el número de repeticiones CAG. Un análisis adicional del número de repeticiones CAG en cada generación de la familia Se encuentra que existe una inestabilidad intergeneracional en el número de repeticiones de CAG. Esta inestabilidad es la base genética molecular del fenómeno de la emergencia clínica genética prematura. Shao Ziqiang et al. Estudiaron y compararon CAG de más de 30 tejidos en 4 pacientes chinos con enfermedad de Machado-Joseph. El número de repeticiones sugiere que no hay diferencia en la expansión de repetición de CAG en varios tejidos de pacientes con enfermedad de Machado-Joseph, pero la repetición de CAG y su cadena de poliglutamina codificada juegan diferentes papeles en las neuronas enfermas y otras células de tejido normales; La susceptibilidad de los histiocitos a los efectos patogénicos de las repeticiones CAG y sus productos de expresión de la cadena de poliglutamina puede desempeñar un papel importante en la enfermedad de Machado-Joseph.
Cambios patológicos: patológicamente, los nervios central y periférico están muy dañados, invasión altamente selectiva de la sustancia negra y el lado interno del globo pálido, las neuronas motoras del tronco encefálico y la médula espinal, y el núcleo dentado del cerebelo, que se manifiesta como sustancia negra, núcleo dentado, protuberancia, Núcleo cerebral del tronco encefálico, columna de Clerke y degeneración de las células del asta anterior, proliferación leve de células gliales, un pequeño número puede afectar la corteza cerebral, el tálamo, la estructura reticular, el núcleo inferior del olivo y el centro nervioso autónomo.
Otra característica de la patología es que las partes afectadas de las neuronas tienen inclusiones intranucleares. Aunque la citotoxicidad de los cuerpos de inclusión en el núcleo es controvertida, los cuerpos de inclusión en las neuronas se han convertido en las características neuropatológicas de las enfermedades repetitivas de CAG, involucrando más sistemas nerviosos. En esta parte, este marcador de patología nuclear difusa puede aparecer en la MJD, la enfermedad de Huntington, la médula espinal y la atrofia de los músculos de la bola, lo que sugiere que esta patología nuclear puede ser un cambio característico en muchas neuronas en la enfermedad por repetición de CAG. Hay cierta influencia en la función nuclear.
Yamada et al., Demostraron mediante inmunohistoquímica que la poliglutamina extendió y acumuló una gran cantidad de neuronas en el núcleo nuclear. Estas anormalidades nucleares involucran a muchas neuronas en el sistema nervioso central y periférico, incluida la patología convencional previa. En la corteza cerebral, el tálamo y el centro nervioso autónomo, estos nuevos sitios de afectación demostrados por la inmunohistoquímica de poliglutamina pueden estar asociados con la disfunción cortical clínica y neurorradiológica reciente y la disfunción autónoma.
Fujigasaki y otros estudios han demostrado que en dos casos diferentes, la ataxina-3 se agrega al núcleo y participa en el proceso de formación de inclusión en el núcleo.En el cerebro normal, la ataxina-3 primitiva está presente en el cuerpo de inclusión nuclear con ubiquitina positiva. En marines co, se sugiere que se agregue ataxina-3 en los cuerpos de inclusión nuclear, incluso en el núcleo de las células nerviosas de la cadena de poliglutamina que carece de expansión patológica. En el cerebro MJD, anticuerpo anti-ataxina-3, anticuerpo anti-ubiquitina y El análisis inmunohistoquímico como el anticuerpo monoclonal IC2 identificó cadenas de poliglutamina extendidas. Los resultados mostraron que el número y el diámetro de Nlls reconocidos por diferentes anticuerpos eran diferentes. La inmunotransferencia con inmunoensayo fluorescente de doble precisión también confirmó la misma inclusión. Estos resultados in vivo sugieren que la ataxina-3 extendida forma un centro, mientras que la ataxina-3 original ingresa al núcleo para rodear la porción central y luego se activa por la vía dependiente de ubiquitina / ATP. En ambos casos, la ataxina -3 se puede agregar al núcleo y formar cuerpos de inclusión intranucleares, lo que sugiere que la ataxina-3 puede actuar bajo los efectos neurotóxicos de ciertos factores de estrés como el envejecimiento y las cadenas de poliglutamina que actúan sobre las células nerviosas. Poco en el núcleo.
Coutinho informa sobre las manifestaciones patológicas de una familia. Además de las lesiones comunes, hay centros sensoriales, columnas mediales mediales y núcleos del haz delgados, y degeneración del núcleo del haz de la cuña.
