Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas
Introducción
Introducción al síndrome de resistencia a la hormona tiroidea El síndrome de resistencia a la hormona tiroidea (síndrome de resistencia a la hormona tiroidea, SRTH) también se denomina síndrome refractario a la hormona tiroidea o síndrome de insensibilidad a la hormona tiroidea (ESTE). Refetoff lo informó por primera vez en 1967. La enfermedad es más común en la morbilidad familiar, y también hay algunos. Para casos esporádicos, aproximadamente un tercio, principalmente en niños y adolescentes, el más joven es recién nacido, tanto hombres como mujeres pueden enfermarse, las manifestaciones clínicas de T4 libre de suero (FT4) y T3 libre (FT3) continúan aumentando, mientras que La hormona estimulante de la tiroides (TSH) es normal y los pacientes no tienen efectos sobre los medicamentos, las enfermedades no tiroideas y el transporte anormal de la hormona tiroidea. La manifestación más específica es que la dosis súper fisiológica de hormona tiroidea del paciente no inhibe que la TSH elevada caiga a niveles normales y no hay respuesta de los tejidos periféricos al exceso de hormona tiroidea. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: esta enfermedad es rara, la tasa de incidencia es de aproximadamente 0.001% -0.002% Población susceptible: más frecuente en morbilidad familiar Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: sordera neurológica
Patógeno
Causas del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea
Causa:
La causa exacta de la SRTH no está clara, la mayoría de las cuales se debe a mutaciones en el gen del receptor de la hormona tiroidea. La mutación o deleción más común del nucleótido del gen del receptor de la hormona tiroidea hace que cambie la secuencia de aminoácidos del receptor de la hormona tiroidea, lo que resulta en Los cambios en la estructura y función del cuerpo, la resistencia o la insensibilidad a las hormonas tiroideas, seguidos de una disminución en el número de receptores de hormonas tiroideas, que conducen a un debilitamiento de las hormonas tiroideas y a la disminución de los receptores de hormonas tiroideas, también pueden causar SRTH.
Patogenia
El más común es el defecto de unión al ligando de dominio funcional de tipo del receptor de la hormona tirosina (c-erbA), el gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3; en segundo lugar, la afinidad del receptor de la hormona tiroidea se reduce, debido a diferentes grados de resistencia, las manifestaciones clínicas son diferentes Qué órgano es sensible a la hormona tiroidea, la manifestación clínica de ese órgano es sensible, si el corazón es menos resistente a la hormona tiroidea, el paciente muestra taquicardia.
La resistencia a la hormona tiroidea es causada principalmente por defectos del receptor nuclear T3 y los linfoblastos cultivados in vitro también muestran resistencia a la hormona tiroidea. Los estudios han demostrado que la afinidad del receptor nuclear T3 y T3 en los linfocitos de sangre periférica de los pacientes es solo 1/10 de la del grupo de control normal; Los autores demuestran que el valor de Ka de los linfocitos en combinación con la hormona tiroidea es normal, pero la capacidad combinada se reduce; en otros pacientes, los receptores nucleares T3 de linfocitos son normales, pero otros tejidos como la hipófisis, el hígado, los riñones y el corazón tienen defectos en los receptores nucleares T3.
Los receptores de la hormona tiroidea TR- y TR- se encuentran en los cromosomas 17 y 3. respectivamente. Estudios de SRTH sistémicos han encontrado que el gen de la región del receptor nuclear T3 sufre una mutación puntual, el gen del receptor de la hormona tiroidea. Uno de los nucleótidos es reemplazado por otro nucleótido, lo que hace que el aminoácido en la posición correspondiente en el receptor de la hormona tiroidea sea reemplazado por otro aminoácido, causando una función anormal del receptor, o eliminando varios pares de bases, o un solo nucleósido La deleción ácida; o la inserción de nucleótidos; o varias copias de bases, etc., aparecen mutaciones puntuales en los terminales medio e hidroxilo del receptor nuclear T3 y la región de unión de T3, lo que resulta en una disminución de la afinidad hormonal y del receptor, y los pacientes son en su mayoría heterocigotos Es decir, siempre que haya una mutación puntual en el alelo 3 del receptor nuclear T3, es autosómico dominante y hay un pequeño número de pacientes con resistencia hormonal sistémica. El gen del receptor nuclear T3 se pierde en gran medida, es decir, en el gen receptor de la hormona tiroidea. Un código que muta el codón de aminoácidos en un codón de detención, lo que hace que el receptor de la hormona tiroidea expresada detenga prematuramente el codón, haciendo que el receptor de la hormona tiroidea pierda algunos de sus aminoácidos. La deleción del ácido basal puede ser simple o múltiple, y aparece en la región de unión al ADN del receptor y la región de unión a T3, y el paciente es homocigoto, es decir, el gen debe eliminarse simultáneamente con los dos alelos, y el patrón genético es La herencia autosómica recesiva, caracterizada clínicamente por la diversidad, puede deberse a la variabilidad de las mutaciones o deleciones genéticas, en lugar de la diversidad de los números de receptores, y rara vez se han informado mutaciones del gen alfa del receptor de la hormona tiroidea.
