Maladie hépatique par déficit en alpha1 antitrypsine
introduction
Introduction à la maladie du foie due au déficit en antitrypsine 1 Maladie hépatique associée à l'alpha1 anti-trypsindéficience (maladie associée à l'alpha1anti-trypsindeficiency) est une maladie hépatique métabolique causée par un déficit héréditaire en 1 antitrypsine et est exprimée sous forme d'héritage autosomique récessif (expression codominante). Connaissances de base La proportion de la maladie: 0.005% Personnes sensibles: bon pour les hommes et les femmes adultes Mode d'infection: non infectieux Complications: cirrhose hémorragique gastro-intestinale supérieure
Agent pathogène
La cause de la maladie du foie par déficit en 1 anti-trypsine
(1) Causes de la maladie
La maladie hépatique déficiente en 1-antitrypsine (1-AT) est une maladie métabolique congénitale causée par le manque d'-antitrypsine, un composant de la protéase antagoniste dans le sérum.
(deux) pathogenèse
Les protéases sériques produites dans les cellules du corps entier peuvent provoquer une réaction en chaîne inflammatoire et l'activation du complément dans les organes cibles, ainsi qu'un groupe de substances qui inhibent l'activité des protéases chez l'homme normal, appelées inhibiteurs de protéinase, largement répandues dans le plasma et les lymphocytes. Liquide, urine, salive, larmes, sécrétions bronchiques, liquide céphalo-rachidien, mucus cervical, sperme, colostrum et autres cytoplasmes des cellules tissulaires, les inhibiteurs de la protéase participent à divers processus physiologiques et pathologiques, 1 antitrypsine (1) -At) est un inhibiteur majeur de la protéase dans le sérum, une glycoprotéine synthétisée par des hépatocytes de poids moléculaire compris entre 50 000 et 60 000. Il se trouve dans la position de 1 lors de la séparation par électrophorèse. Après sa libération dans le plasma, il constitue le principal composant de la globuline 1. , représentant environ 90% de l'al-globuline, 4% de toutes les protéines sériques.al-AT est un inhibiteur de la protéase à réaction de phase aiguë qui inhibe une variété de protéases endogènes et exogènes, telles que la trypsine. Chymotrypsine, élastase, thrombine, plasmine, kallikréine et certains produits bactériens et viraux dotés de propriétés protéase, etc. Su, éliminer les toxines, le contrôle de l'infection, l'inflammation, et d'autres fonctions pour empêcher l'auto-digestion, la réaction inflammatoire, le stress, les traumatismes, la grossesse, ou une tumeur peut également stimuler la libération de 1-AT, le taux sérique de cette enzyme peut être augmentée.
1-AT forme un complexe fort 1: 1 avec l'élastase, qui est ensuite décomposée dans la circulation sanguine, se liant au récepteur de la protéase sérique des hépatocytes, stimulant ainsi la production d'alp-AT par les hépatocytes. Dans ce cas, l'al-AT peut contrôler l'activité de plus de 90% de l'élastase sérique, et l'acide sialique (acide N-acétylneuraminique) présent sur la molécule al-AT est très important pour son activité biologique et le résidu de l'acide sialique al-AT est éliminé. En d'autres termes, il perd son activité et est rapidement éliminé de la circulation sanguine.L'al-AT qui ne contient pas de résidus d'acide sialique ne peut pas être libéré dans le sang après la synthèse de l'hépatocyte et s'accumule dans les cellules hépatiques, ce qui peut provoquer des lésions des cellules hépatiques.
