młodzieńcza przewlekła białaczka szpikowa
Wprowadzenie
Wprowadzenie do młodzieńczej przewlekłej białaczki szpikowej Młodzieńcza przewlekła białaczka występuje rzadko u dzieci, z których większość to przewlekła białaczka szpikowa (powolna granulka, CML). Kliniczna i biologiczna charakterystyka CML u niemowląt jest znacząco różna od cech dorosłych CML. Choroba ta charakteryzuje się podwyższonym poziomem białych krwinek i powiększeniem śledziony. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,002% Wrażliwi ludzie: dzieci Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: niedokrwistość
Patogen
Przyczyna młodzieńczej przewlekłej białaczki szpikowej
(1) Przyczyny choroby
Ph1 jest charakterystyczną zmianą chromosomalną w CML. Tworzy go nieprzypadkowy t (9; 22) (q34; q11). W punkcie przerwania chromosomu 9 znajduje się gen c-abl, jego zmienność może być większa niż 100 kb, a gen bcr znajduje się na 22 Chromosom, mały fragment zmienności o wielkości 5,8 kb, tworzy gen fuzyjny bcr / abl na połączeniach 22q i 9q po translokacji, kodując specyficzne białko 210 kb (P210), kinazę tyrozynową Odgrywa rolę w patogenezie nowotworów, a chromosom Ph1 ma szczególny warunek w CML u dzieci.
1. CML Ph1 ujemny 5% ~ 10% ma typowy CML, objawy kliniczne Ph1 negatywne, mogą mieć następujące przyczyny:
(1) Inne fragmenty chromosomowe wiążą się z 22q, dzięki czemu 22q- Ph1 nie jest łatwo wykrywalny na poziomie cytogenetycznym.
(2) Chromosom 9 ma przerwanie lub zmianę układu genów, ale 22q11 nie jest uszkodzony, a techniki biologii molekularnej mogą wykryć te zmiany, gdy CML Ph1 jest ujemny.
2. Ostra białaczka Ph1-dodatnia: Chromosom Ph1 występuje nie tylko w CML, od 3% do 10% dzieci z ostrą białaczką ma chromosom Ph1, ostra białaczka Ph1-dodatnia może być podmuchem CML, lub może być pierwotną ostrą białaczką, klinicznie i Trudno jest rozróżnić te dwa warunki w badaniu hematologicznym, ale można stwierdzić, że cytogenetyka w połączeniu z technikami biologii molekularnej wskazuje, że ostra białaczka Ph1-dodatnia jest często niespecyficzną dla CML nieprzypadkową nieprawidłowością chromosomalną t (9; 22) (q34; q11) Istnieje rearanżacja genu inna niż gen bcr i wytwarzane jest białko 190 kb (P190). Chromosom Ph1 i P190 w komórkach szpiku kostnego znikają po remisji leczenia, podczas gdy CML jest odwrócony i występuje nie losowa nieprawidłowość chromosomalna t specyficzna dla CML (9). ; 22) (q34; q11), białko 210 kb (P210) wytwarzane przez przegrupowanie chromosomu Ph1 i genu bcr jest zawsze obecne na każdym etapie choroby.
