encefalomiopatía mitocondrial
Introducción
Introducción a la miopatía mitocondrial. La encefalopatía mitocondrial (EM) es un grupo de múltiples enfermedades sistémicas caracterizadas por la afectación cerebral y muscular causada por una rara estructura y / o disfunción mitocondrial. El daño muscular es causado principalmente por la incapacidad extrema del músculo esquelético para tolerar la fatiga.El sistema nervioso incluye principalmente parálisis muscular extraocular, accidente cerebrovascular, convulsiones recurrentes, mioclono, migraña, ataxia, retraso mental y neuropatía óptica. El rendimiento puede incluir bloqueo cardíaco, miocardiopatía, diabetes, insuficiencia renal, obstrucción pseudo-intestinal y baja estatura. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.002% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: sordera
Patógeno
Causas de la miopatía mitocondrial.
(1) Causas de la enfermedad
A partir de la investigación actual sobre esta enfermedad, se cree que esta enfermedad es causada por defectos genéticos, y hay varias anormalidades funcionales en las mitocondrias de los pacientes, lo que conduce a la diversidad de manifestaciones clínicas.
(dos) patogénesis
Se sabe que las diferentes partes estructurales de las mitocondrias contienen diferentes sistemas enzimáticos, como la citocromo C reductasa, la coenzima A de los ácidos grasos ligasa y la monoaminooxidasa en la membrana externa, la adenilato quinasa y el nucleósido difosfato quinasa en la cámara externa; Las enzimas y las cadenas respiratorias del sistema de fosforilación (es decir, los sistemas de transporte de electrones). La fosforilación oxidativa requiere transporte de electrones. Las enzimas del sistema de fosforilación oxidativa incluyen adenosina adenosina sintasa y succinato deshidrogenasa. La cadena respiratoria consiste en flavoproteína, proteína de azufre de hierro, coenzima Q y citocromo. Además, la membrana interna también contiene un ácido graso de carnitina aciltransferasa. La matriz contiene una enzima del ciclo de citrato, una oxidasa de ácido graso, una deshidrogenasa de glutamato y un componente estructural de proteína que sintetiza ADN y ARN. Además, el ADN mitocondrial (ADNmt) en matrices humanas también es un material genético. Precisamente debido a la compleja estructura y función de las mitocondrias, no es difícil comprender la heterogeneidad y las manifestaciones clínicas de las enfermedades mitocondriales en términos de patogénesis. Jackson et al (1995) analizaron 51 casos de miopatía mitocondrial y miopatía cerebral, cuyas manifestaciones clínicas son las manifestaciones clínicas de un síndrome o miopatía mitocondrial, pero el análisis bioquímico y los estudios de biología molecular revelaron pacientes en las mitocondrias. Los defectos pueden variar.
Los cambios patológicos de los músculos mostraron RRF en las secciones teñidas con tricromo de Gomori modificado, la tinción con succinato deshidrogenasa (SDH) se tiñó positivamente y las fibras azules teñidas con SDH y citocromo C oxidasa (COX). La tinción con SDH también mostró un fuerte vaso reactivo con SDH (SSV), que refleja una gran cantidad de acumulación mitocondrial en células endoteliales vasculares o células de músculo liso. La tinción de COX indica pérdida parcial o total de la actividad enzimática. Bajo el microscopio electrónico, se acumuló una gran cantidad de mitocondrias debajo de la submucosa o miofibrillas, y el tamaño y la morfología de las mitocondrias fueron anormales. Los cuerpos de inclusión en forma de red aparecieron en las mitocondrias y se organizaron en una estructura similar a un estacionamiento. Además, las mitocondrias se pueden organizar en un patrón laminar o concéntrico, y este último parece un "anillo anual". Los cambios patológicos básicos del cerebro son tejido esponjoso, degeneración de las neuronas, necrosis focal del tejido cerebral, hiperplasia de astrocitos, degeneración secundaria de mielina y deposición de hierro en los ganglios basales.
