유전 인자 XI 결핍
소개
유전 적 응고 인자 XI 결핍에 대한 소개 유전 인자 XI 결핍은 상 염색체 열성이고, FXI 감소는 출혈을 유발할 수 있지만, 출혈의 중증도는 FXI 수준에 완전히 비례하지는 않습니다. 유전 응고 인자 XI 결핍은 Rosenthal 등에 의해 1950 년대 초에 처음으로 설명되었습니다. 유전 응고 인자 XI (FXI)의 결핍 사례는 혈우병 A와 혈우병 B의 이름이 얼마 남지 않았기 때문에, 로젠탈은 자신이 혈우병 C를 발견 한 사례를 발표했지만 현재이 질병은 공식적으로 "응고 인자 XI 결핍증"이라고 불렸다. 기본 지식 질병의 비율 : 0.0002 % 취약한 사람 : 특별한 사람 없음 감염 모드 : 비 감염성 합병증 : 부종, 근육 위축
병원균
유전 인자 XI 결핍 병인
(1) 질병의 원인
상 염색체 열성 유전, 인자 XI 부족.
(2) 병인
동종이 량체로 구성되고 분자량이 12,500 내지 16,000 인 응고 인자 XI (이전의 "플라즈마 트롬 보 플라 스틴 전구체")는 간에서 합성되지만 비타민 K, FXI 및 고 분자량 회춘에 의존하지는 않는다 피부 방출 효소 (PK) 및 FXI는 함께 소위 접촉 인자를 형성한다.
FXI를 코딩하는 유전자는 23kb 길이의 15 번 엑손과 14 개의 인트론 (A ~ N)을 포함하는 염색체 4 (4q35)의 긴 팔에 위치하고 있으며 엑손 1은 5 '비 번역 영역으로 인코딩됩니다. 엑손 2는 18 개의 아미노산 신호 펩티드로 암호화되고, 엑손 3 내지 엑손 10은 아미노 말단에서 성숙한 단백질의 4 개의 90 또는 91 개의 아미노산 탠덤 반복에 의해 형성된 구형 도메인을 암호화한다 ( 2 개의 엑손마다 순차적 반복을 인코딩하고, 각각 6 개의 보존 된 사르코 신 (Cys)이 인코딩되고 이들 사이의 인트론이 4 개의 순차적 인 반복에서의 위치는 기본적으로 동일합니다.
사이클에서 성숙 된 FXI는 2 개의 서브 유닛으로 구성된 동종이 량체이고, 2 개의 모노머는 이황화 결합으로 연결되어 있으며, 각 FXI 서브 유닛 폴리펩티드 사슬은 607 개의 아미노산을 포함하므로 각 FXI 이량 체 CCP는 1214 개의 아미노산을 함유하고 있으며, FXI는 Arg369에서 Ile370으로 활성화 된 FXI (FXIa)로 촉매 적으로 절단되며, FXIa는 2 개의 경쇄와 2 개의 중쇄로 구성되며, 중쇄는 부분적으로는 자 이모 겐의 아미노 말단에서 유래하여 HMWK에 결합한다. 칼슘-의존적 FXI와 관련하여, 경쇄 부분은 세린 프로테아제 (트립신) 패밀리와 상동 성인 효소 적으로 활성 인 부위이고, FXI 폴리펩티드 사슬에서 4 개의 반복적 인 구형 도메인이며,이 중 제 1 구형 도메인은 HMWK 결합과 관련하여, 제 2 구형 도메인은 FXI 이량 체의 형성에 관여하고, 제 4 구형 도메인은 FXI의 결합에 관여한다.
효소 활성 센터에는 세린 프로테아제 도메인이 포함되어 있으며, FXI는 다른 세린 프로테아제 (예 : 피브린)와 구조적 상 동성이 우수합니다 .FXI의 아미노산 서열은 혈장 내 혈장 방출 자 이모 겐과 매우 유사합니다. (58 % 동일), 그러나 두 기능은 상당히 다릅니다.
순환에서, FXI는 고 분자량 작용제와 비공 유적으로 결합 된 복합체로서 피부 방출 지모 겐과 관련이 있습니다. 음전하 표면과 접촉 한 후, FXIa는 각각의 FXI를 절단합니다. 사슬의 활성화 부위는 FXI를 활성화시키고, FXIa의 경쇄는 촉매 그룹에 필요한기를 포함하지만, 중쇄는 고 분자량 작용제 및 기질 FIX 모두에 필수적이며, FXIa는 칼슘 이온에 존재한다. 활성화 된 FIX, FXI 녹아웃 마우스 모델의 경우, 마우스는 자발적으로 혈액을 분출하는 경향없이 정상적으로 발달 할 수있다.
