Sindrome di Fanconi pediatrica
Introduzione
Introduzione alla sindrome pediatrica di Fanconi La fanconisyndrome è caratterizzata da insufficienza ematopoietica del midollo osseo caratterizzata da molteplici disfunzioni tubulari renali che causano anemia, aminoacidi, glucosio, fosfato, bicarbonato e altri dai tubuli prossimali o distali. Le sostanze organiche o inorganiche si perdono troppo dalle urine, causando acidosi, ipofosfatemia, ipocalcemia, disidratazione, rachitismo, osteoporosi e ritardo della crescita. La sindrome di Fanconi può essere suddivisa in congenita o acquisita, primaria o secondaria, completa o incompleta. Clinicamente, è raro, l'insorgenza è lenta e ci sono più sintomi rispetto ai giovani adulti La prognosi è correlata al trattamento del mattino e della sera e alla risposta al trattamento. Conoscenza di base Rapporto di malattia: 0,0001% Persone sensibili: i bambini Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: carenza di vitamina D rachitismo leucemia pediatrica malnutrizione
Patogeno
La causa della sindrome pediatrica di Fanconi
(1) Cause della malattia
La maggior parte dei bambini è geneticamente correlata e i bambini più grandi sono spesso secondari a malattie immunitarie, veleni o avvelenamento da droghe e varie malattie renali.
1. Primaria (malattia sistemica inspiegabile o assente) incluso autosomica dominante ereditaria (AD), autosomica recessiva (AR), recessiva legata all'X (XLR), sporadica, speciale (cioè simile a una spazzola) Tipo di bordo mancante).
2. Secondario (sintomatico) (1) Disturbo metabolico congenito: 1 Disturbo del metabolismo degli aminoacidi: A. Malattia da cistina (autosomica recessiva, AR), B. Tyrosinemia tipo I (AR), Sindrome di C. Busby (AR), Sindrome di D. Luder sheldon (AD), 2 Disturbi del metabolismo dei carboidrati: A. Malattia da accumulo di glicogeno di tipo I (Sindrome di Fanconi-Bickel, AR), B. galattosemia (AR), C. Intolleranza ereditaria al fruttosio (AR), altri 3: Sindrome di A. Lowe (XLR), B. Degenerazione epatolenticolare (AR), Carenza di C. citocromo C ossidasi (AR ), Malattia D.Dent (malattia tubulare prossimale familiare, XLR), sindrome di E. Pearson, malattia di Wilson, carenza di vitamina B12.
(2) Malattie acquisite come: 1 mieloma multiplo; 2 sindrome nefrosica; 3 trapianto renale; 4 tumori; 5 diabete; 6 nefrite interstiziale acuta e cronica; 7 necrosi tubulare acuta; 8 malnutrizione; Malattia renale; 10 grave ipopotassiemia.
(3) Danno da droga e avvelenamento come: 1 metallo pesante (mercurio, sodio, piombo, cadmio); 2 acido maleico chimico avvelenato, per bambini, toluene, cresolo, nitrato, ecc .; 3 tetraciclina scaduta, acido propionico; Platino, IFostamide, antibiotici aminoglicosidici, avvelenamento da vitamine; 5 rametidina, cimetidina, fitoterapia cinese come danno renale aristolochico.
(due) patogenesi
1. Patogenesi La patogenesi di questa malattia non è completamente compresa e ci sono diverse possibilità:
(1) Difetti di afflusso: il flusso nel lume al tessuto è ridotto, che si trova nel tipo mancante del bordo del pennello.
(2) Aumento della perdita intracellulare nella cavità del tubulo renale: come avvelenamento da acido maleico.
(3) Riduzione del reflusso: riflusso ridotto della membrana cellulare attraverso il lato basale, con conseguente accumulo di sostanze intracellulari; effetto sull'assorbimento della schiena, come la sindrome di Fanconi-Bickel.
