niedobór alfa1 antytrypsyny choroba wątroby
Wprowadzenie
Wprowadzenie do choroby wątroby z niedoborem antytrypsyny α1 Choroba wątroby związana z niedoborem alfa1 przeciw trypsynie (choroba zwią- zana z niedoborem alfa1-trypsyndy) jest metaboliczną chorobą wątroby spowodowaną dziedzicznym niedoborem antytrypsyny α1 i jest wyrażana jako autosomalne dziedziczenie recesywne (ekspresja kodominantowa). Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,005% Osoby wrażliwe: dobre dla dorosłych mężczyzn i kobiet Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: marskość górnego odcinka przewodu pokarmowego
Patogen
Przyczyna choroby wątroby z niedoborem antytrypsyny α1
(1) Przyczyny choroby
Zaburzenia wątroby z niedoborem Α1-antytrypsyny (α1-AT) to wrodzona choroba metaboliczna spowodowana brakiem α1-antytrypsyny, składnika antagonistycznej proteazy w surowicy.
(dwa) patogeneza
Proteazy w surowicy wytwarzane w komórkach całego ciała mogą powodować zapalną reakcję łańcuchową i aktywację dopełniacza w narządach docelowych. Istnieje również grupa substancji, które hamują aktywność proteazy u zdrowych ludzi, zwanych inhibitorami proteinaz, które są szeroko dystrybuowane w osoczu i limfocytach. Ciecz, mocz, ślina, łzy, wydzieliny oskrzelowe, płyn mózgowo-rdzeniowy, śluz szyjny, nasienie, siara i inne cytoplazmy komórek tkankowych, inhibitory proteazy uczestniczą w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych, antytrypsyna α1 (α1 -AT) jest głównym inhibitorem proteazy w surowicy. Jest glikoproteiną syntetyzowaną przez hepatocyty o masie cząsteczkowej od 50 000 do 60 000. Jest ona w pozycji α1 podczas rozdziału elektroforezy, a po uwolnieniu do osocza stanowi główny składnik α1-globuliny. , stanowiących około 90% α1-globuliny, 4% wszystkich białek surowicy. α1-AT jest inhibitorem proteazy reakcji ostrej fazy, który hamuje różnorodne endogenne i egzogenne proteazy, takie jak trypsyna. Chymotrypsyna, elastaza, trombina, plazmina, kalikreina oraz niektóre produkty bakteryjne i wirusowe o właściwościach proteazowych itp. Ni, usuwanie toksyn kontroli infekcji, stanów zapalnych i innych funkcji, które zapobiegają siebie trawienie, reakcję zapalną, stres, uraz, ciąża lub rak może również stymulować uwalnianie a1-AT, poziom w surowicy tego enzymu może być zwiększona.
α1-AT tworzy silny kompleks 1: 1 z elastazą, która następnie rozkłada się w krążeniu krwi Kompleks ten wiąże się z receptorem proteazy w surowicy hepatocytów, stymulując w ten sposób hepatocyty do produkcji α1-AT. W takim przypadku α1-AT może kontrolować aktywność ponad 90% elastazy w surowicy, a kwas sialowy (kwas N-acetyloneuraminowy) na cząsteczce α1-AT jest bardzo ważny ze względu na jego aktywność biologiczną, a pozostałość kwasu sialowego α1-AT jest eliminowana. Oznacza to, że traci aktywność i jest szybko usuwany z krążenia krwi. Α1-AT, który nie zawiera reszt kwasu sialowego, nie może zostać uwolniony do krwi po syntezie hepatocytów i gromadzi się w komórkach wątroby, co może powodować uszkodzenie komórek wątroby.