Le rapport de recherche familial sur le déficit en 1-AT a montré que l'allèle 1-AT (allèles) exprime le gène de l'inhibiteur de protéase (gène Pi), et Fagerhol et al. Pensent que le gène appelé Pi, qui contrôle la synthèse de 1-AT, est localisé. Les allèles des autosomes ont été analysés par une technique de focalisation sur gel en couche mince pour la mobilité électrophorétique de l'1-AT chez l'homme.Il s'est avéré polymorphe dans la population et plus de 75 variants de l'1-AT ont été identifiés. La plupart d'entre eux ne sont pas cliniquement significatifs ou très rares et sont nommés B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, etc., et les allèles sont respectivement PiM. PiS, PiZ, etc., indiquent que le génotype homozygote est représenté par PiMM, PiSS, etc., et que les hétérozygotes sont représentés par PiMZ, PiSZ, etc. 3-32.1), les différents phénotypes du système du gène Pi, l'activité inhibitrice de la protéase sérique est différente de la concentration en 1-AT, PiM est un gène à fonction normale et la plupart des personnes normales sont homozygotes pour PiM (PiMM). , la teneur en 1-AT sérique est normale, la fonction est également normale, avec le gène PiZ homozygote (PiZZ) La teneur sérique en 1-AT de l'individu est gravement déficiente (environ 15% seulement des personnes normales). Ce type de personne présente souvent une bronchopneumopathie obstructive et une cirrhose juvénile, ainsi qu'un déficit modéré en 1-AT dans le sérum de PiSS homozygote. Environ 60% des personnes normales ont également tendance à lemphysème et à la cirrhose, les PiMZ hétérozygotes, PiSZ et dautres personnes ont également tendance à lemphysème et à la cirrhose, Jeppson et al. Il a été trouvé qu'un acide glutamique dans la chaîne peptidique de la protéine Pi3-variante du déficit en 1-AT était remplacé par de la lysine, qu'un acide glutamique était remplacé par de la glutamine et que l'acide glutamique variant de PiSS était remplacé par de la valine.
1-AT est produit dans le réticulum endoplasmique rugueux des hépatocytes et transporté vers le Golgi pour y être sécrété. Il existe une hypothèse selon laquelle la conformation mal repliée de la protéine associée à des mutations alléliques pourrait faire en sorte que 1-AT reste en place. Le réticulum endoplasmique ne peut pas être libéré dans le dispositif de Golgi. En raison de ce changement de repliement, la zone cachée normale peut être exposée et au contact de différents récepteurs de ligand, mais non comme une libération moléculaire efficace. L'alT1-AT anormal est retenu Le réticulum endoplasmique provoque une accumulation, l'excrétion est réduite et son taux de dégradation dans les cellules dépend de la régulation des gènes.La physiopathologie des lésions hépatocytaires causées par un déficit en 1-AT reste controversée.On pense que les lésions hépatiques sont secondaires à l'alt-A1. Laccumulation de réticulum endoplasmique rugueux de cellules peut modifier la dégradation d1-AT anormal dans les hépatocytes et le test dacide periorique de Schiff dans le réticulum endoplasmique hépatique homozygote et hétérozygote de patients présentant un déficit en 1-AT (Des granules d'acide positif périodique, PAS) positifs, les granules résistant à l'amylase confirment cette hypothèse.
Le déficit en 1-AT a 3 conséquences: certaines personnes peuvent être en bonne santé pour la vie, la plupart des personnes atteintes dun emphysème sévère chez les patients jeunes et dâge moyen, certaines ayant une maladie du foie en bas âge, mais peu ayant des poumons en même temps. Les personnes atteintes d'emphysème et de cirrhose ne comprennent pas pourquoi certaines personnes sont atteintes d'une maladie hépatique grave, d'autres asymptomatiques, estimant que les lésions hépatiques sont causées par de nombreux facteurs, tels que l'élastase peut dégrader les fibres élastiques et causer de l'emphysème. Les lésions, mais dans des circonstances normales, les inhibiteurs de lélastase peuvent inhiber lactivité de cette enzyme, éviter lemphysème, létude a montré que le PiZ est plus sujet à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), au déficit congénital en 1-AT avec susceptibilité génétique, Le tabagisme est plus dangereux. Par exemple, les fumeurs ont plus de macrophages pulmonaires et de gros lysosomes. Le NO2 produit par la combustion du tabac peut stimuler les macrophages dans les poumons. Et les neutrophiles libèrent de l'élastase, et le déficit en 1-AT est sujet aux lésions du tissu pulmonaire en raison d'une capacité affaiblie à inhiber la protéase, provoquant une maladie pulmonaire obstructive chronique. Le déficit en 1-AT se produit dans le foie Le déficit en 1-AT est le principal facteur de l'atteinte hépatique en déficit en 1-AT. Il existe d'autres facteurs en jeu et l'activité de la protéase dans l'organisme est accrue, à savoir la sensibilité du foie à d'autres facteurs pathogènes et à des substances toxiques. Causé par des lésions hépatiques, Gam a suggéré que la barrière intestinale puisse être absorbée par le foie en raison de la destruction ou de défauts de la barrière intestinale, et que l'enzyme lysosomale est libérée par l'absorption des cellules de Kupffer du foie, qui est destructive lorsque le corps humain manque d'alpha-1; Ou, du fait de la rétention de 1-AT dans les cellules hépatiques, une fois que l'entérotoxine est entrée dans le foie, l'enzyme protéolytique à effet protecteur des cellules hépatiques est inhibée par une quantité excessive d'al-AT afin d'endommager les cellules hépatiques, ou encore par 1-AT dans les cellules hépatiques. Il inhibe la production de protéases endogènes dans le foie, de sorte qu'il ne peut pas lutter contre les substances toxiques intestinales, causant des dommages au foie.