(4) Aumento della perfusione: aumento della perfusione dal sangue alle cellule, aumentato dal lume di riflusso delle giunzioni strette delle cellule, come carenza di citocromo c ossidasi, trasporto anormale della membrana tubulare renale nell'esame istopatologico non ha mostrato prestazioni specifiche Esistono esperimenti che suggeriscono che la funzione di trasporto intrinseco dell'ATP intracellulare sia incompleta a causa dell'esaurimento del fosfato, causando la degradazione del nucleotide adeninico intracellulare, con conseguente deplezione dell'ATP. I cambiamenti patofisiologici di questa malattia sono mostrati nella Figura 1.
2. Patologia e fisiopatologia Con l'avanzamento della biologia molecolare, è stato riconosciuto che l'insorgenza di FA è un processo patofisiologico complesso: il riconoscimento del danno al DNA o i difetti di riparazione sono la chiave di FA e le patologie correlate sono iniziate a causa di DNA anormale. meccanismo.
(1) Difetti di riparazione del reticolazione del DNA: le cellule FA sono sensibili ai reticolanti bifunzionali (come DEB, MMC, senape azotata, ciclofosfamide, cisplatino, ecc.) In grado di produrre intrachain e interchain crosslink, indotti da DEB e MMC. La riparazione del reticolazione intra-catena taglia il filamento di DNA e il DNA a doppio filamento viene danneggiato allo stesso tempo, non vi è alcun modello da riparare e deve essere riparato mediante un raccordo di estremità non omologa (NHEJ). Nelle cellule FA, la fedeltà della riparazione di ricombinazione non omologa è ridotta. , portando a difetti cellulari, al contrario, la ricombinazione omologa mediante scambio di cromatidi fratelli non è difettosa in FA, fatta eccezione per l'anomalia NHEJ, anche l'identificazione del danno al DNA è compromessa, quindi le cellule FA vengono arrestate al checkpoint G2 dopo che la replicazione è stata completata. .
(2) Ipersensibilità delle cellule FA all'ossigeno: una teoria sostiene che le cellule FA siano danneggiate dai radicali liberi dell'ossigeno accumulati, che sono prodotti dai seguenti mutageni, come: alta tensione di ossigeno, γ- I livelli di radiazioni, decoyser e farmaci attivi che producono idrossile, FA, superossido dismutasi (SOD) dei globuli rossi sono ridotti, mentre le concentrazioni SOD dei globuli bianchi sono normali, ci sono anche SOD dei globuli rossi, catalasi e glutatione I livelli di ossidasi sono normali e i livelli di glutatione transferasi sono elevati.In FA, i livelli di SOD nei fibroblasti sono normali e le concentrazioni di Mn-SOD, catalasi e glutatione perossidasi sono aumentate. Il ruolo degli ossidanti può essere limitato al sistema ematopoietico: SOD o catalasi possono essere aggiunti alla coltura linfocitaria di FA per ridurre il numero di rotture.Altri ricercatori hanno scoperto che SOD, catalasi o cisteina possono ridurre le rotture indotte da MMC. La coltura di linfociti sotto alta tensione di ossigeno ha comportato un aumento del numero di rotture arbitrarie in alcune cellule FA e non vi è stato alcun aumento nelle cellule normali e in tutte le cellule FA dopo l'aggiunta di MMC. Clarke et al. Hanno studiato l'apoptosi delle cellule FA, mostrando L'esposizione a MMC al 5% di concentrazione di ossigeno è identica alle cellule normali e l'ipersensibilità a MMC al 20% di concentrazione di ossigeno, suggerendo che l'effetto tossico sulle cellule FA è causato dal prodotto di reazione all'ossigeno (ROS) prodotto da MMC, piuttosto che dallo scambio di DNA. In combinazione, la sensibilità all'ossigeno della FA comporta la capacità di controllare sistemi complessi di sovrapproduzione di ROS o tollerare danni indotti dall'ossigeno. Oltre ai mitocondri, la produzione di ROS intracellulare è in gran parte dovuta al sistema enzimatico del citocromo P450 e gli studi hanno dimostrato che la proteina FANCC L'interazione con il citocromo P450 reduttasi NADPH, la proteina FANCG e il citocromo P4502E1 (CYP2E1), entrambi gli enzimi producono ROS, la tensione ipossica e gli antiossidanti sono utilizzati per migliorare la crescita e ridurre le cellule FA indipendenti o indotte da MMC Cromosoma si rompe.
