mukolipidoza typu 1
Wprowadzenie
Wprowadzenie do lepkiej choroby spichrzeniowej typu I Choroba spichrzania lepkiego typu I, znana wcześniej jako lipidowa mukopolisacharydoza, występuje rzadko, podobnie jak mukopolisacharydoza typu I, ale kość i objawy kliniczne są łagodne, a ilość mukopolisacharydu w moczu nie wzrasta. Zmiany rozwijają się powoli. W hodowanych fibroblastach znajdują się dwójłomne ciałka inkluzyjne, a to ciało inkluzyjne ma cechy histochemiczne glikolipidów i kwaśnych mukopolisacharydów. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,001% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: upośledzenie słuchu
Patogen
Powoduje chorobę spichrzeniową mucyny typu I.
Przyczyna:
Przyczyną lepkiej choroby spichrzeniowej jest autosomalne dziedziczenie recesywne.
Patogeneza:
Podstawowym defektem biochemicznym patogenezy tego rodzaju lepkiej choroby spichrzeniowej jest zmniejszona aktywność α-N-acetyloneuraminidazy, która rozkłada sialoglikoproteinę i gangliozyd w normalnych czasach, z powodu enzymu u pacjentów Niewystarczająca aktywność powoduje odkładanie się dwóch rodzajów lipidów w tkance nerwowej i innych tkankach.
Patologia: Limfocyty obwodowe i komórki szpiku kostnego mają granulki cytoplazmatyczne i gruboziarniste wakuole. W wakuole są wypełnione osadami, barwieniem histochemicznym, włączeniem do organizmu obojętnych mukopolisacharydów i glikolipidów, biopsją wątroby w hepatocytach i Kupfer W komórkach znajduje się duża liczba wakuoli, a biopsja nerwu krzyżowego pokazuje zwyrodnienie mieliny, mikroskopię elektronową i zewnętrzną błonę wakuoli ciałek inkluzyjnych, która zawiera hydrofilowe małe cząstki i niewielką ilość strukturalnie gruboziarnistych cech mieloidalnych.
Zapobieganie
Profilaktyka chorób lepkich typu I
Prewencja pierwotna
Zapobieganie chorobom genetycznym, oprócz badania epidemiologicznego z perspektywy całej populacji, wykrywane są nosiciele, monitorowanie genetyczne i monitorowanie środowiskowe populacji, poradnictwo małżeńskie i porodowe, wysiłki na rzecz ograniczenia występowania chorób genetycznych w populacji, poprawa jakości populacji Ponadto w przypadku osób fizycznych należy podjąć skuteczne środki zapobiegawcze, aby uniknąć narodzin genetycznie chorego potomstwa (tj. Eugeniki) i zmienności genetycznej. Do typowych środków należą: badanie przedmałżeńskie, poradnictwo genetyczne, opieka prenatalna i wczesne leczenie chorób genetycznych. .
(1) Badanie przedmałżeńskie: badanie przedmałżeńskie (tj. Opieka zdrowotna w związku małżeńskim), jest ważnym ogniwem zapewniającym szczęście zarówno mężczyznom, jak i kobietom po ślubie, zdrowiu przyszłych pokoleń, celem badania przedmałżeńskiego jest:
1 Badanie chorób genetycznych, w tym szczegółowe badanie stanu zdrowia mężczyzn i kobiet i członków ich rodzin, historii medycznej i leczenia, zwłaszcza obecności lub braku wad wrodzonych, historii genetycznej i historii małżeństw bliskich krewnych, w razie potrzeby, ankiety rodzinne, badania grup krwi, Badanie chromosomów lub diagnoza genetyczna w celu wykrycia nosicieli;
2 kompleksowe badanie fizykalne, głównie w odniesieniu do ostrych chorób zakaźnych, gruźlicy lub ciężkiego serca, wątroby, choroby nerek, przewlekłego zapalenia dróg moczowych i innych chorób, które mogą poważnie zagrażać zdrowiu osób lub małżonków, a także ciężkiej niedokrwistości kobiety, cukrzycy itp. Wykrywanie choroby spowodowanej przez płód i mobilizacja po wyleczeniu mogą być małżeństwem;
3 Sprawdź męskie i żeńskie narządy rozrodcze, wykryj wady rozwojowe narządów płciowych, deformację płci i inne choroby, aby bardzo wcześnie podjąć środki zaradcze.