También se han encontrado mutaciones del gen del receptor nuclear T3 2 en pacientes con resistencia hipofisaria selectiva. Este gen solo se distribuye en la hipófisis y en algunos tejidos nerviosos, por lo que la clínica solo muestra resistencia hipofisaria; otra razón es la desyodación de T4 en el tejido hipofisario. La desiodinasa específica de tipo II-5 'de R es defectuosa y exhibe resistencia de tejido hipofisario.
No se encontraron anormalidades en los cromosomas bajo el microscopio, y ocurrieron anormalidades a nivel de ADN molecular. En general, la patogénesis de SRTH está a nivel molecular, que es una enfermedad típica del receptor.
Hay pocos cambios patológicos en los pacientes con SRTH. De la biopsia muscular de un paciente, se observó hinchazón mitocondrial bajo el microscopio electrónico, similar al hipertiroidismo. Los fibroblastos de la piel se tiñeron con azul de toluidina y se encontraron manchas heterocromáticas moderadas a severas bajo microscopía óptica. Esto también es causado por el depósito de sustancia extracelular en la piel del edema hipotiroideo. En SRTH, este rendimiento puede ser causado por una disminución en la acción de las hormonas tiroideas en el tejido de la piel. La terapia con hormona tiroidea no causa la desaparición de las células teñidas de fibroblastos en pacientes con SRTH. Biopsia o cirugía para obtener el tejido tiroideo del paciente, ver el epitelio folicular con diversos grados de hiperplasia, de tamaño variable, algunos pacientes con bocio adenomatoide o bocio tipo glía o tejido tiroideo normal.
Prevención
Prevención del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea
La enfermedad es autosómica dominante y debe ser educada para mujeres en edad fértil que tienen antecedentes familiares, preferiblemente planificación familiar o control de la natalidad. Diagnóstico intrauterino de mujeres embarazadas que han tenido hijos con enfermedades cromosómicas y mujeres embarazadas que tienen aborto espontáneo espontáneo y muerte fetal; preste atención a la protección del medio ambiente, fortalezca el monitoreo de la protección ocupacional (ver, genética de radiación); realice asesoría genética y promueva activamente la eugenesia Hacer un buen trabajo en orientación genética médica para el matrimonio y el parto, para evitar y promover los partos y la planificación familiar apropiados para la edad.
Complicación
Complicaciones del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea Complicaciones, sordera neurológica.
La enfermedad refractaria a la hormona tiroidea es una enfermedad hereditaria del receptor. No existe un tratamiento específico. Debido a su clasificación clínica diferente, la respuesta al tratamiento es inconsistente. La mayoría de los médicos generalmente creen que la eficacia del refractario a la hormona tiroidea hipofisaria es mejor y algunos objetivos. El tratamiento tisular de la enfermedad refractaria a la hormona tiroidea es más difícil, y el diagnóstico temprano del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea es más difícil, por lo que debe examinarse exhaustivamente el historial familiar de recién nacidos, especialmente para pacientes con retraso mental y ronquera y tamaño corporal anormal. Debe tenerse en cuenta.
Síntoma
Síntomas del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea Síntomas comunes Distensión abdominal estreñimiento Temblor del globo ocular Taquicardia bocio Edema mucoide Hipotiroidismo Baja secreción de glucocorticoides
La enfermedad ocurre principalmente en adolescentes y niños. La tasa de incidencia de hombres y mujeres es de 1.2: 1. Según su patogénesis y manifestaciones clínicas, se puede dividir en tres tipos.