Raport z badań rodzinnych dotyczący niedoboru α1-AT wykazał, że allel α1-AT (allele) wyraża gen inhibitora proteazy (gen Pi), a Fagerhol i wsp. Uważają, że zlokalizowany jest tak zwany gen Pi, który kontroluje syntezę α1-AT. Allele na autosomach analizowano techniką ogniskowania cienkowarstwowego na żelu pod kątem ruchliwości elektroforetycznej ludzkiej α1-AT. Stwierdzono, że jest on polimorficzny w populacji i zidentyfikowano ponad 75 wariantów α1-AT, ale duże Większość z nich nie jest klinicznie znacząca lub bardzo rzadka i są nazwane B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z itp., A allele są odpowiednio PiM. PiS, PiZ itp. Wskazują, że homozygotyczny genotyp jest reprezentowany przez PiMM, PiSS itp., A heterozygoty są reprezentowane przez PiMZ, PiSZ itp., Które są wspólnie określane jako system genów Pi, a gen kodujący α1-AT znajduje się na długim ramieniu chromosomu 14 (14q24. 3-32.1), różne fenotypy układu genów Pi, aktywność hamująca proteazę w surowicy różni się od stężenia α1-AT, PiM jest genem o normalnej funkcji, a większość normalnych ludzi jest homozygotyczna pod względem PiM (PiMM) , zawartość α1-AT w surowicy jest normalna, funkcja jest również normalna, z homozygotycznym genem PiZ (PiZZ) Zawartość α1-AT w surowicy u osobnika jest poważnie niedobór, tylko około 15% normalnych osób Ten typ osoby często ma obturacyjną chorobę płuc i młodzieńczą marskość wątroby, aw homozygotycznej surowicy PiSS występuje umiarkowany brak zawartości α1-AT. Około 60% normalnych ludzi, ta osoba ma również tendencję do rozedmy płuc i marskości wątroby, heterozygotyczne PiMZ, PiSZ i inne osoby mają również tendencję do rozedmy płuc i marskości wątroby, Jeppson i wsp. Mapowanie peptydów Stwierdzono, że kwas glutaminowy w łańcuchu peptydowym białka wariantu Pi3 z niedoborem α1-AT zastąpiono lizyną, jeden kwas glutaminowy zastąpiono glutaminą, a wariant PiSS kwasu glutaminowego zastąpiono waliną.
α1-AT jest wytwarzany w szorstkiej siateczce śródplazmatycznej hepatocytów i transportowany do Golgiego w celu sekrecji. Istnieje hipoteza, że konformacja nieprawidłowego fałdowania białka związana z mutacjami allelicznymi może powodować, że α1-AT pozostanie w Retikulum endoplazmatycznego nie może zostać uwolnione do urządzenia Golgiego. Z powodu tej nieprawidłowej fałdowania normalny ukryty obszar może być odsłonięty i kontaktować się z różnymi receptorami ligandu, ale nie jako skuteczne uwalnianie molekularne. Nieprawidłowe α1-AT zachowuje się w Retikulum endoplazmatyczne powoduje akumulację, wydalanie jest zmniejszone, a jego szybkość degradacji w komórkach zależy od regulacji genów. Patofizjologia uszkodzenia hepatocytów spowodowanego niedoborem α1-AT jest nadal kontrowersyjna. Uważa się, że uszkodzenie wątroby jest wtórne do α1-AT w wątrobie. Akumulacja szorstkiej retikulum endoplazmatycznego komórek może zmienić degradację nieprawidłowego α1-AT w hepatocytach oraz test Schiffa kwasu okrzemkowego u homozygotycznych i heterozygotycznych retikulum endoplazmatycznego wątroby u pacjentów z niedoborem α1-AT (Pozytywny granulat odporny na amylazę (kwas okresowy, PAS) potwierdza tę hipotezę.
Istnieją 3 wyniki dla niedoboru α1-AT: niektóre osoby mogą być zdrowe na całe życie; większość ludzi ma ciężką rozedmę płuc u pacjentów w młodym i średnim wieku; niektóre osoby chorują na wątrobę w niemowlęctwie, ale niewielu ma jednocześnie płuca. Osoby z rozedmą płuc i marskością wątroby nie są jasne, dlaczego niektóre osoby cierpią na ciężką chorobę wątroby, podczas gdy inne są bezobjawowe. Uważają, że uszkodzenie wątroby jest spowodowane wieloma czynnikami, takimi jak elastaza, które mogą rozkładać włókna elastyczne i powodować rozedmę płuc. Zmiany, ale w normalnych okolicznościach inhibitory elastazy mogą hamować aktywność tego enzymu, unikać rozedmy płuc, badanie wykazało, że PiZ jest bardziej podatny na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), wrodzony niedobór α1-AT z podatnością genetyczną, Musi być łączony z nabytymi czynnikami zewnętrznymi, aby wywoływać patogenne skutki. Palenie jest bardziej niebezpieczne. Na przykład palacze mają zwiększone makrofagi płucne i duże lizosomy. NO2 wytwarzany przez spalanie tytoniu może stymulować makrofagi w płucach. A neutrofile uwalniają elastazę, a niedobór α1-AT jest podatny na uszkodzenie tkanki płucnej ze względu na osłabioną zdolność do hamowania proteazy, powodując przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, niedobór α1-AT występuje w wątrobie Nie jest związany z chorobami płuc. Niedobór α1-AT jest głównym czynnikiem choroby wątroby z niedoborem α1-AT. Są w to zaangażowane inne czynniki, a aktywność proteazy w organizmie jest zwiększona, co jest podatnością wątroby na inne czynniki chorobotwórcze i toksyczne. Spowodowany uszkodzeniem wątroby, Gam zasugerował, że bariera jelitowa może zostać wchłonięta do wątroby z powodu zniszczenia lub wad bariery jelitowej, a enzym lizosomalny jest uwalniany przez pobieranie komórek Kupffera w wątrobie, co jest destrukcyjne, gdy organizmowi ludzkiemu brakuje α1-AT; Lub z powodu zatrzymywania α1-AT w komórkach wątroby, po wejściu enterotoksyny do wątroby enzym proteolityczny o działaniu ochronnym w komórkach wątroby jest hamowany przez nadmierne α1-AT niszczące komórki wątroby lub z powodu α1-AT w komórkach wątroby. Hamuje produkcję endogennych proteaz w wątrobie, dzięki czemu nie może walczyć z toksycznymi substancjami jelitowymi, powodując uszkodzenie wątroby.