(2) Poradnictwo genetyczne: Poradnictwo genetyczne to przypadek, w którym klinicysta i genetyka odpowiadają na pytania dotyczące etiologii, trybu dziedzicznego, diagnozy, leczenia i prognozowania chorób dziedzicznych. Oszacuj prawdopodobieństwo, że dziecko dziecka zachoruje na tę chorobę, i udziel porad i wskazówek dla pacjenta i jego krewnych. Znaczenie poradnictwa genetycznego jest następujące:
1 w celu złagodzenia fizycznego i psychicznego bólu pacjentów, zmniejszenia presji psychicznej pacjentów i ich bliskich, pomocy w prawidłowym leczeniu chorób genetycznych, zrozumienia prawdopodobieństwa choroby, podjęcia właściwych działań zapobiegawczych i leczniczych; 2 zmniejszenia częstości występowania chorób genetycznych w populacji, zmniejszenia szkodliwych genów Częstotliwość i zmniejsz możliwości dostawy.
2. Ogólną zasadą w leczeniu chorób genetycznych jest zakaz ich unikania, usunięcie pozostałych, dostosowanie ich równowagi metabolicznej, zapobieganie pojawianiu się objawów.
(1) Korekta zaburzeń metabolicznych: Jest to najważniejsza metoda leczenia dziedzicznych chorób metabolicznych. Wraz z pogłębieniem zrozumienia patogenezy i pośrednich procesów dziedzicznych chorób metabolicznych poszerza się także zakres zastosowania tej metody.
1 kontrola diety (zabroniona): Gdy zaburzenia metaboliczne powodują brak niektórych niezbędnych substancji w organizmie, są one uzupełniane dietą; gdy przechowywane są substancje metaboliczne, spożycie metabolitów lub ich prekursorów jest ograniczone. Dobrym przykładem jest utrzymanie diety o niskiej zawartości fenyloalaniny u pacjentów z fenyloketonurią, a także zmniejszenie spożycia przez ograniczenie wchłaniania określonych substancji, takich jak aminohydrolaza fenyloalaninowa u pacjentów z fenyloketonurią. Kapsułki, które przekształcają fenyloalaninę w żywności do kwasu fenyloakrylowego, są eliminowane.
2 zmniejszyć substrat (do reszty): gdy choroba spowodowana metabolizmem szkodliwych substancji, można kontrolować lub poprawić chorobę poprzez redukcję szkodliwych substancji i zmniejszenie stężenia jej prekursorów i pochodnych metabolicznych, usuwanie lub zmniejszanie jego toksycznych skutków Objawami, głównymi metodami są: A. chelatacja lub promowanie wydalania; B. wymiana osocza i wiązanie powinowactwa; C. zmiana szlaku metabolicznego; D. chirurgiczna operacja pomostowania; E. hamowanie metabolizmu.
3 substytucja produktu (aby to zrekompensować): Gdy ważny produkt reakcji enzymatycznej jest niewystarczający i powoduje chorobę, może bezpośrednio uzupełniać odpowiednie niezbędne produkty końcowe, takie jak podawanie hormonu wzrostu pacjentom karłowatym przysadki i oporność na pacjentów z hemofilią. Białko hemofilii (czynnik krzepnięcia), które jest odpowiednią immunoglobuliną dla pacjentów z dziedzicznym niedoborem odporności.
(2) Korekta nieprawidłowej aktywności enzymu:
1 Suplement koenzymowy: Niektóre choroby genetyczne, nieprawidłowe działanie enzymów może obejmować:
A. Miejsce wiązania dla konkretnego koenzymu lub witaminy.
B. Aktywny proces transportu lub biosyntezy koenzymu, prowadzący do nieprawidłowości, wiele koenzymów jest niezbędnych do normalnej aktywności całego enzymu, więc uzupełnienie składnika koenzymu jest również skuteczną metodą indukowania wzrostu aktywności enzymu, która może spowodować degradację całego enzymu w komórkach. Zwolnienie, zwiększenie okresu półtrwania enzymu i zmniejszenie stałej Michaelisa (Km) reakcji enzymatycznej zastosowano w leczeniu ponad 25 chorób genetycznych, takich jak kobalamina (B12) w leczeniu różnych anemii. I kwas metylomalonowy i tym podobne.
2 indukcja enzymów lub hamowanie sprzężenia zwrotnego: innym sposobem leczenia poziomu niedoboru enzymu jest stosowanie leków w celu zwiększenia resztkowej aktywności enzymu w celu poprawy poziomów metabolicznych, takich jak fenobarbital i pokrewne leki, które mogą znacznie stymulować tworzenie gładkiej siateczki śródplazmatycznej i mogą Przyspieszenie specyficznej syntezy enzymów w retikulum endoplazmatycznym, w tym glukuronylotransferazy wątrobowej, stanowi teoretyczną podstawę leczenia zespołu Giberta i zespołu Criglera-Najjara fenobarbitalem.