(dwa) patogeneza
Patogeneza CML jest nadal nieznana. Jest ogólnie uważana za pluripotencjalną hematopoetyczną chorobę komórek macierzystych. Jej występowanie ma pewien związek z pewnymi substancjami chemicznymi i czynnikami genetycznymi. W 1960 r. Nowell i Hungerford odkryli chromosom Ph u pacjentów z CML w Filadelfii po raz pierwszy. Większość badaczy obecnie Uważa się, że chromosom Ph ma szczególne znaczenie w diagnozowaniu CML, a wskaźnik dodatni wynosi 70% -90%. W 1973 r. Rowley stwierdził, że chromosom Ph powstaje w wyniku translokacji chromosomów 9 i 22, tj. T (9:22) ( Q34: q11), ta translokacja chromosomalna jest znana z fuzji protoonkogenu C-ab1 normalnie zlokalizowanego w 9q34 z onkogenem bcr z 22q11 w celu ekspresji BCR- z wysoką aktywnością kinazy białkowej tyrozyny (PTK). Białko fuzyjne ABL, które uważa się za molekularną podstawę patogenezy CML W ciągu ostatnich dwóch lat patogeneza CML, różnorodność białka fuzyjnego BCR-ABL i jego związek z fenotypem białaczki pogłębiły się na poziomie molekularnym za granicą. W badaniu odkryto trzy rearanżacje genu fuzyjnego BCR-ABL, ponieważ dokładna lokalizacja punktu przerwania genu ABL jest zmienna i może wystąpić w dowolnym segmencie genu 5 'na końcu> 300 kb, a gen BCR pęka. Gromada punktowa Istnieją głównie trzy, więc gen fuzyjny BCR-ABL jest podzielony na trzy główne typy zgodnie z pozycją punktu przerwania genu BCR: M-bcr, m-bcr, μ-bcr i 6 BCR-ABL oraz tryb transkrypcji fuzji: b2a2, b3a2, B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.
1. Punkt przerwania genu M-bcr: BCR znajduje się w głównym skupisku punktu przerwania 5,8 kb, tj. W regionie egzonowym 12-165 tego genu, a wzór transkrypcji fuzji z genem ABL to kodowanie b2a2, b3a2, b3a3, b2a3 Białko to P210.Ten typ występuje w większości CML i niektórych ostrych białaczkach limfoblastycznych (ALL). P2ML CML obejmuje głównie granulki. Większość dojrzewania komórek jest zablokowana w środkowej i późnej fazie ziarnistości, natomiast w tkankach erytroidalnych, jednojądrzastych i limfatycznych. Wpływ jest niewielki.
2. m-bcr: Punkt przerwania BCR znajduje się w dalszym regionie powyżej, w intronie 54,4 kb między eksonami e1 i e2, zwanym wtórnym bcr, a tryb transkrypcji fuzji ABL to ela2, kodujący białko fuzyjne. P190, ten typ występuje w bardzo niewielu CML i większości WSZYSTKIE P190 może wpływać zarówno na granulki, jak i linie pojedynczych komórek, wykazuje absolutne i względne komórki jednojądrzaste, dojrzałe neutrofile, niski stosunek pojedynczych komórek i różne stopnie bazofilności. W przypadku granulocytów obojętnochłonnych odsetek niedojrzałych granulocytów we krwi obwodowej jest względnie wysoki, a wskaźnik fosfatazy zasadowej neutrofili jest niski.
3. μ-bcr: Punkt przerwania BCR znajduje się między eksonami e19 i e20, który nazywa się punktem przerwania BCR na końcu 3 '. Fuzja z ABL to e19a2, który koduje białko fuzyjne P230, które występuje w bardzo niewielu wolno granulowanych i przewlekłych związkach neutralnych. Białaczka granulocytowa (CNL), główną cechą tego typu jest dojrzały rozrost neutrofili, który charakteryzuje się „ukrytym lub łagodnym” procesem klinicznym i ma długi okres przeżycia. Komórki Ph mogą przylegać do nienormalnych zmian białka fuzyjnego BCR-ABL. Zdolność komórek zrębowych szpiku kostnego i innych składników macierzy pozakomórkowej do zmniejszenia, pozwala na uwolnienie niedojrzałych komórek ze szpiku kostnego do krwi, co pozwala niedojrzałym komórkom uniknąć normalnej regulacji proliferacji i różnicowania mikrośrodowiska macierzy szpiku kostnego.
