慢性骨髄性白血病
はじめに
慢性骨髄性白血病の紹介 慢性骨髄性白血病は、成熟期およびナイーブ期の顆粒球を含む顆粒球の過剰産生を特徴とする骨髄増殖性疾患です。 病気の初期段階では、これらの細胞はまだ分化する能力があり、骨髄機能は正常です。 病気はしばしば数年間安定したままで、最終的には悪性度の高い病気になります。患者のほとんどは30歳から40歳で、20歳未満の人はまれです。 基礎知識 病気の割合：0.006％ 影響を受けやすい人：特定の人はいません 感染モード：非感染性 合併症：浮腫、眼底出血
病原体
慢性骨髄性白血病の原因
（1）病気の原因
電離放射線（25％）：
電離放射線は、CMLの発生率を増加させる可能性があります。広島および長期の原爆被爆後の生存者、脊髄放射線療法を受けている強直性脊椎炎、および放射線療法を受けている子宮頸がん患者のCMLの発生率は、他の集団よりも有意に高くなっています。
ベンゼンまたは化学療法への長期暴露（20％）：
ベンゼンおよび化学療法を受けているさまざまな癌患者への長期曝露は、CMLにつながる可能性があり、特定の化学物質もCMLに関与していることを示唆しています。 CML患者におけるHLA抗原CW3およびCW4の頻度の増加は、それがCMLの感受性遺伝子である可能性を示唆しています。
その他（5％）：
家族性CMLの報告にもかかわらず、CML家族性凝集は非常にまれであり、一卵性双生児の他のメンバーにおけるCMLの発生率の増加はありません。CML患者の親と子はCMLを特徴とするPh染色体を持っていません。白血病は遺伝的要因とは何の関係もありません。
（2）病因
1.造血幹細胞に由来する：CMLは、造血幹細胞に由来する後天性のクローン病です。
1CML慢性期には、赤血球、好中球、好酸性/好塩基球、単球、血小板増加症が見られる場合があります。
2CML患者の赤血球、好中球、好酸性/好塩基球、マクロファージ、巨核球はすべてPh染色体を持っています。
3 G-6-PDヘテロ接合の女性CML患者では、赤血球、好中球、好酸性/好塩基球、単球、血小板が同じG-6-PDアイソザイムである線維芽細胞を発現します。または、2つの体細胞が2つのG-6-PDアイソザイムを検出できます。
4分析された細胞のそれぞれは、染色体9または22で同一の構造異常を有していました。
5分子生物学研究22番染色体のブレークポイントの変動は異なるCML患者にのみ存在し、ブレークポイントは同じ患者の異なる細胞で一貫しています。
6 X連鎖遺伝子座多型および不活性化パターン分析により、CMLがモノクローナル造血であることも確認されました。
2.前駆細胞の異常な機能：比較的成熟した骨髄系前駆細胞には、明らかな細胞の動的異常、低い核分裂指数、DNA合成段階の細胞が少ない、細胞周期の延長、不均衡な核質の発達、成熟した顆粒球半減期比があります顆粒球の正常な伸長。 3H自殺検査により、CMLコロニーの20％のみがDNA合成段階にあり、正常なヒトは40％であることが確認されました。写真と比較して大きな違いはありません。 造血前駆細胞コロニー培養は、CML骨髄系前駆細胞と末梢血前駆細胞の増殖能力が異なることを示しました。骨髄中のCFU-GMとBFU-Eの数は通常、正常対照の数よりも多くなりましたが、正常または減少する一方で、末梢血は上昇する可能性があります。通常のコントロールの最大100倍。 Ph陽性CML患者における骨髄細胞の長期培養により、数週間の培養後に培地中にPh陰性前駆細胞が検出されたことが明らかになりましたが、これは主にCML造血前駆細胞の異常な接着によることが確認されています。