Prevenzione
Prevenzione della sindrome pediatrica di Fanconi
L'eziologia di questa malattia non è nota e può essere causata da fattori genetici come infezione virale e fattori fisici e chimici durante il periodo embrionale, con conseguenti variazioni genetiche e anomalie cromosomiche, con conseguenti danni alle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo e altre malformazioni congenite. Allo stesso tempo, occorre prestare attenzione alle cure in gravidanza e alla prevenzione attiva. Varie infezioni, in particolare le malattie infettive virali, evitano fattori fisici e chimici, danni a sostanze tossiche.
Complicazione
Complicanze della sindrome pediatrica di Fanconi Complicanze La carenza di vitamina D rachitica leucemia pediatrica malnutrizione
1. Complicazioni
Spesso complicato da disturbi dello sviluppo, rachitismo e malnutrizione anti-vitamina D, osteoporosi e persino fratture, ipopotassiemia, ipofosfatemia, ipercloremia, morte per acidosi uremica o infezione secondaria.
2. Malformazioni congenite multiple
I pazienti con AF diagnosticati durante l'infanzia presentano una percentuale più elevata di anomalie fisiche caratteristiche, come deformità tra cui pollice e tibia, reni, testa, occhi e orecchie e malformazioni gastrointestinali. Al contrario, pazienti con AF diagnosticati in bambini più grandi, corpo Anormalmente rari, problemi di bassa statura e pigmentazione della pelle compaiono con l'età. Anomalie tipiche nei pazienti con AF comprendono: bassa statura, mancanza di sviluppo o mancanza di zigomi o zigomi, piccoli bulbi oculari, microcefalia, pigmentazione della pelle, Macchie marrone chiaro e macchie di pigmentazione, nonché manifestazioni facciali caratteristiche come allargamento della base del naso, pieghe sopracondilari e mascelle piccole, circa un terzo dei pazienti con anomalie renali, tra cui ipoplasia renale, rene a ferro di cavallo o doppio uretere, riproduzione Insufficienza del floema (crampi mestruali femminili in seguito, mestruazioni irregolari, menopausa precoce, tumori ginecologici; gonadi maschili, sviluppo incompleto dell'uretra), rare anomalie tra cui difetti del tratto gastrointestinale, del cuore e del sistema nervoso centrale, solo sangue I pazienti con midollo osseo anormale e nessuna malformazione congenita sono chiamati sindrome di Estren-Dameshek e questi pazienti rappresentano solo un sottoinsieme della categoria AF.
3. Suscettibilità tumorale
Ci sono più di 200 casi di leucemia e tumori nei pazienti con FA, l'incidenza totale è superiore al 15%, la leucemia acuta rappresenta oltre 100 casi, che rappresentano il 10% dei pazienti con FA, la leucemia mieloide principalmente acuta, il rischio di sviluppare MDS è del 10% ~ 35%, i pazienti con anomalie citogenetiche clonali avevano significativamente più probabilità di sviluppare MDS o AML rispetto a quelli con cariotipi normali, anomalie citogenetiche clonali che coinvolgono cromosomi 1 e 7 e altre anomalie inclusa la cancellazione parziale o completa dei cromosomi, Traslocazione e marcatori cromosomi, il rischio di sviluppare tumori solidi nei pazienti con FA aumenta con l'età, la maggior parte di essi sono carcinomi a cellule squamose, che coinvolgono più comunemente il tratto digestivo e il sistema riproduttivo femminile.
Eterogeneità 4.FA
Malformazioni congenite, sistema genito-urinario e anomalie della mano sono riscontrabili nei parenti dei pazienti con FA: alcuni pazienti con FA hanno deformità fisiche come bassa statura, ma nessuna malattia ematologica, Pefidou e Barrett hanno notato la relativa eterogeneità. Vi è un aumento dei livelli di HbF, una diminuzione del numero di cellule killer naturali e una scarsa risposta alla mitomicina, e l'eterogeneità della FA può essere rilevata anche dall'analisi della rottura del cromosoma.