Hamowanie sprzężenia zwrotnego jest ważną formą wielu regulacji metabolicznych. W przypadku akumulacji substratów lub ich prekursorów spowodowanych przez pewne defekty enzymu, hamowanie sprzężenia zwrotnego przez inny metabolizm obejścia może poprawić aktywność enzymu i zmniejszyć nagromadzony substrat. Hamowanie zastosowano jako metodę leczenia ostrej porfirii.
3 Allogeniczny przeszczep: poprzez wszczepienie tego samego rodzaju komórek, tkanek lub narządów zawierających normalne geny genetycznie chorym osobnikom, w celu wytworzenia odpowiednich aktywnych enzymów i innych produktów genowych w receptorze do celów terapeutycznych, przeszczepy znajdują się w receptorze. Istnieją dwa mechanizmy, które działają:
A. Wytwarzanie aktywnego enzymu metabolizowanego in situ w celu usunięcia pierwotnego substratu do przechowywania.
B. uwalnianie aktywnych enzymów, koenzymów lub immunologicznie czynnych czynników do krwi, dystrybuowanych do innych tkanek organizmu, aby odgrywać rolę, do tej pory przeprowadzano takie przeszczepy narządów i narządów: nerki, wątroba, nadnercza, szpik kostny, grasica, śledziona, trzustka Itd. Niektórzy osiągnęli znaczące wyniki.
4 enzymatyczna terapia zastępcza: bezpośrednio dostarczać odpowiednie normalne enzymy pacjentom z niedoborem enzymów Dzięki rozwojowi technologii enzymatycznej i inżynierii komórkowej, technologii inżynierii genetycznej możliwe jest dostarczenie wystarczających preparatów enzymatycznych o wysokiej czystości. Ma długi okres półtrwania, niską antygenowość, dobrą orientację itp. Najczęściej stosowanymi metodami są:
A. Preparat enzymatyczny jest pakowany przy użyciu nośnika, takiego jak mikrokapsułka, liposom lub cień czerwonych krwinek, w celu zmniejszenia immunogenności i przedłużenia okresu półtrwania.
B. Zastosowanie rozpoznawania molekularnego za pośrednictwem receptora w celu poprawy kierunkowości.
C. W przypadku niektórych lizosomalnych chorób spichrzeniowych, ponieważ osad może przenikać do krwi i utrzymywać równowagę dynamiczną, można go leczyć metodą „usuwania równowagi”.
(3) Terapia genowa: Terapia genowa odnosi się do nowej metody leczenia, która wykorzystuje technologię transferu genetycznego w celu bezpośredniego wprowadzenia materiału genetycznego do komórek rozrodczych lub komórek somatycznych w celu leczenia chorób genetycznych i innych chorób. Zasadniczo popraw fenotypowe nieprawidłowości chorób genetycznych.
1 Podstawowa strategia terapii genowej: W ciągu ostatnich 10 lat badania nad terapią genową rozwijały się i zaproponowano wiele nowych pomysłów i nowych pomysłów. Obecnie głównymi strategiami są:
A. Korekta in situ i zastąpienie genu in situ: Celem tej strategii jest naprawa zmutowanego genu in situ bez wpływu na strukturę i funkcję innych otaczających go genów, z korekcją in situ W przypadku mutacji punktowych lub mutacji genów na małą skalę proponuje się ich naprawienie za pomocą określonych metod. Zastępowanie in situ idealnie nadaje się do usuwania genów o dużym zakresie mutacji i zastępowania ich normalnymi genami. Najbardziej bezpośrednia metoda leczenia zmienności genetycznej, obecne badania nad pewną ukierunkowaną wewnątrzkomórkową integracją integracji ssaków (rekombinacja homologiczna), dostarczają teoretycznych i eksperymentalnych dowodów na tę strategię, ale nie zostały wykorzystane w badaniach na ludziach.
B. Zwiększenie genu lub komplementacja genu: przenieś egzogenny gen funkcjonalny do chorej komórki lub pojedynczego genomu bez zmiany samego uszkodzonego genu i wyrażaj go, aby skompensować utratę chorego genu. Strategia ta jest obecnie najlepiej zbadaną i najbardziej dojrzałą metodą.
C. Wprowadzenie antysensownego genu lub innego genu, który celuje w nieprawidłowy produkt ekspresji genu do komórki, i tłumienie go lub terapia hamowania genu lub odporność międzykomórkowa.