Prevención
Prevención de miopatía mitocondrial
El tratamiento de enfermedades genéticas es difícil, la eficacia no es satisfactoria y la prevención es más importante. Las medidas preventivas incluyen evitar el matrimonio de parientes cercanos, realizar asesoramiento genético, pruebas genéticas de portadores, diagnóstico prenatal y aborto selectivo para prevenir el nacimiento de niños.
Complicación
Complicaciones de la miopatía mitocondrial Complicaciones
Con el desarrollo de la enfermedad, pueden aparecer una variedad de síntomas y signos (ver las manifestaciones clínicas de esta enfermedad).
Síntoma
Síntomas de miopatía mitocondrial: síntomas comunes , debilidad, edema digestivo, sordera, insuficiencia renal, sordera neurológica, diplopía, parálisis, defecto del campo visual, oftalmoplegia
Los síndromes clínicos comunes de la miopatía mitocondrial se describen a continuación:
1. Miopatía mitocondrial:
Se manifiesta principalmente como debilidad muscular con extremidades proximales y tolerancia al ejercicio. Puede ocurrir a cualquier edad, y los niños y los jóvenes son más comunes. La progresión de la miastenia es muy lenta y puede aliviar la recurrencia. Después de décadas de enfermedad, los pacientes aún pueden cuidarse a sí mismos. La miopatía mitocondrial infantil tiene dos tipos de letalidad infantil y benigna. La miopatía infantil fatal ocurre más de 1 semana después del nacimiento y se caracteriza por la fuerza muscular, hipotonía, disnea, acidosis láctica e insuficiencia renal, y la muerte dentro del primer año de edad. La miopatía infantil benigna se caracteriza por la fuerza muscular, el bajo tono muscular y la disnea durante el período del bebé.Después de 1 año de edad, los síntomas se alivian y gradualmente vuelven a la normalidad.
La anormalidad genética más común es una mutación en el sitio mtDNA3250. Los defectos bioquímicos se deben principalmente a la falta del complejo enzimático I, pero también a la falta del complejo II, III. Se observó una gran cantidad de FRR en la biopsia muscular, y la enzima muscular sérica fue normal o ligeramente elevada. Puede haber hiperlactemia.
2. Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a strokelike (MELAS):
Es un grupo de enfermedades mitocondriales con accidente cerebrovascular como la principal característica clínica, que es la herencia materna, y más del 80% de los pacientes están enfermos antes de los 20 años. Las manifestaciones clínicas características son dolores de cabeza recurrentes y / o vómitos, ceguera cortical (hemenosis) y trastornos sensoriales parciales. Los dolores de cabeza son migraña o dolor craneofacial unilateral, y los vómitos repetidos pueden o no estar acompañados de migraña. La ceguera cortical es un síntoma muy importante de este síndrome. De los pacientes menores de 30 años con accidente cerebrovascular occipital, el 14% son MELAS. La epilepsia localizada es a veces un precursor del accidente cerebrovascular MELAS y es una de las características de este síndrome. Otros síntomas que lo acompañan son baja estatura, retraso mental, disminución de la fuerza muscular, sordera neurosensorial y convulsiones.
La deficiencia de complejo enzimático I es el defecto bioquímico más común (50%) en MELAS, además de la deficiencia de complejo III y IV. El 80% de MELAS tenía mutaciones de translocación en el locus mtDNA3243, y algunos pacientes también encontraron mutaciones de cambio en 3271, 3252, 3260 y 3291. Los principales cambios patológicos cerebrales de MELAS son la degeneración cavernosa del cerebro y la corteza cerebelosa, el núcleo dentado, la necrosis multifocal de la corteza cerebral, los ganglios basales, el tálamo, el cerebelo y el tronco encefálico. La necrosis estratificada falsa de la corteza cerebral también se considera una característica patológica de la encefalopatía hipóxica en MELAS, y también es común la calcificación difusa del cerebro. Dado que se observa una gran cantidad de acumulaciones mitocondriales anormales en el músculo liso vascular cerebral, las células endoteliales y las células neuronales, no está claro si los episodios similares a derrames cerebrales son causados por una enfermedad cerebrovascular o una disfunción neuronal. La biopsia muscular mostró RRF y un fuerte vaso reactivo con SDH (SSV). La TC cerebral se caracteriza por la sustancia blanca, especialmente las lesiones múltiples de baja densidad en la sustancia blanca subcortical, la simetría basal o la calcificación difusa de todo el cerebro.
