méthémoglobinémie héréditaire
introduction
Introduction à la méthémoglobinémie héréditaire La méthoglobine (MetHb) est un facteur génétique ou un composé toxique produit par les globules rouges du sang, qui peut provoquer une méthémoglobinémie, qu'elle soit acquise ou héréditaire, si elle dépasse un certain seuil. Connaissances de base La proportion de la maladie: 60% (maladie génétique familiale, l'incidence d'antécédents familiaux est aussi élevée que 60%) Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications:
Agent pathogène
Causes de la méthémoglobinémie héréditaire
(1) Causes de la maladie
La méthémoglobinémie héréditaire est due à l'absence de cytochrome b5 réductase (b5R), b5R est une flavoprotéine liée à la membrane et soluble, et deux b5R sont les produits d'expression du même gène. Le chromosome, long de 31 kb, contient au moins 11 variants de b5R, ainsi que cinq variants de b5R dont le comportement électrophorétique est anormal, mais lactivité enzymatique est normale et appartient au polymorphisme de lenzyme.
La maladie est autosomique récessive, divisée en 2 types:
Type I: Également appelé type de globules rouges, le patient présente une perte de cheveux depuis la naissance et sa teneur en MetHb dans le sang représente 8% à 50% de la quantité totale de Hb.
Type II: Également connu sous le nom de type systémique, toutes les cellules du corps sont dépourvues d'environ 10% d'activité b5R, qu'elle soit liée aux membranes ou soluble, ce type d'anomalie b5R, de destruction et d'extension des acides gras, de synthèse du cholestérol et de certains médicaments. Relatif au métabolisme.
Dans dautres cas, les hétérozygotes déficients en b5R nont pas daugmentation de la concentration sanguine de MetHb, mais lorsquils sont exposés à des médicaments produisant de la MetHb, la production de MetHb est bien supérieure à la normale.
(deux) pathogenèse
La pathogenèse des anomalies métaboliques héréditaires est la même que celle d'autres maladies moléculaires (telles que l'hémoglobinopathie), principalement due à:
La mutation en 1 point provoque le changement structurel de premier ordre de la protéine (enzyme) codée par la synthèse, la structure spatiale est instable et le contenu provoqué par la dégradation est réduit;
2 Le changement de structure spatiale de l'enzyme affecte non seulement la stabilité de l'enzyme, mais aussi modifie ou perd l'activité de l'enzyme;
3 En raison de mutations ponctuelles conduisant à des erreurs de transcription, d'épissage, etc., il est impossible de synthétiser ou de synthétiser une protéine enzymatique avec une délétion de grands fragments.
Le remplacement d'un acide aminé dans la structure primaire d'une protéine (enzyme) affectera la stabilité de ses structures secondaire et tertiaire.Des expériences ont montré que plusieurs types de variants de b5R énumérés ci-dessus montrent une stabilité thermique réduite. Le noyau et les organites ont été perdus dans les globules rouges matures et, contrairement aux autres cellules tissulaires, les enzymes nécessaires ne peuvent plus être synthétisés. Par conséquent, si le défaut principal est uniquement la diminution de la stabilité, seule la diminution de b5R et la diminution de l'activité des globules rouges sont manifestes. Il est caractérisé par une MetHbemia de type I. Si le sang est centrifugé, il sera constaté que les globules rouges sous-jacents (anciens globules rouges) ont une activité b5R inférieure et une teneur en MetHb supérieure à celle de la couche supérieure de jeunes globules rouges.