Sintomo
Sintomi della sindrome pediatrica di Fanconi Sintomi comuni Incapacità di infettare ripetutamente acidosi metabolica costipazione perdita di peso polidipsia ipofosfatemia ipopotassiemia poliuria disidratazione
1. Sindrome di Fanconi primaria
È una malattia genetica autosomica recessiva.L'età media alla diagnosi è di 6,5 anni per i maschi e di 8 anni per le femmine.L'età di insorgenza varia dalla nascita ai 48 anni.Il rapporto tra maschio e femmina è di 1,2: 1.Non vi è alcuna differenza etnica o regionale nell'incidenza. Ci sono molti fratelli e la diagnosi dei primi pazienti viene fatta quando si verifica l'anemia aplastica (leucemia o tumore) e recentemente i fratelli del paziente hanno rotture cromosomiche positive o anomalie somatiche caratteristiche. L'anemia può anche fare una diagnosi di FA, la FA è una sindrome, le manifestazioni cliniche includono principalmente tre aspetti: insufficienza del midollo osseo, varie anomalie dello sviluppo e aumento della suscettibilità al cancro.
(1) Modifica la classificazione: secondo le caratteristiche dell'ematologia, Alter equivale a 1991 per dividere la FA in 6 sottotipi clinici: 1 anemia aplastica grave, basandosi su trasfusioni di sangue, androgeno inefficace o non in terapia con androgeni, 2 disturbo aplastico grave L'anemia, dipendente dalla trasfusione di sangue, è in terapia con androgeni, ma scarsa efficacia, 3, grave anemia aplastica, indipendente dalla trasfusione di sangue, terapia con androgeni, 4, grave anemia aplastica, indipendente dalla trasfusione di sangue, non accettata La terapia androgenica o androgenica è inefficace, 5 hanno caratteristiche di insufficienza midollare, come anemia lieve, neutropenia, trombocitopenia; globuli rossi, aumento dell'HbF, condizioni stabili, nessuna trasfusione di sangue e terapia androgenica, 6 sangue normale, HbF normale O lievi anomalie, nessuna trasfusione di sangue e terapia androgenica.
(2) La sindrome di Anconi non ha tutte le tre caratteristiche di cui sopra, 1 tipo infantile: noto anche come tipo acuto, caratterizzato da: A. esordio precoce, 6-12 mesi di insorgenza, B. spesso dovuto a polidipsia, polidipsia, altro Urina, disidratazione, perdita di peso, vomito, costipazione, incapacità di consultare un medico, ritardo della crescita C., disturbi dello sviluppo, rachitismo e malnutrizione anti-vitamina D, osteoporosi e persino fratture, urine renali all-aminoacido, ma aminoacidi plasmatici Normale, E. ipopotassiemia, ipofosfatemia, attività alcalina acidasi, ipercloremia acidosi metabolica, acido titolabile urinario e NH4 possono essere ridotti, lo zucchero nelle urine è aumentato o aumentato, la glicemia è normale, F. Scarsa prognosi, può morire di uremia acidosi o infezione secondaria, 2 tipo infantile: esordio tardivo (dopo 2 anni), i sintomi sono più leggeri dei neonati, con rachitismo anti-vitamina D e ritardo della crescita come prestazione più importante, 3 tipo di adulto: caratteristiche: A. da 10 a 20 anni o più tardi, B. una varietà di disfunzione tubulare renale; come diabete, tutte le urine di aminoacidi, urine ad alto fosfato, ipopotassiemia, avvelenamento da acido perclorico, C. La condrosi è spesso prominente, D. Può verificarsi insufficienza renale tardiva.