1. Enfermedad refractaria sistémica a la hormona tiroidea: la hipófisis y el tejido circundante están involucrados, este tipo puede dividirse en función tiroidea tipo normal compensatorio y tipo hipotiroidismo.
(1) Tipo normal compensatorio: en su mayoría de inicio familiar, algunos son esporádicos, el tipo de este tipo es más leve, las encuestas familiares son en su mayoría no casados, herencia autosómica dominante, tejido hipofisario y circundante de este tipo de pacientes La resistencia o insensibilidad a la hormona tiroidea es leve, el estado de la función tiroidea se compensa con un alto T3, T4, puede mantener el estado normal, sin manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, inteligencia normal, sin sordera, sin retraso en el desarrollo de la curación del tendón óseo, pero puede ser diferente El grado de bocio y el centro de osificación retrasaron el rendimiento, la concentración de hormona tiroidea en sangre (T3, T4, FT3, FT4) aumentó, la TSH aumentó o es normal, la TSH no es inhibida por la T3 y la T4 altas.
(2) Hipotiroidismo: este tipo se caracteriza por niveles elevados de hormona tiroidea en la sangre y manifestaciones clínicas de hipotiroidismo, principalmente herencia autosómica recesiva. Este tipo puede caracterizarse por una inteligencia pobre, un desarrollo deficiente y puede tener hueso maduro Rendimiento, huesos pequeños de color similar, los huesos están hacia atrás y pueden tener anormalidades como pterigopalatina, deformidad espinal, pechuga de pollo, cara de pájaro, cráneo escapular y cuarto metacarpiano. Algunos pacientes aún pueden tener ronquera congénita y menos movimiento. Las anomalías como el aturdimiento y el nistagmo pueden tener bocio, los niveles sanguíneos de T3, T4, FT3 y FT4 están elevados, la secreción de TSH no es inhibida por T3, la TSH aumenta con TRH y este tipo de hipotiroidismo y dislexia Hay una diferencia en el edema mucinoso.
2. Enfermedad selectiva refractaria de la hormona tiroidea de la glándula pituitaria: este tipo se caracteriza por afectación hipofisaria, no responde a la hormona tiroidea, mientras que el resto de los tejidos periféricos no están cansados, pueden responder a las hormonas tiroideas normales, sus manifestaciones clínicas son hipertiroidismo, pero TSH El nivel también es más alto de lo normal, y no hay secreción pituitaria del tumor TSH, este tipo se puede dividir en los siguientes 2 tipos.
(1) Tipo autónomo: de acuerdo con la reactividad de TSH a TRH y T3, T4, este tipo de TSH es elevado, la TSH hipofisaria no tiene una respuesta obvia a la TRH, el alto nivel de T3, T4 solo inhibe ligeramente la secreción de TSH, la dexametasona es solo leve Reduzca la secreción de TSH, llamada autónoma, pero sin tumores hipofisarios, pacientes con bocio e hipertiroidismo manifestaciones clínicas, pero sin sordera neurológica, los osteofitos pueden retrasarse, también pueden ser de baja estatura, poca inteligencia, pobre cálculo y otros huesos Displasia
(2) Tipo parcial: las manifestaciones clínicas pueden ser iguales al tipo autónomo, pero no tan obvio como el tipo autónomo. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertiroidismo y TSH elevada. La TSH hipofisaria es reactiva a TRH y T3, pero su reactividad puede ser parcialmente T3. Y la inhibición de T4, este tipo también puede tener cistineuria.