3.分子病理学：1960年、NowellとHungerforは、特定のヒト腫瘍に関連する最初の非ランダム染色体異常であるCML関連Ph染色体について説明しました。 1973年、Rowleyはキニーネ染色およびギムザ染色法を使用して、CMLで見つかったPh染色体（22q異常）がt（9; 22）（q34; q11）染色体転座によって引き起こされたことを初めて実証しました。 ABL遺伝子は、1982年に9q34ブレーク領域にクローン化されました。 1983年、22番染色体に転座したq34に位置する遺伝子断片と22q11断片化領域のBCRと呼ばれる遺伝子がBCR-ABL融合遺伝子を形成することが確認されました。
（1）ABL遺伝子：癌原遺伝子c-ablはq34に位置し、種の発達中に高度に保存されます。すべての哺乳類組織およびさまざまな細胞タイプで遍在的に発現するタンパク質をコードします。 11個のエクソンを含む傾向は、5 '末端からセントロメアまでです。 この遺伝子の最初のエクソンは、エクソン1aと1bの2つの形態を持っているため、2つの異なるc-abl mRNAがあります。 。 もう1つは1bと呼ばれ、エクソン1bから始まり、エクソン1aと最初のイントロンにまたがり、エクソン2-11に隣接し、6 kbの長さを持ちます。分子量145,000のさまざまな異なるABLタンパク質。 DNAシーケンス分析が見つかりました。 C-ablは非受容体タンパク質チロシンキナーゼファミリーであり、キナーゼフラグメントに加えて、この遺伝子にはシグナル伝達タンパク質の相互作用と調節に重要なSH2およびSH3フラグメントもあります。 DNAおよび細胞骨格結合の重要な配列とシグナルに関与する領域を含む大きなC末端の非触媒フラグメント。 正常なp145ABLは、主に核に局在する核とサイトゾルの間を往復し、チロシンキナーゼ活性が低い。 p145ABLの活性と細胞内局在は、細胞骨格と細胞外マトリックスのインテグリンによって調節されています。既存の研究では、少なくとも線維芽細胞では、ABLの活性化には細胞接着が必要であるため、ABLはインテグリンシグナルを核に伝達する可能性があります。したがって、細胞の成長と分化の制御に関与する、接着と細胞周期シグナルの橋渡しとして機能します。
（2）BCR遺伝子：BCR遺伝子は22q11に位置し、130 kbの長さで、5 '末端から中央顆粒まで21のエクソンがあります。 4、5 kbおよび6、7 kbの2つの異なるBCR mRNA転写パターンがあり、キナーゼ活性を有する160,000タンパク質p160 BCRのタンパク質をコードします。 p160 BCRのC末端は、ras関連GTP結合タンパク質p21のGTP活性に関連しています。
（3）BCR-ABL遺伝子：9q34に位置するc-abl遺伝子は22番染色体に位置し、22q11に位置するbcr遺伝子はBCR-ABL融合遺伝子を形成します。 これまでに、C-ML患者で3つのbcrブレークポイントクラスターが見つかりました。M-bcr、m-bcr、u-bcl、6つのBCR-ABL融合転写モード、およびM-bcrに対応するb2a2、b3a2、b2a3です。エンコードされたタンパク質は、m-bcrに対応するp210、ela2、エンコードされたタンパク質はp190、u-bcrに対応、e19a2、エンコードされたタンパク質はp230です。
BCR-ABLはマウスモデルでCMLを引き起こすことが示されています。BCR-ABL融合タンパク質は細胞質に局在し、BCR-ABL触媒基質の重要な調節タンパク質のいくつかを変えることで非常に高いチロシンキナーゼ活性を持っています。活性化の状態は、細胞の増殖と分化に関与するRasシグナル伝達経路を活性化し、前駆細胞の数を増やし、幹細胞の数を減らし、幹細胞を増殖プールの一部にすることにより、未熟な顆粒球を拡大させるなど、さまざまなシグナル伝達経路を活性化します。 正常な造血前駆細胞は細胞外マトリックスに接着し、接着は前駆細胞表面受容体、特にインテグリンによって媒介されます。BCR-ABLはβ1を妨害します。インテグリンの機能は、CML細胞の細胞接着機能に欠陥をもたらし、それにより未熟な細胞を末梢血に放出し、髄外空間に移動します。