Prevención
Prevención de la enfermedad de Machado-Joseph
El asesoramiento genético, las medidas de prevención incluyen evitar parientes cercanos, pruebas genéticas de portadores y diagnóstico prenatal y aborto selectivo para prevenir el nacimiento de niños.
Complicación
Complicaciones de la enfermedad de Machado-Joseph Complicaciones, ataxia
La enfermedad de Machado-Joseph es un tipo de ataxia espinocerebelosa hereditaria (tipo III, SCA3), con síndrome extraclinal como ataxia cerebelosa, signo del tracto piramidal, tono muscular anormal y tonicidad, extremidades La atrofia muscular y las alteraciones sensoriales, los tendones extraoculares y el nistagmo son característicos.
Síntoma
Síntomas de la enfermedad de Machado-Joseph síntomas comunes nistagmo alteración sensorial daño extrapiramidal disartria parálisis ataxia cerebelosa fasciculación trastorno del sueño ataxia displasia mioclono
1. Principales características clínicas
La ataxia cerebelosa y los diversos grados de signos del tracto piramidal, signos extrapiramidales o atrofia muscular periférica son las principales características clínicas.
2. Clasificación clínica
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con diferentes edades de inicio fueron ligeramente diferentes. Coutinho clasificó la enfermedad en 3 tipos según las manifestaciones clínicas: el tipo I representaba el 15%, la edad de inicio era anterior, de 20 a 30 años, con signo del tracto piramidal, signo de daño extrapiramidal La parálisis muscular extraocular progresiva, puede tener músculos faciales, contracciones del músculo lingual y disfunción cerebelosa leve y otros signos, el progreso más rápido, murió principalmente a la edad de 45 años; el tipo II, también conocido como enfermedad de Joseph, representa el 38%, 30 50 años, caracterizada por disfunción cerebelosa y signo del tracto piramidal, con o sin tendón extraocular, sin signos extrapiramidales, síntomas leves, la edad de muerte es de aproximadamente 60 años, el tipo III también se conoce como enfermedad de Machado, lo que representa 47%, la edad de inicio es posterior, 50-60 años o 60 años, con disfunción cerebelosa y neuronefropatía motora (atrofia muscular de la extremidad simétrica), con o sin tendón extraocular y cono Signo corporal, progreso lento, buen pronóstico, no todos los pacientes pueden cumplir con los 3 tipos anteriores, y algunos casos son mixtos tipo 3, Jardim et al observaron 62 casos de pacientes con MJD, encontraron MJD tipo I y músculo ocular nuclear La parálisis se correlaciona positivamente; la MJD tipo III se asocia positivamente con la oftalmoplejía supranuclear La longitud media de CAG signos piramidales y de edad avanzada y distonía relacionada.
Maruvama et al.propusieron un nuevo método de clasificación basado en la duración de la repetición de CAG y la investigación clínica: tipo A (tipo adolescente): hiperreflexia y distonía, sin propiocepción; tipo C (tipo adulto): disminución del reflejo y propiocepción, no Distonía; tipo B (intermedio): tipo mixto, entre los dos.
3. Principales síntomas y signos
Los síntomas clínicos iniciales son principalmente marcha de ataxia, las manifestaciones tempranas incluyen paladar blando, disartria, nistagmo vertical u horizontal y dificultad para abrir los párpados, dificultad para la visión del globo ocular, ojos convexos en la etapa tardía, especialmente la cara. Fibras musculares periódicas y linguales temblor y atrofia, contractura ocular, algunos pacientes tienen hernia diafragmática facial o blanda y afectación muscular de inervación cerebral V, VII, IX ~ XII, rigidez muscular, esputo y signos patológicos signo positivo del tracto piramidal También puede haber hipercinesia y distonía, signos extrapiramidales como manos y pies, y temblores musculares de las extremidades y atrofia muscular terminal. También puede haber pérdida de la vibración hipotalámica y aproximadamente 1/3 de los pacientes tienen escoliosis. Pie en forma de arco, discotecas y otros síntomas de deformidad ósea.
El trastorno del movimiento ocular de esta enfermedad es bastante característico: la mayoría de los casos tienen espasmo muscular extraocular, trastorno del movimiento ocular impulsivo y otros movimientos oculares anormales, nistagmo horizontal o vertical, pero también exoftalmos, diplopía, atrofia óptica, degeneración retiniana pigmentada, etc. Enfermedad ocular
Schols et al informaron que el 45% de los pacientes tienen síndrome de piernas inquietas, y otros pacientes con ataxia cerebelosa autosómica dominante son raros. El síndrome de piernas inquietas es una causa común, pero no la única, de trastornos del sueño en pacientes con MJD. Enfermedad persistente a largo plazo relacionada con la edad y afectación del tronco encefálico.