3. epilepsia mioclónica con fibra roja irregular (MERRF):
Es una herencia materna. Se puede diagnosticar antes de los 40 años, y es más común cuando tiene alrededor de 10 años. Sus principales características clínicas son la ataxia cerebelosa, el mioclono o la epilepsia mioclónica. Los parientes maternos pueden presentar fenotipos parciales, como solo sordera o epilepsia (incluidas convulsiones por ausencia, convulsiones y convulsiones clónicas forzadas). Los síntomas pueden incluir baja estatura, retraso mental, sordera neurológica, atrofia óptica, oftalmoplejía, lipoma de cuello, neuropatía periférica, enfermedad cardíaca y diabetes.
La mayoría de los defectos bioquímicos de MERRF son deficiencia del complejo enzimático IV, seguido de la deficiencia del complejo enzimático I y IV. El 80% de los pacientes con MERRF tienen una mutación de cambio en el locus mtDNA8344. Los cambios patológicos del cerebro involucran principalmente el núcleo dentado cerebeloso, el núcleo rojo, el putamen y el cuerpo de Luys. Los principales cambios patológicos en el músculo son: RRF y SSV, que reflejan la acumulación de mitocondrias en el endotelio vascular y las células del músculo liso. Los niveles de lactato en sangre o líquido cefalorraquídeo pueden estar elevados. La atrofia cerebral se puede ver en la TC cerebral.
4. Síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y síndrome de Pearson:
El KSS es más común antes de los 20 años, principalmente esporádico, además del tendón extraocular con retinitis pigmentosa y / o bloqueo cardíaco, también puede haber baja estatura, sordera neurológica y ataxia cerebelosa. El síndrome de Pearson es un grupo de lactantes con trastornos no neurológicos, que incluyen disminución completa de las células sanguíneas, disfunción exocrina pancreática, función hepática anormal, insuficiencia renal y manifestaciones de KSS en los sobrevivientes tardíos. La base genética de este síndrome es una gran cantidad de repeticiones de ADNmt.
5. Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO):
Puede ser familiar o esporádico, y el patrón hereditario de morbilidad familiar actualmente no está completamente definido, en parte la herencia materna o la herencia autosómica dominante. Puede ocurrir a cualquier edad, pero es más común antes de los 20 años. Las manifestaciones clínicas incluyen discinesia ocular, párpados caídos y diplopía a corto plazo, a menudo acompañadas de fatiga y debilidad de la extremidad proximal. Se observó un gran número de deleciones de RRF y citocromo oxidasa (COX) en la patología de biopsia muscular. Bajo el microscopio electrónico, se observó una gran cantidad de acumulación mitocondrial anormal, anormalidades del esputo mitocondrial y cuerpos de inclusión intraorbitales similares a cristales. El examen del líquido cefalorraquídeo puede tener ácido láctico aumentado y proteínas elevadas. Los estudiosos nacionales han confirmado que el ADNmt tiene una deleción heterocigótica, y la secuenciación del ADN confirmó que se generó un nuevo sitio de restricción PvuII en el sitio mtDNA10909 y fue reemplazado por una base única, que se considera una nueva mutación puntual (Chen Qingyi et al., 1996). El etiquetado de oro coloidal de la proteína A (PGA) y la microscopía inmunoelectrónica revelaron que las partículas de oro unidas al complejo enzimático mitocondrial I, II, III y IV en el tejido muscular se redujeron en menor grado, lo que sugiere la actividad del complejo enzimático en la cadena respiratoria mitocondrial. Lower (Song Donglin et al., 1996).