Les modifications histopathologiques varient en fonction de l'âge du patient. Les échantillons de foie du nourrisson atteint montrent une insuffisance des voies biliaires, une cholestase intrahépatique avec ou sans hypertrophie inflammatoire, de légères modifications inflammatoires ou On observe dans les cellules hépatiques des globules caractéristiques caractérisés par des globules résistants à la diastase PAS-positifs. Ce petit corps peut être fortement coloré avec un antisérum 1-AT marqué à la fluorescéine et possède une antigénicité 1-AT ( Figure 1), cette inclusion granulaire est située sur le réticulum endoplasmique des hépatocytes et augmente avec l'âge, ce qui indique que le manque d'1-AT chez les patients est dû à l'accumulation d'al-AT qui ne peut pas être libérée dans le foie ni s'accumuler dans les cellules du foie. Les patients présentant un phénotype PiZZ homozygote risquent davantage de présenter des lésions hépatiques progressives chez les nourrissons présentant un déficit en 1-AT. En l'absence d'amélioration, des lésions hépatiques progressives peuvent se produire et un tissu fibreux prolifère dans la zone de la veine porte, formant progressivement une fibrose interlobulaire, qui peut ensuite être résumée. Cirrhose nodulaire stérile ou de grande taille, un déficit homozygote en 1-AT peut provoquer un cancer primitif du foie.
La prévention
1 prévention de l'insuffisance hépatique par le déficit en trypsine
1. Le déficit en 1-antitrypsine non-fumeur doit être absolument interdit, le tabagisme peut aggraver l'emphysème dû au déficit en 1-antitrypsine.
2. Prévention et traitement des complications Pour les patients ne présentant que des lésions hépatiques légères, un traitement de soutien à long terme est nécessaire, tandis que pour les patients présentant une hypertension portale, il est possible de réaliser un shunt porte ou spléno-rénal.
3. Une transplantation hépatique doit être réalisée pour la transplantation hépatique. Puisque le foie est le seul endroit où synthétiser l'-antitrypsine, elle permet non seulement de guérir une maladie du foie, mais également de corriger le déficit en 1-antitrypsine. Une méthode efficace pour le traitement de la cirrhose en phase terminale de la poitrine, le foie du donneur du phénotype PiMM pour une greffe du foie devrait améliorer le taux de survie et améliorer la maladie.
Complication
11 complications de la maladie du foie due à un déficit en antitrypsine Complications cirrhose des saignements gastro-intestinaux supérieurs
Hépatosplénomégalie, saignement gastro-intestinal supérieur provoqué par des varices oesophagiennes, cholestatique hépatique néonatal, s'il n'y a pas d'amélioration, il peut progressivement développer des lésions hépatiques progressives, évoluer vers une cirrhose ou même la mort.