(3) Anomalie ematologiche: la caratteristica clinica più importante della FA è l'anomalia ematologica.La FA è il tipo più comune di sindrome ereditaria da insufficienza midollare.L'incidenza di omozigoti in AA, MDS e AML è significativamente aumentata. La conta delle cellule del sangue è normale, la prima anomalia rilevata è la macrocitosi, seguita da trombocitopenia e neutropenia.La probabilità di anomalie ematologiche prima dei 40 anni è del 98%. L'anomalia ematologica più comune è la trombocitopenia. E la riduzione completa delle cellule del sangue, associata a bassa iperplasia del midollo osseo, il 53% dei pazienti con riduzione delle cellule del sangue intero, il 38% dei pazienti con trombocitopenia, dopo 20 anni di follow-up, l'84% dei pazienti ha sviluppato riduzione delle cellule del sangue intero, un piccolo numero di pazienti con anemia L'incidenza della neutropenia è ridotta.Alcuni pazienti hanno sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia acuta (in particolare leucemia mieloide acuta). Clinicamente, i pazienti con FA hanno sanguinamento, pallore e / o infezione ripetuta.
(4) Altre manifestazioni: 28 pazienti con bassa statura sono stati testati per i livelli di ormone della crescita (GH), 22 pazienti con deficit di GH, 15 pazienti con terapia ormonale con GH avevano 12 pazienti con altezza elevata e nessuno dei pazienti aveva miglioramento ematopoietico. Un caso è deceduto per leucemia mieloide acuta: di recente, il 44% dei pazienti ha carenza di GH, il 36% ha ipotiroidismo e il ruolo del GH ricombinante nella crescita e nell'ematopoiesi necessita di ulteriore osservazione e tra il trattamento con GH e la leucemia. Forse il contatto deve essere discusso attentamente.
2. Sindrome di Fanconi secondaria
Le prestazioni variano in base alla causa.
Esaminare
Esame della sindrome pediatrica di Fanconi
Foto di sangue
L'esame di routine del sangue ha mostrato che le tre linee hanno mostrato diversi gradi di declino, l'anemia era pigmentazione positiva delle cellule positive, i globuli rossi erano accompagnati da lievi anomalie e irregolarità della dimensione dei globuli rossi, diminuzione dei reticolociti, ma a volte fino al 3%, globuli bianchi e neutri La percentuale di granulociti è diminuita e le piastrine sono diminuite per prime In alcuni pazienti, la durata della vita dei globuli rossi è stata ridotta e il livello di emoglobina fetale (HbF) è aumentato dal 3% al 15%.
2. Midollo osseo
Il midollo osseo è simile all'anemia aplastica acquisita.Quando si verifica un'anemia aplastica, i pazienti con FA hanno un basso livello di iperplasia e grasso nel midollo osseo, riduzione dei componenti ematopoietici, riduzione della percentuale di eritroidi e granulociti e talvolta cambiamenti megaloblastici degli eritrociti e megacariociti. Il numero di cellule non ematopoietiche come linfociti, basofili tissutali e reticolociti è relativamente aumentato.
3. Livelli di ormoni
Ventotto pazienti con FA breve sono stati testati per i livelli di ormone della crescita (GH), 22 pazienti avevano deficit di GH e 15 pazienti con terapia ormonale GH avevano 12 pazienti con crescita elevata, nessuno dei pazienti aveva un miglioramento ematopoietico e uno dei pazienti trattati con GH è morto di midollo acuto. La leucemia, di recente ha riferito che il 44% dei pazienti ha deficit di GH, il 36% dei pazienti ha ipotiroidismo, il ruolo del GH ricombinante nella crescita e nell'ematopoiesi necessita di ulteriori osservazioni e il possibile legame tra il trattamento con GH e la leucemia deve essere attentamente esplorato.
4. Esame diagnostico di laboratorio
I test diagnostici sono rotture cromosomiche, che stimolano i linfociti del sangue periferico in coltura con fitoagmagutinina.I pazienti con FA hanno un alto tasso di rottura cellulare, ragadi, riarrangiamenti, scambi e replicazione intranucleare quando si aggiunge un agente di scissione come DEB o Nella MMC, queste anomalie cromosomiche erano significativamente aumentate: i linfociti del sangue periferico degli omozigoti FA e la coltura del DEB avevano una media di 8,96 rotture per cellula e le cellule normali avevano una media di 0,06 rotture, l'altro metodo per diagnosticare la FA era la citometria a flusso. La lenta crescita delle cellule nei pazienti con FA è dovuta al prolungamento della fase G2 del ciclo cellulare: le cellule trattate con un agente alchilante non possono dividersi, ma c'è una replicazione e un accumulo cromosomici nella fase G2, che possono essere rilevati a causa di un aumento della quantità di DNA contenuto.