Asakai R et al.은 1989 년 Ashkenazi Jews에서 유전 인자 XI가 결여 된 3 가지 유전자 돌연변이 (타입 I, 타입 II, 타입 III)를 처음보고 했으므로 35 종 이상이 유전적인 응고 인자 XI 결핍과 관련이있는 것으로 밝혀졌다. 유전자 돌연변이 (19 개 중 점 돌연변이로 인한 미스 센스 돌연변이, 다른 하나는 넌센스 돌연변이 (5 종), 염기 또는 핵산 단편 (5 종)의 삽입 또는 결실이며 비정상적인 절단 부위는 비정상적인 mRNA 절단 ( 6 종).
일부 종족에서는 일부 유전자 돌연변이가 발생 빈도가 더 높습니다. 유형 I, 유형 II, 유형 III 및 유형 IV 돌연변이는 Ashkenazi 유대인의 유전 인자 XI 결핍의 주요 분자 메커니즘이며, 유형 II 및 유형 III 돌연변이는 모든 돌연변이의 49 % 내지 52 % 및 36 % 내지 47 %, 531 아쉬케나지 유대인에서 II 형 돌연변이의 대립 유전자의 빈도는 0.0217이고, III 형 돌연변이의 대립 유전자 빈도는 0.0254이며, 이는 아쉬케나지 유대인에서 심각하게 발생 하였다. 인자 XI 결핍의 확률은 0.22 % 였고, 프랑스 바스크에서 유전 인자 XI 결핍이있는 환자에서 Cys38Arg가 많은 비율 (8/12)을 차지했지만, 바스크 인구에서이 대립 유전자의 빈도는 0.005이지만 다른 종족에서도 비슷한 현상이 관찰되지 않았습니다.
일반적으로 인자 XI 결핍은 FXI 합성 량의 감소에 의해 발생합니다. 몇몇 경우는 비정상적인 FXI 기능에 의해 발생합니다. 접촉 인자에서는 인자 XI 만 부족하고 출혈 경향이 발생하며 지혈의 다른 조절이있을 수 있습니다. 따라서, FXI 수준은 임상 적 출혈 성능과 완전히 일치하지 않지만, FXI 수준이 낮은 환자는 특히 구강, 비뇨기 시스템 등과 같은 높은 섬유소 용해 활성 영역에서 출혈이 발생하기 쉽습니다. 아스피린의 사용은 또한 일부 환자에서 출혈의 원인이기도합니다 .FVIIa / TF 복합체와 같은 FXI를 활성화시키는 다른 메커니즘은 응고 메커니즘에 대한 인자 XI 결핍이 혈소판에 존재하는 FXI의 영향을 보상 할 수 있습니다. 분자는 또 다른 가능한 보상 메커니즘 일 수 있습니다. 이러한 FXI 유사체는 특정 혈장에서 완전한 FXI 결핍이있는 환자에게도 존재할 수 있습니다. 현재, 인자 XI 결핍이있는 환자가 출혈을 일으킬 가능성이 더 높은 것으로 추측 할 수는 없습니다. 상하이 혈액 연구소 상하이 혈액 연구소는 APTT, FXI를 적용했습니다 : C 및 FXI : Ag 유전 인자 XI 결핍의 패밀리, FXI 유전자의 모든 엑손 및 측면 인트론 서열의 PCR 증폭 및 DNA 시퀀싱을 진단하기 위해, 결과는 하이브리드 이종 접합 형, 및 이의 패밀리의 2 세대이다 단일 돌연변이를 갖지만 임상 증상이없는 이종 접합 형 FXI 유전자 엑손 7 및 엑손 11은 228 및 383 아미노산 염기를 암호화한다. 돌연변이 TGG → TGA (Trp228stop) 및 TGG → TAG (Trp383stop).
예방
유전성 응고 인자 XI 결핍 예방
유전 상담, 엄격한 혼전 검진, 산전 진단 강화 및 어린이의 출생 감소.
복잡
유전 인자 XI 결핍 합병증 합병증, 부종, 근육 위축
심부 조직 혈종은 주위 혈관을 압박하여 조직 괴사를 유발할 수 있으며, 압박 신경은 사지 또는 국소 통증, 마비 및 근육 위축을 유발할 수 있으며, 혈관 압박은 허혈성 괴사 또는 해당 혈액 공급 부위의 혼잡 및 부종을 유발할 수 있습니다. 구강 바닥, 후두 인두 벽, 목 및 목의 출혈은 호흡 곤란 또는 질식을 유발할 수 있습니다. 환자는 관절 공동 출혈이 반복되어 혈액을 완전히 흡수하지 못해 만성 염증, 활력이 두꺼워 짐, 섬유증, 연골 퇴행 및 괴사, 결국 관절 강직, 기형, 말초 근육 위축으로 정상 활동이 제한됩니다.