Symptôme
Defic1 carence en anti-trypsine symptômes de la maladie du foie symptômes communs tendance au saignement ballonnements splénomégalie du foie jaunisse saignement gastro-intestinal supérieur insuffisance hépatique varices veines
Une insuffisance hépatique en déficit en 1-AT est apparue pour la première fois chez le nourrisson et le jeune enfant et aucune lésion hépatique n'a été constatée au cours de cette période. Une insuffisance hépatique chronique se manifeste après l'âge adulte et de 8 à 12% des nouveau-nés présentant un déficit en 1 antitrypsine de type PiZZ. La jaunisse cholestatique survient dans le mois qui suit la naissance, la bilirubine sérique peut atteindre 340 mol / L, l'activité de la phosphatase alcaline sérique (ALP) peut atteindre 150-1300 U / L et la prise de poids de l'enfant est lente, léthargique, facile. Irrité, il n'y a pas de selles biliaires, la moitié des enfants âgés de 3 mois ont une transaminase élevée, une activité sérique de l'aspartate aminotransférase (AST) peut atteindre 80 ~ 600U / L, 12% à 15% des enfants atteints de déficit en antitrypsine alpha 1 apparaissent Cirrhose du foie, se manifestant par une distension abdominale, une hépatosplénomégalie, un saignement gastro-intestinal supérieur provoqué par des varices oesophagiennes, mais pouvant également avoir une tendance au saignement dans d'autres régions telles que le purpura.La plupart des patients ont une cholestase hépatique néonatale du foie depuis environ 7 mois Peut sapaiser, sil nya pas damélioration, il peut progressivement développer des lésions hépatiques progressives, évoluer vers la cirrhose ou même la mort, la cirrhose peut également survenir à lâge adulte, mais il existe peu de cirrhose chez les personnes d'âge moyen et âgées, à l'âge adulte Lincidence est plus fréquente chez les hétérozygotes Les patients atteints d'une insuffisance hépatique du sous-type 1-AT ont un développement plus lent et présentent différentes manifestations cliniques.Il est rapporté que le risque d'insuffisance hépatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique hétérozygote avec une insuffisance hépatique 1-AT est considérablement accru 120 nouveaux-nés PIZZ rapportés par Sreger Il y a 14 jaunisses obstructives à long terme chez les enfants, l'hépatite néonatale et la cirrhose chez l'enfant, l'emphysème à l'âge adulte, la cirrhose due au déficit en 1 antitrypsine chez l'adulte peut être asymptomatique, des manifestations cliniques de la cirrhose peuvent survenir, Cancer du foie, plus fréquent chez les patients de plus de 50 ans homozygotes.
Pour les patients atteints d'hépatite chronique non infectieuse, les patients présentant une hépatosplénomégalie inexpliquée, une cirrhose et une hypertension portale doivent être pris en compte dans l'éventualité d'une insuffisance hépatique liée au déficit en 1-AT, ainsi qu'un petit nombre de cancers du foie provoqués par un déficit en 1-AT.
L'électrophorèse en protéines sériques montre que le déficit en 1 globuline est souvent le signe de la maladie.Le dosage direct de l'altrypsine 1 peut confirmer le diagnostic, mais il convient de mettre l'accent sur l'analyse du phénotype génétique car, la production d'1-AT étant affectée par ce facteur, le diagnostic doit être fondé sur une analyse phénotypique. Non seulement basé sur la détection du niveau 1-AT.
Biopsie cellulaire hépatique.
Examiner
Examen de l'insuffisance hépatique avec déficit en antitrypsine 1
1. Détermination de la concentration sérique en 1-antitrypsine (valeur normale 2000 ~ 3000 mg / L): 10% à 15% de moins que la normale, peut être utile pour le diagnostic, mais ne peut pas être diagnostiquée, car dans l'inflammation aiguë, l'1-anti-pancréas sérique La concentration en protéase peut augmenter.
Analyse phénotypique 2.pi Lidentification du phénotype 1-antitrypsine peut être établie par focalisation isoélectrique ou électrophorèse sur gélose dans des conditions acides La technologie de la PCR a été utilisée pour détecter des variants de cette protéine, qui est non seulement rapide, mais sensible. Elle est très sexuelle et nécessite très peu de matériel cellulaire.Cette technique est utile pour confirmer le diagnostic, le dépistage en population et le diagnostic prénatal.
La biopsie hépatique a révélé une cirrhose du foie, une coloration au PAS a montré des corps d'inclusion caractéristiques dans les cellules du foie et une coloration à la fluorescence ont montré que des particules bleues, c'est-à-dire des bandes fluorescentes d'anticorps anti-antitrypsine, s'accumulaient dans les cellules du foie.
Diagnostic
Diagnostic et diagnostic différentiel de la maladie du foie par déficit en antitrypsine 1
1. Lidentification des lésions hépatiques induites par le médicament cholestatique et de lictère extrahépatique obstructif dépend des antécédents médicaux détaillés, de diverses manifestations allergiques et de léchographie-B, du scanner, de lIRM, de la cholangiopancréatographie rétrograde et dautres examens.
2. La cirrhose du foie a une hépatite chronique, une infection à la schistosomiase, un abus d'alcool à long terme et d'autres antécédents médicaux, une fonction hépatique, une échographie-B, un scanner, une biopsie du foie et toute autre identification utile.