Si lacide aminé de certaines parties clés de la molécule b5R est remplacé, il affecte non seulement la stabilité de lenzyme, mais également son activité biologique, telle que laffinité avec le substrat NADH est réduite de manière significative (la valeur Km augmente), le résultat affectera sérieusement son efficacité. L'efficacité catalytique, synthèse des enzymes qui ont perdu leur activité, affectant non seulement les globules rouges, mais également la perte de l'activité de la b5R dans diverses cellules tissulaires, affectant le métabolisme de substances importantes, telles que le cérébroside et le ganglioside dans la neuromyéline Les troubles de la biosynthèse des lipides peuvent provoquer une dysplasie du système nerveux. Ces mutations sont caractérisées cliniquement par le MetHb de type II. Grâce aux techniques de génie génétique et de mutagenèse dirigée, diverses enzymes mutantes peuvent être synthétisées artificiellement en laboratoire pour la biochimie. Des études de caractérisation ont également confirmé que toutes les enzymes mutantes qui causent lhémémie de type II ont une perte importante defficacité catalytique.
En outre, comme indiqué dans le tableau, si la mutation du gène affecte l'expression correcte, telle que des erreurs d'épissage d'ARNm, une terminaison précoce, une omission de grands fragments, etc., elle se manifestera également sous forme de MHb de type II.
La prévention
Prévention de la méthémoglobinémie héréditaire
Il nexiste aucune mesure préventive efficace contre cette maladie, mais la détection et le diagnostic précoces sont la clé de la prévention et du traitement de cette maladie.
Complication
Complications de la méthémoglobinémie héréditaire Complication
Généralement pas de complications.
Symptôme
Symptômes héréditaires de la méthémoglobinémie Symptômes courants Essoufflement respiratoire Essoufflement des palpitations cardiaques Retard mental
Les patients de type I sont atteints de cyanose depuis leur naissance, car la chute de ses cheveux est plus évidente que celle de l'hypoxie généralisée de l'hémoglobine. Elle représente entre 5% et 50% de l'hémoglobine totale. Le cas général est asymptomatique, alors que quelques cas le sont. Lorsque la quantité totale d'Hb est supérieure ou égale à 40%, le patient se sent coupable, essoufflé et souffre d'une dyspnée plus évidente.Il est qualifié pour le travail physique général.Certains patients ont des globules blancs en plus des globules rouges, une activité de l'enzyme b5R des plaquettes et des fibroblastes. Plus bas.
Les manifestations cliniques des patients du type II sont des troubles mentaux et du développement graves, des anomalies neuropsychiatriques telles qu'une petite tête, une inversion de la voûte angulaire, des tremblements des mains et des pieds et une perte généralisée du tonus musculaire.
Examiner
Examen de la méthémoglobinémie héréditaire
Chez quelques patients, l'hyperplasie des globules rouges, le nombre de globules rouges dans le sang, le nombre de réticulocytes dans le sang, mais les cas normaux de MCV, de MCH, de MCH, et de sel normal dans les globules rouges indiquent que l'épaisseur des globules rouges est normale, la vie des globules rouges est normale et Ceux qui ont combiné la jaunisse (hémolytique).
1. Observation visuelle de l'anticoagulation à l'héparine dans le tube à essai, le sang est brun brun, la couleur ne change pas après une agitation pendant 1 min dans l'air, ou prenez 1 goutte de sang périphérique sur le papier filtre, la couleur est toujours visible après 30 secouages dans l'air. Brown, si nécessaire, avec un contrôle sanguin normal, le test ci-dessus peut exclure la perte de cheveux hypoxique causée par une insuffisance respiratoire ou circulatoire.
2. Spectre d'absorption du MHb Le sang est dilué 5 à 20 fois avec de l'eau distillée et directement observé avec un spectroscope, une bande noire apparaît dans la zone rouge et 10 gouttes de cyanure de potassium (sodium) ou de dithionke sont ajoutées. La bande a disparu ou la longueur d'onde du spectrophotomètre d'enregistrement a été utilisée pour balayer, et le changement du spectre d'absorption autour de 630 nm avant et après l'addition de cyanure de potassium a été observé.Le test devrait avoir un contrôle sanguin normal.
3. Quantification de MHb Le contenu en MetHb a été déterminé par spectrophotométrie Evelyn et Malloy.
4. Test de réduction de MHb Le patient ou des érythrocytes humains normaux sont traités avec du nitrite et incubés dans du tampon monophosphate d'acide lactique pendant plusieurs heures (ou toute la nuit) .La couleur des globules rouges du MetHb normal et toxique passe du chocolat au rouge vif. La couleur des globules rouges de la MetHb congénitale est toujours le chocolat et les globules rouges hétérozygotes sont rouge brunâtre.