最近、CMLの病因に関する研究が進んでいます。1in vitro培養により、BCR-ABLはアポトーシスを阻害することにより、CML前駆細胞の因子非依存性の成長時間を延長することがわかりました。 2アンチセンスオリゴヌクレオチドによるBCR-ABL発現のダウンレギュレーションは、アポトーシスに対する細胞の感受性を高め、特にCML患者の初期前駆コロニーの形成を減らし、CML様細胞株を減らすことにより、マウスの白血病細胞の成長を阻害します。細胞増殖。 3 BCR-ABL、形質転換、因子非依存、腫瘍形成性マウス造血細胞は、bcl-2をアップレギュレートすることによりアポトーシスに対する感受性を高めます。陽性細胞は因子依存性および非腫瘍形成性になります。 上記の実験結果は、BCR-ABLがアポトーシスを阻害し、CMLの別の病因である骨髄細胞の連続的な拡大をもたらすことを示しています。
（4）壊滅的な変化のメカニズム：細胞遺伝学的研究により、APまたはBP CMLの患者の80％に二次染色体異常が認められます。最も一般的な異常は、+ 8、+ Ph、i（17）、+ 19、+ 21および-Y。 急性骨髄性白血病（急性肉芽症）の患者の約80％に非ランダムな性染色体異常があり、その核型はしばしば高二倍体として現れ、最も一般的な異常は+8であり、他の染色体では+8であることが多いi（17）、+ Ph、および+19などの異常が同時に発生し、その後に+ Ph、i（17）、および-Yが続きます。 急性リンパ芽球性白血病（急性リンパ球増加症）の患者の約30％に、二倍体または構造異常を特徴とする二次クローン染色体異常、多くの場合染色体喪失があります。一般的な異常は+ Phおよび-Y、+ 8まれ、i（17）は報告されていません、-7、14q +および急性リンパ芽球特異的。 研究により、CMLにはN-Ras遺伝子に変異があり、急性転化におけるc-Myc遺伝子の発現が増加していることが判明していますが、その発生率は非常に低いです。 Rb遺伝子は、急性転化の患者ではめったに変更されません。 Sillらは、p161NK4A遺伝子のホモ接合性欠失がCML急性浸出に関連していることを発見した。 CMLの最も重要な分子メカニズムはp53遺伝子です。急性肉芽腫患者の20〜30％は、p53遺伝子の構造と発現に異常があります。CMLp53遺伝子変化の特徴は次のとおりです。1主な変化は遺伝子再配列と突然変異です。 2主に急性肉芽に見られる、急性浸出は非常にまれです。 3p53変異は、17P異常のある患者によく見られます。 4p53変異は、CMLの顆粒球の変化を引き起こす可能性があります。 最近、カルモジュリン遺伝子のメチル化の程度、テロメアの長さとテロメラーゼ活性の変化、CMLの急速な変化の関係について報告がありますが、その重要性をさらに明らかにする必要があります。
防止
慢性骨髄性白血病の予防
スローグレイン患者の食事は、6から7ボギーに続く必要があります
[適切]
（1）肝脾腫は小豆、梅、ナツメ、ワカメ、カメ、カメ、昆布、海藻を食べるべきです。
（2）出血は、ブドウ、ネギ、キノコ、キノコ、菌類、デイリリー、猫肉、イカを食べる必要があります。
（3）貧血は豚の肝臓、黄色のニベ、ナマコ、イカ、イカ、ci子、ごま、蜂乳を食べてください。
（4）アルファルファ、アルファルファ、ニンニク、小麦、ニンジン、クルミ、タンポポ、カキなどの抗白血病効果のある食品をより多く食べることをお勧めします。
（5）熱はカルダモン、ネギ、冬野菜、ネギ、梅、イチョウ、緑豆、ゴーヤ、リン、ズッキーニ、クラゲ、イカ、豚の脊髄を食べる必要があります。
（6）腫れたリンパ節はもち、栗、桑、クルミ、ライチ、セイヨウヒラタケ、アカエイ、ネコ肉、羊の腹、セイヨウハマグリ、ハマグリ、カキ、カメ、カメを食べるべきです。