징후
유전 적 응고 인자 XI 결핍 증상 일반적인 증상 치아 추출 후 코 응고 병증 피부 발진이 산후 출혈 출혈보다 더 많은 출혈 출혈 혈뇨 혈우병 선천성 X 인자 결핍
인자 XI 결핍으로 인한 출혈은 매우 경증, 피하 적 출구, 코피, 과도한 월경 혈액, 혈뇨, 산후 출혈 및 산후 출혈이 가장 흔합니다. 완전히 관련이없는 경우, FXI가 감소 된 일부 환자는 수술을받는 동안 응고 병증을 겪지 않지만, 일부 환자는 후속 수술 중 과도한 출혈이없는 경우 수술 후 출혈이 심해 많은 대체 치료가 필요할 수 있습니다. 이란 개체군에서 XI 인자가 결핍 된 환자의 임상 출혈에 대한 연구에 따르면 FXI는 1 % ~ 5 %, FXI는 6 % ~ 30 % 미만인 것으로 나타났습니다. 근육 출혈 또는 관절 출혈과 같은 중증 출혈 률에는 유의 한 차이가 없었으며 (약 25 %), XI 인자 결핍에서 가장 흔한 출혈은 구강 및 수술 후 출혈이었으며, 환자의 약 50 %는 출혈이있었습니다. FXI 활성 및 임상 증상이있는 환자에서 인자 XI 결핍의 메커니즘은 아직 명확하지 않으며 가능한 해결책은 다음과 같습니다. 시험 관내 APTT 분석에 기초한 FXI 활성을 검출하는 방법은 생체 내에서 진정한 FXI 지혈 기능을 반영하지 않으며, FXI 및 혈소판 상호 작물 (APTT 실험은 이러한 생리 학적 과정을 나타내지 않음)이 영향을 받는지 여부가 결정 요인 인 XI 결핍 인 것으로 가정된다. 환자의 임상 출혈의 중증도에 중요한 요소.
확인
유전성 응고 인자 XI 결핍 검사
1. 활성화 된 부분 트롬 보 플라 스틴 시간 (APTT)은 연장되는 반면, 프로트롬빈 시간 (PT)은 정상이며, 연장 된 APTT는 스트론튬 또는 알루미늄 염 흡착의 혈장 분율에 대해 보정 될 수 있습니다.
2. 인자 XI 결핍의 진단은 FXI 활성 (FXI : C) 및 항원 (FXI : Ag) 수준의 검출을 필요로하며, 동결 및 해동은 접촉 인자를 활성화시키고 인자 XI의 APTT 결핍을 상당히 단축시킬 수 있으므로 관련 테스트를 수행 할 때 수행해야합니다. 플라스틱 시험관에서 수집 된 새로운 혈장을 표본으로 사용합니다 .FXI의 기준 범위는 72 % ~ 130 %이며, FXI 동형 접합체 수준은 1 % ~ 15 % 미만이며 이종 접합성 FXI 수준은 20 % ~ 70 %입니다. 혈장 FXI : C 수준에 따르면 심각한 결핍 (정상 수치의 0 % ~ 20 %)과 부분 결핍 (정상 수치의 30 % ~ 70 %)으로 나뉘며 FXI 검출은 실험실마다 크게 다르므로 의심의 여지가 있습니다. 사례는 반복적으로 테스트해야합니다.
진단
유전 응고 인자 XI의 진단 및 식별
진단은 임상 출혈 증상, 유전자 유형 및 실험실 테스트를 기반으로하며 FXI : C 분석 또는 Biggs 트롬 보 플라 스틴 분석으로 진단을 결정할 수 있습니다.
인자 XI 결핍은 다른 정상적인 PT, APTT 연장 된 경증 출혈성 질환과 구별되어야하며, FXI의 특정 검출은 명확하게 진단 될 수 있으며, 루푸스 항응고제는 또한 정상적인 PT, ATTT 연장 및 인자 XI 결핍을 가질 수 있습니다. 시험 할 정상 혈장과 혈장을 혼합 한 후, 이전의 APTT 연장을 교정 할 수없고, 후자는 정상으로 돌아갈 수 있으며,자가 항체로 인한 인자 XI 결핍의 사례도보고되었으며, FXI 항체 환자에서 심각한 출혈이 발생할 수 있습니다. .