5. Détermination de l'activité enzymatique L'activité NADH-MetHb réductase a été déterminée à l'aide de la cyanméthémoglobine en tant que substrat ou l'activité de la diaphorase en utilisant le dichlorophénol phénol en tant que substrat, ou l'activité b5R en utilisant le cytochrome b5 en tant que substrat. Les résultats mesurés par la méthode, bien que non complètement parallèles, ont été considérablement réduits par rapport aux personnes normales et les hétérozygotes ont été centrés, il convient de souligner qu'en raison des différents mécanismes d'action des différentes variantes génétiques, dans le tube à essai (concentration élevée en substrat) Les résultats du test ne reflètent pas avec précision l'ampleur de la réduction de l'efficacité catalytique dans les cellules vivantes (à de faibles concentrations en substrat), car si la structure moléculaire de l'enzyme change son affinité pour le substrat NADH (la valeur de Km augmente), Dans des conditions physiologiques, la concentration de NADH dans les cellules est très faible et l'activité enzymatique est presque totalement perdue.Cependant, lorsque l'activité enzymatique est mesurée dans un tube à essai, le NADH ajouté équivaut à plusieurs dizaines, voire centaines de fois la concentration physiologique, et l'activité de l'enzyme peut être complètement mesurée. Si l'activité enzymatique est mesurée à une faible concentration en substrat, la vitesse initiale instantanée doit être enregistrée par balayage temporel, sinon l'erreur est trop grande et d'autres maladies génétiques par déficit en enzyme présentent des problèmes similaires.
6. Détermination de l'antigène enzymatique La quantité d'antigène b5R peut être déterminée par méthode Western Blot ou ELISA en sandwich double anticorps.La quantité générale d'antigène enzymatique est généralement faible, mais dans certains variants de b5R, l'activité enzymatique est réduite, mais pas nécessairement accompagnée d'une diminution de la quantité antigène enzymatique. Pas tout à fait parallèle, mais la détermination simultanée de la quantité d'antigène enzymatique est importante pour identifier différents variants et expliquer leur pathogénie.
7. Techniques expérimentales de biologie moléculaire pour déterminer plus avant le variant, détecter les hétérozygotes, mener des enquêtes familiales et établir un diagnostic prénatal, et choisir diverses techniques expérimentales de biologie moléculaire.
Selon les manifestations cliniques, les symptômes et les signes, choisissez de faire un ECG, une radiographie du thorax, une échographie B et dautres tests.
Diagnostic
Diagnostic et différenciation de la méthémoglobinémie héréditaire
Diagnostic
Selon les manifestations cliniques et la réduction de l'Hb réduite (examen détaillé des anomalies cardiopulmonaires), à l'exception de l'hémoglobinémie M (spectre d'absorption spécifique), la confirmation simultanée de l'activité de b5R et de la détermination de l'antigénicité de l'enzyme peut être confirmée.
Diagnostic différentiel
1. Perte de cheveux anoxique.
2. Défaut septal interventriculaire congénital.
3. Une hémoglobine M anormale a révélé plusieurs hémoglobines M. En raison de certaines mutations de la chaîne peptidique de la globine proches du groupe prosthétique de l'hème, Fe2 dans le groupe prosthétique de l'hème peut être remplacé par Fe3. La caractéristique de l'hémoglobine M est caractéristique. Spectre d'absorption, et ne peut pas être réduit, en outre, une certaine Hb anormale affecte l'affinité avec l'oxygène, plus de libération d'oxygène, conduira à une augmentation significative du contenu de Hb désoxygénée dans le sang, il y aura aussi épingle à cheveux familiale, Hb instable conduira également à la MetHb Le contenu de la maladie anormale Hb est dominant, ce qui diffère de la loi génétique de la MetHb congénitale.