Shimizu analizó las anormalidades de las anormalidades del movimiento ocular en 12 casos de una familia de MJD en Japón.12 casos tenían parálisis del ojo superior, mirada horizontal, obstáculos convergentes, la mayoría tenían obstáculos de barrido rápido, trastornos del movimiento ocular seguidos y ojos abiertos. Las dificultades, algunas manifestaciones de exoftalmos, discapacidad visual, sacudida de onda cuadrada, etc., la forma de la pupila y la fotorreacción son normales, el autor, combinado con las manifestaciones clínicas de esta familia, también informó un caso de autopsia, hallazgos patológicos: cerebelo espinal Degeneración del haz, columna Clarke, asta anterior, núcleo dentado y sustancia negra, neuronas compactas, neuronas del núcleo del nervio ocular se perdieron significativamente, el núcleo de Edinger-Westphal estaba relativamente preservado, el núcleo troclear estaba ligeramente involucrado y el núcleo estaba relativamente Las neuronas intactas del núcleo vestibular disminuyeron, el cerebro medio de la espalda, incluido el húmero superior, las neuronas combinadas anterior y posterior, la desmielinización, la gliosis, la degeneración medial del haz longitudinal, el autor cree que el núcleo oculomotor del caso de autopsia Pérdida, mientras que el núcleo de Edinger-Westphal está relativamente preservado, lo cual es un hallazgo patológico característico.
Examinar
Control de la enfermedad de Machado-Joseph
La detección de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de linfocitos de sangre periférica, líquido amniótico, vellosidades coriónicas, etc., puede mostrar el número de extensiones de repetición CAG del gen MJD.
El examen de resonancia magnética cerebral puede tener atrofia del tronco encefálico y cerebeloso; las imágenes ponderadas en T2 mostraron que los pacientes con DM2 tenían una señal alta del 45,2% de las protuberancias cerebrales, mientras que los pacientes esporádicos con atrofia cerebelosa de protuberancia cerebral tenían señal alta, y el grupo control no tenía señal alta. Las características de resonancia magnética de los pacientes con MJD se vieron afectadas por el eferente cerebeloso y aferente, y el lóbulo frontotemporal y el globo pálido se atrofiaron.
Diagnóstico
Diagnóstico de la enfermedad de Machado-Joseph
Diagnóstico
Los criterios diagnósticos son:
1 herencia autosómica dominante.
2 Las principales manifestaciones del sistema nervioso incluyen ataxia cerebelosa con signo del tracto piramidal (tipo II), con varios grados de signos extrapiramidales como distonía-estabilidad (tipo I) o atrofia muscular periférica y trastornos sensoriales. (Tipo III).
3 signos secundarios pero más específicos, tales como parálisis muscular extraocular progresiva, músculos faciales y temblores linguales y exoftalmos, estos signos no son necesarios, pero ayudan a realizar un examen físico de los familiares probables, Ayuda al diagnóstico temprano de pacientes.
La detección por PCR es útil para el diagnóstico. Hsieh et al. Utilizaron la PCR para detectar la cantidad de repeticiones CAG extendidas por el gen MJD. Se considera un método de diagnóstico simple, confiable y asequible para pacientes, síntomas previos y parto. Pre-diagnóstico
Diagnóstico diferencial
La atrofia cerebelo-ponsio-cerebelosa (OPCA) puede tener un síndrome ocular similar al MJD. Shimizu comparó el trastorno del movimiento ocular con el síndrome de Shy-Draer (SDS) con 27 casos de OPCA y descubrió que la convergencia no es posible, nistagmo horizontal, verticalidad Mirada restringida, falta de inhibición visual de la fluoroscopia de respuesta de agua tibia, la incidencia de OPCA es extremadamente baja, la diferencia es estadísticamente significativa y la apertura del párpado es difícil, el exoftalmos y el movimiento involuntario del ojo son exclusivos de MJD, por lo tanto, los subcomponentes del movimiento ocular Análisis, la identificación de MJD y OPCA es beneficiosa.
La enfermedad puede ser típica y también puede ser efectiva para la levodopa, pero al mismo tiempo, se puede identificar una disfunción que incluye signos piramidales y cerebelosos, neuropatía periférica y / o células del asta anterior.