6.Enfermedad de la pierna:
También conocido como encefalomielopatía necrotizante subaguda. Para miopatía mitocondrial familiar o esporádica. Parte de la herencia materna, parte de la herencia autosómica recesiva. Ocurre dentro de los 6 meses a 2 años después del nacimiento. Los síntomas típicos son dificultad para alimentarse, ataxia, tono muscular bajo, convulsiones psicomotoras y caída de los párpados causada por daño del tallo cerebral, parálisis ocular, disminución de la visión y sordera. Clínicamente, deben considerarse los niños con ataxia recurrente, disminución del tono muscular, síntomas de manos, pies y vómitos. La anormalidad genética del 5% de esta enfermedad es la misma que MERRF, que es una mutación de mtDNA8344 y 8993. La distribución y las características patológicas del daño cerebral son muy similares a las de la encefalopatía de Wernicke, pero son más extensas que la encefalopatía de Wernick, que se caracteriza por cambios espongiformes simétricos bilaterales con pérdida de mielina, coloidal y sináptica en el tálamo, ganglios basales, mesencéfalo, protuberancia, médula espinal y médula espinal. Angiogénesis, los nervios periféricos pueden tener cambios desmielinizantes. A diferencia de la encefalopatía de Wernicke, el pezón rara vez se ve afectado. La biopsia muscular no mostró anormalidades distintas a las mitocondrias después de la microscopía electrónica. Las lesiones del núcleo óseo y del tronco encefálico a menudo se encuentran en la tomografía computarizada y la resonancia magnética del cerebro. Los niveles de ácido láctico en la sangre y el líquido cefalorraquídeo están casi aumentados.
7. Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON):
Se refiere a atrofia óptica hereditaria aguda o subaguda en la adolescencia o en la edad adulta. Primero informado por Leber en 1871. Los hombres son propensos a desarrollar enfermedades a cualquier edad, generalmente de 20 a 30 años. Las manifestaciones clínicas son defectos agudos o subagudos del campo visual central. Al principio, la visión monocular no está clara. Después de varias semanas o meses, ambos ojos están involucrados. La discapacidad visual generalmente es más pesada y puede causar ceguera. En la etapa inicial, puede haber edema del disco óptico, y el disco óptico se vuelve pálido después del período de contracción. Una característica notable de LHON es que las pupilas reaccionan a la luz incluso en el caso de un defecto grave del campo visual central. La pérdida de visión es principalmente persistente, pero una proporción significativa de pacientes puede tener mejoras objetivas de la visión, algunas de las cuales son incluso dramáticas. Además de los síntomas visuales, puede haber síntomas y signos del sistema nervioso central, neuropatía periférica y bloqueo cardíaco.
El principal defecto bioquímico de LHON es la deficiencia del complejo I, que es una mutación de translocación en el locus mtDNA11778, además de las mutaciones de 14484 y 3460 puntos. Los principales cambios patológicos de LHON son la degeneración del nervio óptico y las células ganglionares sin un proceso inflamatorio obvio, y las 6 capas del cuerpo geniculado lateral tienen una degeneración transdegenerativa obvia. La biopsia muscular no tiene RRF y SSV y otras anormalidades histoquímicas enzimáticas.
8. Síndrome de Wolfram:
Las principales manifestaciones clínicas son diabetes y sordera en adolescentes. La enfermedad tiene una edad de inicio, en diversos grados, que involucra múltiples órganos y características genéticas maternas. La base genética es la sustitución de bases A G en el sitio 3243 del gen de leucina tRNA (1eu) en el ADNmt. Este paciente es compatible con una mutación fenotípica en el síndrome de MELAS.