Badanie wykazało również, że od 5% do 10% chromosomów Ph było ujemnych u pacjentów z CML. U pacjentów z ujemnym chromosomem Ph nie stwierdzono t (9; 22) w cytogenetyce, ale ujemny dla chromosomu Ph (Ph-CML) można było oddzielić na poziomie molekularnym. W przypadku dwóch podtypów rekombinacji bcr (Ph-bcr CML) i braku rekombinacji bcr (Ph-bcr-CML) większość pacjentów z Ph-CML to Ph-bcr CML, a pacjenci z Ph-bcr-CML są tylko nieliczni, niektórzy autorzy Uważa się, że ta ostatnia może być przewlekłą białaczką ziarniniakową (CMML) Techniki biologii molekularnej mają ogromne znaczenie dla klasyfikacji Ph-CML i mają pewną wartość dla diagnozy, leczenia i oceny rokowania pacjentów. Ph-bcr CML i Ph są brane pod uwagę. CML ma te same zmiany kliniczne, hematologiczne i ostre w ten sam sposób, leczenie interferonu α (IFN-a) jest lepsze; podczas gdy wyniki kliniczne i hematologiczne pacjentów z Ph-bcr-CML nie są Zazwyczaj skuteczność IFN-a jest również niska. CML jest zwykle podzielony na trzy fazy, mianowicie fazę przewlekłą, fazę przyspieszoną i fazę złośliwą. Ta ostatnia jest główną przyczyną śmierci. Jedynym skutecznym leczeniem jest przeszczep szpiku kostnego (BMT), szczególnie przewlekły. Skuteczność tego okresu jest znacznie lepsza niż w stadium zaawansowanym, dlatego wybór najbardziej odpowiedniego czasu BMT jest kluczem do długoterminowego przeżycia pacjentów. Tak, wciąż nie ma niezawodnej metody przewidywania czasu złośliwej transformacji W ostatnich latach w innych krajach odnotowano nowy marker genów molekularnych, nieprawidłową metylację genu kalcytoniny (CT) krótkiego ramienia (11P) chromosomu 11. Pogorszenie CML można monitorować, a badania wykazały, że w fazie przewlekłej większość normalnej metylacji, ale można go przekształcić w hipermetylację podczas postępu choroby, ten hipermetylowany fragment HpaII (3,1 KB) spowoduje CML średnio o 6 Złośliwa transformacja nastąpi w ciągu miesiąca (przed objawami klinicznymi i morfologiczną złośliwą transformacją), dlatego hipermetylację genu CT można wykorzystać jako marker molekularny do klinicznego monitorowania postępu choroby. Poprzez ciągłą analizę stanu metylacji genu CT, Clinical BMT wybiera pacjentów i zapewnia czas na przedstawienie dowodów.
Zapobieganie
Młodzieńcza przewlekła białaczka szpikowa
1. Unikaj kontaktu ze szkodliwymi czynnikami: kobiety w ciąży i dzieci powinny unikać narażenia na szkodliwe chemikalia, promieniowanie jonizujące i inne czynniki powodujące białaczkę. W przypadku narażenia na trucizny lub materiały radioaktywne należy wzmocnić różne środki ochronne; unikać zanieczyszczenia środowiska, zwłaszcza zanieczyszczenia środowiska wewnątrz pomieszczeń; Zwróć uwagę na racjonalne stosowanie leków, ostrożnie używaj leków cytotoksycznych.
2. Energicznie przeprowadzaj profilaktykę i leczenie różnych chorób zakaźnych, zwłaszcza wirusowych chorób zakaźnych i wykonuj dobrą robotę szczepień.
3. Wykonuj dobrą pracę w zakresie eugeniki, aby zapobiegać niektórym wrodzonym chorobom, takim jak 21-trisomia, niedokrwistość Fanconiego itp.
Powikłanie
Młodzieńcze przewlekłe powikłania białaczki szpikowej Powikłania niedokrwistość xanthomas
Często komplikowane przez powtarzające się infekcje, krwotok, ciężką niedokrwistość, powiększenie wątroby i kości i ból kości, mogą być komplikowane przez Xanthoma i wypryskopodobne zapalenie skóry, ale także komplikowane przez wielokrotną mlecznobrązową wysypkę (często w nerwiakowłókniaku) i tak dalej.