5. Altro
La metà dei pazienti aveva urina di aminoacidi, che era più comune con l'urina di prolina.Il livello di eritropoietina è aumentato nei pazienti con FA e la presenza a lungo termine dell'antigene nei globuli rossi (le persone normali sono scomparse prima dei 2 anni). Esame a raggi X, inclusi radiografia del torace ed esame osseo ; Ecografia B o ecocardiografia e altri esami di imaging, in base alle esigenze cliniche, l'esame a raggi X può trovare l'osteoporosi, le prestazioni del rachitismo; la malattia da accumulo di cistina, l'esame della lampada a fessura dell'occhio mostra il cristallo di cistina corneale Calma e così via.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi della sindrome pediatrica di Fanconi
diagnosi
La malattia si basa su anemia aplastica, ritardo della crescita, rachitismo, poliuria e disidratazione, acidosi, squilibrio elettrolitico e altre manifestazioni cliniche; l'esame biochimico del sangue mostra ipopotassiemia, ipofosfatemia, iponatremia, acido ipocloroso Avvelenamento, AKP alto, acido ipourico, diabete, glicemia normale, urine di aminoacidi piene, pH delle urine basso e basso livello di urina e acido titolabile; L'esame a raggi X per l'osteoporosi, le prestazioni del rachitismo, sono utili per la diagnosi, prestare attenzione alla famiglia La storia, dovrebbe prestare attenzione alla diagnosi della malattia primaria, come la malattia da accumulo di cistina, l'esame della lampada a fessura dell'occhio può essere visto nella cornea con deposizione di cristalli di cistina, aumento del contenuto di cistina nel midollo osseo o nei leucociti del sangue e vedere cristalli di cistina, L'esatta diagnosi di questa malattia è molto importante: poiché molti tipi di sindrome di Fanconi possono ottenere buoni risultati attraverso un trattamento specifico e un trattamento sintomatico, la diagnosi della causa è particolarmente importante.
Diagnosi differenziale
1. VATER / VACTERL (difetti vertebrali, atresia anale, fistola tracheoesofagea, difetti renali e difetti dell'arto radiale) pazienti con difetti spinali, atresia ilare, fistola tracheoesofagea, displasia dell'omero e dei reni e manifestazioni cliniche di FA sovrapposte.
2. La sindrome da carenza di trombocitopenia-tibiale (TAR) è una malattia ereditaria autosomica recessiva con trombocitopenia e perdita dell'omero alla nascita o nel periodo neonatale, ma presente pollice bilaterale, nessuna neoplasie ematologiche O l'aumento del rischio di tumori solidi, a differenza della FA.
3. L'anemia aplastica congenita dei globuli rossi puri (DBA) è caratterizzata da difetti maturi delle cellule progenitrici eritroidi, cellule positive o anemia a grandi cellule compaiono entro 1 anno, più di 1/3 dei pazienti ha malformazioni congenite, che coinvolgono spesso la testa (mascella piccola, labbro leporino), arti superiori e sistema genito-urinario, la maggior parte dei pazienti è sporadica, alcuni sono autosomici dominanti o recessivi, le tre malattie sopra descritte del test DEB / MMC senza rotture cromosomiche, possono essere identificate con FA.
4. La sindrome da rottura di Nijmegen è una rara malattia autosomica recessiva causata dalla mutazione NBS1, caratterizzata da immunodeficienza, microcefalia e ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti.La maggior parte dei pazienti è la Jugoslavia, la più recente. Nello studio, 8 pazienti russi NBS, 3 presentavano anomalie ematopoietiche o LMA, quindi clinicamente molto simili alla FA, se la diagnosi è difficile, si può prendere in considerazione l'esame della mutazione NBS, la Tabella 1 è le caratteristiche della sindrome di Fanconi sotto varie cause. E la differenza