3. Tejido periférico selectivo en la enfermedad refractaria a la hormona tiroidea: este tipo se caracteriza porque el tejido circundante no responde ni es insensible a la hormona tiroidea, pero la hipófisis no está involucrada, la respuesta normal a la hormona tiroidea, manifestaciones clínicas de bocio, sin ronquera y Cambios en los osteofitos, aunque la hormona tiroidea normal y la TSH normal, pero las manifestaciones clínicas de hipotiroidismo, bradicardia, edema, fatiga, hinchazón y estreñimiento, etc., los pacientes con este tipo de preparaciones tiroideas pueden aliviarse después de la dosis mayor, porque Su función tiroidea y el nivel normal de TSH, por lo que clínicamente, este tipo de pacientes a menudo no se diagnostica o se diagnostica erróneamente.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son complejas y las condiciones generales del examen hospitalario son limitadas o poco reconocidas. Por lo tanto, el diagnóstico a menudo tiene retrasos o falta de diagnóstico. Cuando se diagnostica la enfermedad, el bocio del paciente es principalmente Io o IIo, los niveles séricos de T3, T4 son elevados y las manifestaciones clínicas Cuando la función tiroidea es normal o hay hipotiroidismo, se debe considerar la posibilidad de la enfermedad, por ejemplo, acompañada de enfermedad familiar, niveles de TSH elevados o normales, retraso mental, retraso en el crecimiento del callo, huesos coloreados, ronquera congénita, La prueba de perclorato negativa y la TGA y la TMA negativas son enfermedades refractarias a la hormona tiroidea más típicas.
Examinar
Examen del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea
En 1986, los receptores nucleares de T3 (TR) fueron clonados por métodos biológicos moleculares. Desde entonces, la investigación sobre los TR ha progresado rápidamente, y la patogénesis se ha explicado más a fondo. Esta enfermedad está relacionada con los defectos de los TR, y sus manifestaciones de defectos son diversas. Puede haber dos tipos de TR en la enfermedad: el receptor anormal puede inhibir la síntesis del complejo del receptor nuclear T3 y el ADN de la cromatina. El valor de Ta de los linfocitos combinados con la hormona tiroidea es normal, pero la capacidad de unión disminuye, lo que sugiere que los defectos bioquímicos familiares pueden ser Es una deficiencia de la proteína TR. Algunos pacientes no tienen linfocitos o fibroblastos, TR anormales, pero no descartan otros tejidos de la glándula diana de pacientes con esta enfermedad, como la hipófisis, el hígado, los riñones, el corazón, la piel y otros defectos con TR. Es posible que el defecto no esté en el nivel del receptor, sino en el nivel posterior al receptor. La investigación actual ha entrado en el nivel genético, y su patogenia está relacionada con defectos moleculares y la naturaleza de la mutación, como la enfermedad refractaria sistémica a la hormona tiroidea, este tipo El cambio del gen receptor del paciente aparece en TR, y no se ha encontrado ninguna anormalidad en el gen TR, lo que indica que una mutación puntual del alelo puede causar la enfermedad. Debido a la desregulación multifacética de la expresión del gen TR, se produce a nivel de la molécula del receptor y es una enfermedad típica del receptor. Por lo tanto, las pruebas de laboratorio son muy importantes para el diagnóstico de esta enfermedad y requieren biología molecular. Aprende las condiciones de laboratorio.
1. Radioinmunoensayo para la detección de la función tiroidea: T3, T4, FT3, FT4, TSH, TBG, prueba de estimulación de TRH, etc. T3, T4 puede ser estructuralmente normal e inmunológicamente activo, y su valor suele ser más de tres veces normal.
2. El valor de PBI aumentó, la BMR fue normal, la prueba de perclorato fue negativa y la tasa de absorción de yodo 131I fue normal o elevada.
3. LATS negativos en sangre, TGA (-), TMA (-).
4. Se pueden encontrar anormalidades en los ensayos cromosómicos.
5. El ADN, el receptor nuclear T3 (TRs), el gen TR, la detección de TR, la mutación puntual del gen TR, la sustitución de bases se produce en el extremo medio e hidroxi de la región de unión a T de TR, es decir, el exón 6,7,8 Por otro lado, el receptor tiene una afinidad disminuida con T3. Algunos pacientes son herederos autosómicos recesivos. El análisis del gen reveló que el gen TR se eliminó en partes grandes, y aparecieron la región de unión al ADN del receptor y la región de unión a T3. Los pacientes eran todos homocigotos y solo uno Los miembros de la familia heterocigota de deleciones de alelos TR no desarrollan enfermedad.
6. Examen de osteofitos de rayos X: hay muchos retrasos en el desarrollo de la epífisis, el color del punto del tobillo y otros osteofitos.