Zmiany histopatologiczne różnią się w zależności od wieku pacjenta. Próbki wątroby chorego niemowlęcia wykazują niedostatek dróg żółciowych, cholestazę wewnątrzwątrobową z powiększeniem lub bez zapalenia, łagodne zmiany zapalne lub Zmiany w tłuszczach, niektóre charakterystyczne PAS-dodatnie globulki oporne na diastazę można zobaczyć w komórkach wątroby. To małe ciało może być silnie zabarwione znakowaną fluoresceiną surowicą odpornościową α1-AT i ma antygenowość α1-AT ( Rycina 1), to ziarniste wtrącenie znajduje się na siateczce śródplazmatycznej hepatocytów i rośnie z wiekiem, co wskazuje, że brak α1-AT u pacjentów jest spowodowany nagromadzeniem α1-AT, którego nie można uwolnić do wątroby i gromadzić się w komórkach wątroby. U pacjentów z homozygotycznym fenotypem PiZZ istnieje większe prawdopodobieństwo postępującego uszkodzenia wątroby u niemowląt z niedoborem α1-AT.Jeśli nie nastąpi poprawa, może wystąpić postępujące uszkodzenie wątroby, a tkanka włóknista w okolicy żyły wrotnej namnaża się, stopniowo tworząc zwłóknienie międzypłatkowe, które można dalej podsumować. Sterylna lub duża guzkowa marskość wątroby, homozygotyczny niedobór α1-AT może powodować pierwotny rak wątroby.
Zapobieganie
Prevention1 zapobieganie chorobom wątroby z niedoborem trypsyny
1. Zakaz palenia Niedobór α1-antytrypsyny powinien być absolutnie zabroniony, palenie może zaostrzyć rozedmę z niedoboru α1-antytrypsyny.
2. Zapobieganie i leczenie powikłań U osób z łagodnym uszkodzeniem wątroby konieczne jest długotrwałe leczenie podtrzymujące, u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym możliwe jest wykonanie zastawki wrotnej lub śledzionowo-nerkowej.
3. Przeszczep wątroby należy wykonać w celu przeszczepienia wątroby Ponieważ wątroba jest jedynym miejscem do syntezy α1-antytrypsyny, przeszczep wątroby może nie tylko wyleczyć chorobę wątroby, ale także skorygować niedobór α1-antytrypsyny. Uważa się, że przeszczep wątroby jest Oczekuje się, że skuteczna metoda leczenia końcowego stadium marskości klatki piersiowej, wątroby dawcy o fenotypie PiMM do przeszczepu wątroby, poprawi wskaźnik przeżycia i poprawi stan.
Powikłanie
11 powikłania choroby wątroby z niedoborem antytrypsyny Powikłania krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego marskość wątroby
Powiększenie wątroby i śledziony, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego wywołane przez żylaki przełyku, cholestatyczny wątrobowy noworodek, jeśli nie ma poprawy, może stopniowo rozwijać postępujące uszkodzenie wątroby, marskość wątroby, a nawet śmierć.