Examinar
Examen de miopatía mitocondrial
1. Algunos pacientes tienen niveles elevados de CPK y / o LDH en suero, niveles más altos de lactato y piruvato en sangre, y una proporción más alta de lactato / piruvato en sangre (una proporción inferior a 20 es normal), que son útiles para el diagnóstico.
2. La prueba de ejercicio mínima de ácido láctico y ácido pirúvico en sangre: el contenido de ácido láctico y ácido pirúvico en sangre se midió después de 5 minutos de subir las escaleras, y la tasa positiva de mayor contenido y proporción anormal fue mayor, lo que fue más sensible al diagnóstico.
3. Electromiografía: la mayor parte de la electromiografía con aguja se caracteriza por daño miogénico.
4. Biopsia del músculo esquelético:
(1) Las secciones congeladas se tiñeron con tricromo de Gomori modificado, y se observaron cambios granulares rojos irregulares en la submucosa o fibras musculares, llamadas fibras rojas rotas (FRR), que es una manifestación de acumulación anormal de mitocondrias.
(2) Bajo el microscopio electrónico, el número de mitocondrias aumentó, la morfología fue diferente, hubo enormes mitocondrias y los ácaros mitocondriales fueron desordenados. Se observaron cuerpos de inclusión cristalinos y lamelares en las mitocondrias, y se acumuló una gran cantidad de gotas de lípidos y partículas de glucógeno.
(3) Se puede encontrar que la actividad del complejo enzimático de la cadena respiratoria del músculo esquelético es anormal.
5. Análisis de ADNmt de sangre periférica o tejido muscular esquelético: se pueden encontrar defectos genéticos.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de miopatía mitocondrial.
Diagnóstico
Algunos cambios característicos en el síndrome clínico, la tomografía computarizada y la resonancia magnética del cerebro, y los antecedentes familiares de herencia materna basados en combinaciones específicas de síntomas y signos son pistas importantes para las enfermedades mitocondriales. La biopsia muscular es otro medio importante para diagnosticar enfermedades mitocondriales. Los cambios patológicos del valor diagnóstico incluyen FRR, pérdida de citocromo oxidasa y SSV. La determinación de los niveles de ácido láctico y piruvato en la sangre y el líquido cefalorraquídeo es una prueba de laboratorio importante para detectar enfermedades mitocondriales.
El análisis de ADNmt es el método más confiable para diagnosticar enfermedades mitocondriales. Se han descubierto más de 30 mutaciones de ADNm. Los métodos de hibridación de puntos múltiples de PCR / alelos de oligonucleótidos específicos de alelos y los métodos de PCR de fragmentos largos se pueden utilizar para detectar múltiples veces conocidas. Sitio mutación de ADNmt. Algunos pacientes también pueden usar métodos bioquímicos para detectar cambios anormales en la bioquímica mitocondrial, que desempeña un papel importante en la investigación adicional de los cambios en la actividad de esta enfermedad, como el complejo enzimático mitocondrial, pero el análisis de ADNmt no es fácil de promover en el laboratorio de biología molecular condicional. Continuar
Diagnóstico diferencial
Para la miopatía mitocondrial simple, se debe prestar atención a la diferenciación de la miopatía por deposición de lípidos, enfermedad por almacenamiento de glucógeno, polimiositis y distrofia muscular; aquellos con tendón extraocular deben estar asociados con miastenia gravis y músculos oculares cancerosos. Identificación de la enfermedad; el dolor muscular es más obvio, similar a la polimiositis; la debilidad muscular con episodios, pero también como la parálisis periódica, debe prestar atención a la identificación; otros síndromes diversos como MELAS y MERRF, etc. Una enfermedad similarmente similar se distingue discretamente.
El examen oportuno de la biopsia muscular puede ayudar a confirmar el diagnóstico.