[タブー]
（1）コーヒーや濃いお茶などの興奮性の飲み物は避けてください。
（2）子羊、犬の肉、ネギ、コショウなどの温かい食べ物は避けてください。
（3）コック、豚肉、その他の髪の毛は避けてください。
（4）豚の足、鶏の内臓、頭と足、カニ、イカ、イカなどを避ける
（5）タバコとアルコールを避けます。
（6）タマネギ、ニンニク、生inger、シナモンなどの食物を刺激しないでください。
（7）脂肪分の多い、揚げた、カビのある、漬け物は避けてください。
合併症
慢性骨髄性白血病の合併症 合併症、浮腫、眼底出血
白血球数が100×10 9 / Lを超えると、白血球うっ滞症候群、呼吸困難、紫斑病、臓器梗塞、眼底静脈拡張、視神経乳頭浮腫、眼底出血、神経変化、さらには中枢神経系の出血が起こる場合があります。巨大な脾臓は脾臓の梗塞と関連付けられる場合があります。
症状
慢性骨髄性白血病の症状一般的な 症状疲労熱浮腫関節痛黄斑丘疹コーヒースポット肝脾腫肝腫大湿疹リンパ節腫脹
慢性白血病は小児期に少なく、主に慢性骨髄性白血病（CML）の小児期白血病の3％〜5％を占めます。
小児におけるCMLの臨床症状は、成人CMLとは大きく異なるため、小児CMLは一般に少年型と成人型に分類され、文献には幼児、家族、幼児、成人も含まれます。このタイプは幼児タイプに似ていますが、近親者によく見られます。
若年性慢性骨髄性白血病
このタイプは、5歳未満の子供、特に2歳未満の乳児にほとんど例外なく発生し、男性は女性よりも発生が多く、家族性神経線維腫、泌尿生殖器奇形または精神遅滞で発生します。
発症は緊急または遅発性であることが多く、主な訴えとして呼吸器症状、より一般的な顔面発疹または湿疹様発疹、さらに化膿性の発疹、また目に見える皮膚コーヒー斑点、皮膚症状が白血病細胞浸潤、リンパ節腫脹の前の月に現れることがあります大きく、化膿性で進行性の肝脾腫でも、血小板減少症のために血液を送ることは珍しくありません。
JCMLは多能性造血幹細胞に由来するため、赤芽球過形成、異常な血小板数と量、異常なリンパ球機能を引き起こす可能性があります。成人型とは異なり、異常増殖は主に顆粒単一系で起こり、in vitro幹細胞培養は主にCFU-GMを形成します。染色体検査はほとんど正常で、-7、+ 8（8トリソミー）または+21（21トリソミー）が個別に見られます。
末梢血白血球が増加し、血小板が減少し、中程度の貧血、白血球が中程度に増加し、主に100×109 / L未満、未熟な顆粒球および有核赤血球が周囲の血液に現れることがあり、単核細胞、白血球がある性ホスファターゼの減少、正常、血清および尿リゾチームの増加、HbFの増加、骨髄：3〜5：1の赤色、顆粒球および単核過形成、赤血球増加異常、20番の顆粒球9％未満では、巨核球は減少し、in vitroの骨髄細胞培養は単球が支配します。
JCMLはしばしば発熱、肝脾腫、中程度の貧血、白血球増加症を有するため、感染性白血病と区別する必要があり、感染性単核球症と区別する必要があります。
2.成人慢性骨髄性白血病
発症年齢は5歳以上であり、10歳から14歳でより一般的であり、3歳未満の子供ではめったに見られません、多能性造血幹細胞の悪性増殖であるため、男性、女性の差は大きくありません、そのため、顆粒、赤色、巨大核など部門の関与、急性転化はリンパ球性白血病に変換される可能性があり、Ph1染色体を有する小児の約85％（すなわちt（9:22））、Ph1染色体陰性の場合、分子生物学的手法を用いてbcr組換えに分類できる（phbcr + CML）およびbcr-free（PH-bcr-cml）の2つのサブタイプ、前者の臨床症状はPH1染色体陽性に類似しており、後者の臨床症状は典型的ではありません。