2 Techniczne aspekty terapii genowej są najczęściej badane spośród wielu strategii terapii genowej. Najbardziej dojrzałe i stosowane w badaniach klinicznych są strategie wzmacniające gen. Cały proces badawczy zwykle obejmuje badania przedkliniczne i badania kliniczne (Tabela 2).
A. Wybór choroby: obecnie pierwszym wyborem terapii genowej jest choroba z niedoborem jednego genu. Podstawowe warunki selekcji często obejmują:
a. Baza genetyczna jest stosunkowo jasna, a gen docelowy można sklonować in vitro.
b. Ekspresja genów nie musi być dokładnie regulowana i często jest otwarta, a poziom fizjologiczny produktu nie jest wysoki.
c. Ma pewien wskaźnik zapadalności, który jest szkodliwy, i istnieją jeszcze inne skuteczne środki leczenia.
Chiny są jednym z krajów, które wcześniej przeprowadziły badania nad terapią genową. Xue Jinglun z Fudan University i inne kraje wybrały hemofilię jako obiekt badawczy zgodnie z tymi warunkami. Osiągnęła dobre wyniki i osiągnęła światowy poziom zaawansowany. Oczywiście warunki te są ograniczone. Przedstawiono aktualny poziom badań.
B. Wybór komórek docelowych: Komórki docelowe do terapii genowej można podzielić na dwie główne kategorie: komórki rozrodcze i komórki somatyczne, które prowadzą do klasyfikacji terapii genowej komórek rozrodczych i somatycznej terapii genowej, jeśli mogą dotyczyć komórek rozrodczych lub wczesnych komórek embrionalnych. Naprawa lub wymiana genów, defekty genetyczne można korygować, choroby genetyczne można nie tylko leczyć we współczesnej erze, ale mogą także przekazywać nowe geny następnemu pokoleniu, a także redukować szkodliwy gen dla populacji. Jest to jednak idealne lekarstwo na choroby genetyczne, Ze względu na współczesną biotechnologię, ograniczenia teoretyczne i genetyczne manipulowanie komórkami płciowymi z udziałem wielu czynników, takich jak etyka, moralność i prawo w społeczeństwie ludzkim, testy na zwierzętach można przeprowadzać tylko przez długi czas. W 1985 r. Rząd USA stwierdził, że Próby terapii genowej na ludziach są ograniczone do komórek somatycznych i zostały wykorzystane jako komórki docelowe: hematopoetyczne komórki macierzyste, hepatocyty, fibroblasty, komórki śródbłonka, limfocyty i tym podobne.
C. Metody przenoszenia i przenoszenia wektorów: budowa odpowiednich wektorów przenoszenia i ekspresji oraz wybór skutecznych metod przenoszenia genów są kluczem do terapii genowej Powszechnie stosowanymi wektorami są: wektor retrowirusowy, wektor plazmidowy i wektor adenowirusowy, wirus związany z adenowirusem Wektory, oprócz wektorów liposomowych, istnieją cztery główne typy metod przenoszenia genów:
a. Metoda chemiczna: głównie metoda strącania fosforanem wapnia.
b. Metoda fizyczna: powszechnie stosowana przewodność i mikroiniekcja.
c. Metoda fuzji błonowej: lepsza metoda enkapsulacji liposomów.
d. Metoda wirusowa: dotyczy głównie transferu genu za pośrednictwem retrowirusa i adenowirusa.
3 Perspektywy terapii genowej: Koncepcja terapii genowej jest publikowana od dziesięcioleci, a trwa ona zaledwie prawie 10 lat. Wraz z rozwojem nowoczesnych technik biologii molekularnej (zwłaszcza technologii rekombinacji DNA) koncepcja ta zyskała mocną teorię. Wspierane metodami podstawowymi i technicznymi i wdrożone w 1990 r., Dwóch pacjentów z ciężkim niedoborem odporności spowodowanym niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA) z powodzeniem leczono terapią genową, co zapoczątkowało nowe badania nad terapią genową. Na tym etapie naukowcy biomedyczni z całego świata, przy wsparciu różnych departamentów rządowych i różnych sił społecznych, rozpoczęli kompleksowe badania nad terapią genową, od pojedynczej choroby genetycznej po nowotwór, chorobę zakaźną i inne choroby. Zaproponowano nowe koncepcje, takie jak terapia regulacji genów i terapia supresji genów. Do pierwszej połowy 1994 r. Zatwierdzono ponad 100 programów badań klinicznych, a niektóre osiągnęły dobre wyniki. Oczywiście historia rozwoju terapii genowej Niedługo trzeba wiele badań i eksploracji, aby można je było szeroko zastosować w praktyce klinicznej, zwłaszcza następujące aspekty:
A. Głębsze zrozumienie molekularnych podstaw chorób genetycznych i mechanizmów regulacji ekspresji genów, które są podstawą terapii genowej.