7. Ultrasonido tiroideo B: para comprender el grado de agrandamiento de la tiroides, con o sin nódulos.
8. Otras medidas: como la determinación de cistina urinaria, detección bioquímica como la 5'-desiodinasa.
Diagnóstico
Diagnóstico y diferenciación del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial debe excluir la enfermedad de Graves, el hipertiroidismo nodular con hipertiroidismo, la globulinemia tiroidea hereditaria y adquirida, el síndrome de secreción de TSH de tumor hipofisario, el cretinismo o algún síndrome de Pendred, etc., otros también deben probar No existe un trastorno de transformación de T4 a T3, porque algunos pacientes con síndrome de enfermedad no tiroidea tienen una disminución en la conversión de T4 a T3, lo que aumenta el TT4 o FT4 sérico, pero T3 es bajo. Algunos medicamentos también producen esta afección, y también hay informes de familiaridad. El aumento de la unión de la albúmina sérica hereditaria a T4 conduce a un aumento de T4 pero T3 normal. Rara vez, la producción endógena de anticuerpos T4 o T3 en suero interfiere con la determinación de T4 o T3, causando un falso aumento en T4 o T3.
1. Hipertiroidismo: T3, T4, FT3, FT4, rT3 están elevados en el hipertiroidismo general, y la TSH a menudo disminuye, mientras que los valores de TSH en pacientes con enfermedad refractaria a la hormona tiroidea aumentan significativamente.
2. Hipertiroidismo hipofisario: el hipertiroidismo hipofisario es un hipertiroidismo hipofisario en el que la TSH es secretada por tumores hipofisarios y se acompaña de hipertiroidismo clínico. La TSH puede ser inhibida por T3 y T4, y no se ve afectada por los efectos excitadores de la TRH. La regulación, principalmente para la autorregulación y la secreción, la tomografía computarizada del cerebro y el examen esfenoidal de resonancia magnética pueden encontrar tumores pituitarios o microadenomas, y el hipertiroidismo general es una enfermedad autoinmune que puede diagnosticarse de manera diferencial.
3. Proteinosis de unión a la tiroides hereditaria o adquirida: la proteína de unión a la tiroides tiene globulina de unión a la tiroides (TBG), prealbúmina de unión a la tiroides (TBPA) y albúmina, de los cuales TBC es el más combinado, el nivel de TBG aumenta y más T3, T4 aumentó, mientras que los valores FT3, FT4 fueron normales.
4. Bocio - síndrome detenido (síndrome pendred): esta enfermedad tiene tres características principales: bocio familiar, sordera neurológica congénita y prueba de liberación de perclorato positiva, es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, los defectos principales Es la deficiencia y la reducción de la peroxidasa en la glándula tiroides, lo que resulta en una síntesis insuficiente de hormona tiroidea, bocio compensatorio, la función tiroidea puede ser normal y su prueba 131I puede tener hipertiroidismo moderado, que es diferente del refractario de la hormona tiroidea. Diagnóstico diferencial.
5. Cretinismo (dolencias pequeñas): relacionado con el bocio endémico y la deficiencia de yodo, cuanto mayor es la incidencia de bocio endémico, cuanto más grave es la enfermedad, mayor es la incidencia de enfermedades moribundas, debido a medidas efectivas de prevención y control. En la actualidad, la tasa de incidencia se reduce considerablemente. La displasia es causada por el trastorno de diferenciación del desarrollo del sistema nervioso central del cerebro fetal e infantil causado por el período embrionario fetal y la deficiencia de yodo postnatal y el hipotiroidismo durante el embarazo. Los síntomas son raros, no hay epidemia, etc., se pueden utilizar para el diagnóstico diferencial.
El diagnóstico diferencial de la enfermedad refractaria a la hormona tiroidea y otras enfermedades se basa principalmente en técnicas de biología molecular: el receptor de la hormona tiroidea, el receptor y las anomalías y defectos de su estructura genética se han confirmado desde el nivel de la biología molecular, lo que demuestra que es un receptor típico. La enfermedad es la más importante.
Si se utilizan métodos de biología molecular para demostrar que el gen del receptor de la hormona tiroidea tiene una mutación o la afinidad del receptor de la hormona tiroidea disminuye, es más propicio para el diagnóstico de esta enfermedad. Los métodos biológicos moleculares han encontrado que la mutación del receptor de la hormona tiroidea es beneficiosa para el diagnóstico prenatal y el asesoramiento familiar, especialmente Es una consulta con miembros de la familia que tienen crecimiento y / o retraso mental.