発症は遅く、症状は最初は軽度であり、疲労、体重減少、骨および関節痛、脾臓の兆候、肝腫大、軽度のリンパ節、視神経乳頭浮腫などが現れ、出血症状はほとんどありません。
末梢血像は主に白血球増加症であり、80％は100×109 / Lを超え、ヘモグロビンは約80g / Lであり、血小板は増加します。分類は、アシドフィルス、好塩基球、顆粒球の増加を含む顆粒の増加が明らかではないことを示します。中、後期および成熟顆粒球では、白血球アルカリホスファターゼが減少し、HbFは増加せず、血清免疫グロブリンは増加せず、骨髄過形成が活発で、主に顆粒球増殖、顆粒球<10％、大部分中期および後期の骨髄細胞およびrod状有核細胞では、顆粒：赤は10対50：1です。一部の患者では、骨髄線維症が見られ、骨髄巨核球が著しく増加し、成熟巨核球が優勢であり、血清および尿リゾチームは増加しません。ただし、VitB12とVitB12のキャリアタンパク質が増加し、コロニーと骨髄培養のコロニーが増加しました。
調べる
慢性骨髄性白血病の検査
1.血液像：白血球数は100×109 / Lを超えています。ほとんどの血液サンプルは中性のrod状核と後期骨髄細胞であり、残りは小葉核、中および若い顆粒、初期顆粒、および少数の始原顆粒球です。好酸球と好塩基球も増加し、初期のヘモグロビンと赤血球はわずかに減少し、血小板は正常または増加し、血液の写真では後期の赤血球と血小板減少が確認されました。
2.骨髄：骨髄は過活動から過形成になります。細胞分類は周囲の血液の細胞分類に類似しています。骨髄スライスでは、顆粒球がさまざまな段階で見られますが、中期および後期顆粒が優勢であり、顆粒球および初期顆粒は正常よりも正常です。 、しかし一般的には5％から10％以下、好酸球性および/または好塩基性顆粒球、赤血球系は比較的減少、穀物：約10から50：1の赤、若い赤血球および巨核球はしばしば早期、後期の減少を増加させる成熟した好中球アルカリホスファターゼ活性を持つ患者の90％が大幅に減少しました。
3.染色体検査：Ph '染色体は、慢性顆粒を持つ患者の90％以上で見られます。Ph'染色体は、低速多能性幹細胞の腫瘍マーカーであると考えられています。遅い顆粒はPh '陽性およびPh'陰性であり、前者は後者よりも予後が良好です。
4、血液生化学：血清ビタミンB12濃度とビタミンB12結合能力はこの病気の特徴の1つとして大幅に増加し、増加は白血球増加の程度に比例し、増加は大量の正常および白血病顆粒球が過剰輸送を引き起こしたためです特に化学療法中は、ビタミンB12のトランスコバルトタンパク質I、血清尿酸濃度を高めることができます。
診断
慢性骨髄性白血病の診断と診断
診断
診断は、病歴、臨床症状、および臨床検査に基づいて行うことができます。
鑑別診断
1、脾腫のその他の原因：住血吸虫症、慢性マラリア、カラアザール、肝硬変、脾機能亢進などには脾腫がありますが、各疾患には原発性疾患の独自の臨床的特徴があり、CMLのない血液と骨髄があります変更、Ph染色体は陰性です。
2、白血病のような反応：しばしば深刻な感染症、悪性腫瘍およびその他の疾患、および対応する原発性疾患の臨床症状に続発し、白血球数は最大50×109 / L、顆粒球細胞質にはしばしば有毒粒子と空胞があり、好酸球と好塩基球は増加せず、NAP応答は強く陽性、Ph染色体は陰性、血小板とヘモグロビンはほとんど正常であり、白血病様反応は原発性疾患の抑制後に消失しました。
3、骨髄線維症：原発性骨髄線維症の脾腫、血液中の白血球増加、顆粒球の出現、CMLと混同されやすいが、原発性骨髄線維症の末梢血白血球数は一般にCMLよりも多い少ない、30×l09 / L以上、変動が大きくない、NAP陽性、さらに、若い赤血球が末梢血に現れ続け、異常な赤血球、特に涙滴状の赤血球が見やすい、Ph染色体陰性、複数の部位骨髄穿刺ドライポンピング、骨髄生検網状線維染色陽性。