Objaw
Α1 niedobór anty-trypsyny objawy choroby wątroby częste objawy tendencja do krwawień wzdęcia powiększenie śledziony żółtaczka żółtaczka górne odcinki przewodu pokarmowego niewydolność wątroby żylaki
Niedobór α1-AT choroba wątroby występuje po raz pierwszy u niemowląt i małych dzieci, aw tym okresie nie ma żadnych uszkodzeń wątroby Przewlekła choroba wątroby objawia się po osiągnięciu wieku dorosłego, a od 8% do 12% noworodków z niedoborem antytrypsyny typu PiZZ α1 Żółtaczka cholestatyczna występuje w ciągu 1 miesiąca po urodzeniu, stężenie bilirubiny w surowicy może wynosić nawet 340 μmol / L, aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy (ALP) może osiągnąć 150-1300 U / L, a przyrost masy ciała dziecka jest powolny, ospały, łatwy Podrażniony, nie ma stolca żółciowego, połowa dzieci w wieku 3 miesięcy ma wysoką transaminazę, aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) może osiągnąć 80 ~ 600U / l, pojawia się 12% ~ 15% dzieci z niedoborem alfa 1 antytrypsyny Marskość wątroby, objawiająca się jako wzdęcie brzucha, powiększenie wątroby i śledziony, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego wywołane żylakami przełyku, ale może również wykazywać tendencję do krwawień w innych częściach, takich jak plamica. Większość pacjentów ma cholestatyczne zapalenie wątroby u noworodków przez około 7 miesięcy do 1 roku. Można go zmniejszyć, jeśli nie ma poprawy, może stopniowo rozwijać postępujące uszkodzenie wątroby, postępować w marskość, a nawet śmierć, marskość może również wystąpić w wieku dorosłym, ale marskość jest niewielka u osób w średnim wieku i starszych, dorosłość Częstość występowania jest częstsza u heterozygotycznych Pacjenci z chorobą wątroby z niedoborem α1-AT mają wolniejszy rozwój i różne objawy kliniczne. Podaje się, że ryzyko niewydolności wątroby u pacjentów z heterozygotyczną chorobą wątroby z niedoborem α1-AT jest znacznie zwiększone. 120 noworodków PiZZ zgłoszonych przez Sregera U dzieci występuje 14 przewlekła żółtaczka obturacyjna, noworodkowe zapalenie wątroby i marskość wątroby w dzieciństwie, rozedma płuc w wieku dorosłym, marskość dorosłych pacjentów z niedoborem antytrypsyny α1 marskość może przebiegać bezobjawowo, mogą wystąpić objawy kliniczne marskości wątroby, Rak wątroby, częściej u pacjentów w wieku powyżej 50 lat z homozygotycznymi pacjentami.
U pacjentów z niezakaźnym przewlekłym zapaleniem wątroby należy wziąć pod uwagę pacjentów z niewyjaśnionym powiększeniem wątroby, marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym pod kątem możliwości wystąpienia choroby wątroby z niedoborem α1-AT. Należy również zauważyć, że niewielka liczba nowotworów wątroby jest spowodowana niedoborem α1-AT.
Elektroforeza białek w surowicy pokazuje, że niedobór globuliny α1 często wskazuje na chorobę. Bezpośrednie oznaczenie antytrypsyny α1 może potwierdzić diagnozę, ale należy podkreślić analizę fenotypu genetycznego. Ponieważ czynniki te wpływają na produkcję α1-AT, diagnoza powinna opierać się na analizie fenotypowej. Nie tylko w oparciu o wykrywanie poziomu α1-AT.
Biopsja komórek wątroby.
Zbadać
Badanie choroby wątroby z niedoborem antytrypsyny α1
1. Oznaczenie stężenia α1-antytrypsyny w surowicy (wartość normalna 2000 ~ 3000 mg / L): 10% ~ 15% mniej niż normalnie, może być pomocne w diagnozie, ale nie może być zdiagnozowane, ponieważ w ostrym zapaleniu, α1-anty-trzustka Stężenie proteazy może wzrosnąć.
2.pi analiza fenotypowa Identyfikację fenotypu α1-antytrypsyny można ustalić poprzez ogniskowanie izoelektryczne lub elektroforezę na agarze w warunkach kwaśnych Obecnie technologia PCR jest stosowana do wykrywania wariantów α1-antytrypsyny, które są nie tylko szybkie, ale i czułe. Jest wysoce seksualny i wymaga bardzo mało materiału komórkowego. Ta technika jest przydatna do potwierdzenia diagnozy, badań przesiewowych populacji i diagnozy prenatalnej.
Biopsja wątroby wykazała marskość wątroby, barwienie PAS wykazało charakterystyczne ciałka inkluzyjne w komórkach wątroby, barwienie fluorescencyjne wykazało, że niebieskie cząstki, tj. Prążki fluorescencyjne przeciwciała α1-antytrypsyny, gromadziły się w komórkach wątroby.
Diagnoza
Diagnoza i diagnostyka różnicowa choroby wątroby z niedoborem antytrypsyny α1
1. Identyfikacja cholestatycznego uszkodzenia wątroby i pozawątrobowej żółtaczki obturacyjnej zależy od szczegółowej historii choroby, różnych objawów alergicznych i USG B, CT, MRI, cholangiopankreatografii wstecznej i innych badań.
2. Marskość wątroby ma przewlekłe zapalenie wątroby, zakażenie schistosomatozą, długotrwałe nadużywanie alkoholu i inną historię medyczną, czynność wątroby, B-ultradźwięki, CT, biopsję wątroby i inne pomocne identyfikacje.