B. Konstruuj wektory, które są wyrażane i przenoszone wydajniej i bezpieczniej.
C. Ustanowienie prostszej i wydajniejszej metody przenoszenia genów.
D. Integracja punktów stałych, system napraw na miejscu i inne technologie.
E. Bardziej zbliżony do rzeczywistego modelu zwierzęcego (zwłaszcza transgenicznego modelu zwierzęcego), który jest jedynym sposobem na przedkliniczne testowanie terapii genowej.
F. Dyskusja na temat etyki terapii genowej komórek somatycznych, terapii genowej komórek płciowych oraz powiązanych przepisów naukowych i zarządzania technologicznego.
G. Konieczne jest również pełne rozważenie możliwych szkód terapii genowej, takich jak poważne konsekwencje spowodowane wstawieniem mutacji, odzyskaniem wadliwego wektora wirusa po odtworzeniu oraz potencjalną szkodą obcych genów w ciele. Oczekuje się, że terapia genowa, jako jedyna, która zaczyna się od samej wady genetycznej, całkowicie wyleczy nowe terapeutyczne podejście do chorób genetycznych, ma bardzo atrakcyjną przyszłość, ale nadal wymaga szeroko zakrojonych i szeroko zakrojonych badań i eksploracji podstawowych teorii, metod technicznych i etyki. Aby dostosować się do współczesnego modelu medycznego, został zaakceptowany przez ludzi i stał się skutecznym środkiem zapobiegania i leczenia chorób u ludzi.
Powikłanie
Powikłania choroby lepkiego magazynowania typu I. Komplikacje, upośledzenie słuchu
Ten rodzaj lepkiej choroby spichrzeniowej może być skomplikowany przez upośledzenie umysłowe, upośledzenie słuchu i niedoskonałość osteogenezy mnogiej.
Objaw
Przechowywanie wiskotyczne typ choroby I objawy typowe objawy upośledzenie umysłowe krótka wada głowy język opóźnienie rozwoju upośledzenie wzroku upośledzenie wzroku zmniejszenie napięcia mięśni oko szerokie szerokie zapadanie się nosa ataksja ataksja utrata słuchu zmętnienie rogówki
Dziecko jest nadal normalne na wczesnym etapie, ale zdolność do siedzenia, stania i chodzenia jest spóźniona. Od 1. roku życia występuje twarz podobna do zespołu Hurlera, która charakteryzuje się nadmiernie szeroką przerwą między oczami, lekkim wysunięciem podniebienia, płaskim nosem i krótką głową. Wady rozwojowe, łagodna deformacja kości jest podobna do typu MPSIII, upośledzenie umysłowe, niektóre dzieci mają zmętnienie rogówki i wiśniowe plamki skórne, często mają opóźnienie rozwoju języka i upośledzenie słuchu, nieprawidłowości szkieletowe, liczne niedoskonałości osteogenezy, upośledzenie umysłowe W tym samym czasie może wystąpić hipotonia, ataksja i neuropatia obwodowa, u starszych dzieci mogą wystąpić drgawki, a u poszczególnych pacjentów okultystyczne zaburzenia widzenia.
Zbadać
Badanie lepkiej choroby spichrzeniowej typu I.
Różne badania histochemiczne wykazały nadmierne obojętne odkładanie się mukopolisacharydu i śluzu. Po hodowli fibroblastów istniały grube dwójłomne ciałka inkluzyjne i aktywność α-N-acetyloneuraminidazy, limfocyty i Komórki szpiku kostnego mają wakuole, a biopsje wątroby mają podwyższoną aktywność beta-galaktozydazy i innych aktywności enzymów lizosomalnych.
Badanie rentgenowskie.
Rentgen wykazał podobny typ łagodnej mukopolisacharydozy.
Diagnoza
Identyfikacja diagnozy typu I choroby lepkiego spichrzania
Zgodnie z objawami klinicznymi, wynikami badań rentgenowskich, wynikami laboratoryjnymi i brakiem nadmiaru mukopolisacharydu w moczu diagnozę można początkowo zdiagnozować, a brak α-N-acetyloneuraminidazy można potwierdzić za pomocą hodowli komórkowej. .
Ten rodzaj lepkich chorób spichrzeniowych należy odróżnić od innych rodzajów lepkich chorób spichrzeniowych.