Objaw
Objawy młodzieńczej przewlekłej białaczki szpikowej Częste objawy Powiększenie węzłów chłonnych Ból brzucha, słaby ból kości, niskie ciepło, utrata masy ciała, skłonność do krwotocznych, powiększenie wątroby i śledziony, powtarzające się zakażenie
Wiek początku <4 lat, przeważnie 1,2 roku, początek jest ostry, przebieg choroby jest krótki, podobny do AL, początkowymi objawami są często powtarzające się zakażenia, a następnie krwawienie, wybroczyny, wysypka, ból brzucha, ból kości oraz wątroby i węzłów chłonnych śledziony Umiarkowanie powiększona, młodzieńcza przewlekła białaczka szpikowa obejmuje wiele krwiotwórczych komórek macierzystych, a liczba obwodowych białych krwinek jest zwiększona, co charakteryzuje się gorączką, powiększeniem wątroby i śledziony, wysypką, krwotokiem, utratą masy ciała itp., A liczba białych krwinek jest często (15-85). × 109 / L (15 000 ~ 85 000 / mm3); liczba płytek krwi wynosi zwykle (25 ~ 100) × 109 / L (25 000 ~ 100 000 / mm3); wartość hemoglobiny wynosi zwykle 80 ~ 100 g / L granulocytów w szpiku kostnym Hiperplazja układowa jest niezwykle aktywna, megakariocyty są zmniejszone, niedojrzałe granulocyty, niedojrzałe monocyty i jądrzaste czerwone krwinki można zobaczyć w otaczającej krwi. Może występować Xanthoma i wypryskopodobne zapalenie skóry. Ponadto można zaobserwować wiele mlecznobrązowych wysypek ( Często w nerwiakowłókniaku hemoglobina płodowa (HbF) jest często podwyższona, średnio o 38%, a niektóre nawet o 70%, ale są też tacy, którzy się nie podnoszą, chromosom Ph1 jest ujemny.
Zbadać
Badanie młodzieńczej przewlekłej białaczki szpikowej
1. Badanie krwi: młodzieńcza przewlekła białaczka szpikowa obejmuje wiele krwiotwórczych komórek macierzystych, a we krwi obwodowej występuje ciężka niedokrwistość Zwiększenie liczby retikulocytów, zwiększenie liczby białych krwinek obwodowych (15–100) × 109 / l Neutralne, młode, zrazikowe granulocyty, bazofile nie zwiększają się, małopłytkowość, aktywność fosfatazy alkalicznej jest zmniejszona, w porównaniu z CML, następujące cechy: stosunek komórek jednojądrzastych krwi obwodowej> 10% Odsetek naiwnych komórek wynosi <5%; Hb-F jest podwyższony; hipergammaglobulinemia, MDS z chromosomem 7 jest podobny do JCML, ale Hb-F nie jest wysoki.
2. Szpik kostny: niedojrzałe jednojądrzaste komórki szpiku kostnego wzrosły, odsetek niedojrzałych komórek wynosił <30%; nie stwierdzono żadnych specjalnych nieprawidłowości morfologicznych, a granulocyty obojętnochłonne uległy znacznej proliferacji, a erytroidalny i megakariocytów został zmniejszony.
3. Inne: brak chromosomu Ph, wzrost hemoglobiny płodowej (40% do 60%, kilka <9%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny A2.
Diagnoza
Diagnoza i diagnoza młodzieńczej przewlekłej białaczki szpikowej
Diagnoza
Nie ma jednolitych kryteriów diagnostycznych dla przewlekłych granulek dla dzieci. Kryteria diagnostyczne dla dorosłych dla przewlekłych granulek zostały ustalone podczas Drugiego Krajowego Sympozjum Leczenia Białaczki, które odbyło się w Guiyang w 1989 roku.
Przewlekły okres CML
(1) Objawy kliniczne: bezobjawowa lub niska gorączka, zmęczenie, pocenie się, utrata masy ciała i inne objawy.
(2) rutyna krwi: wzrost liczby białych krwinek, głównie w obojętnych, młodych i pręcikowych granulocytach, komórkach blastycznych (typu I typu II) ≤ 5% do 10%, eozynofilach i bazofilach, Może występować niewielka ilość zarodkowych krwinek czerwonych.
(3) Szpik kostny: przerost jest niezwykle aktywny, głównie przerost granulocytów, środkowe, późne granulki i granulocyty w kształcie pręta, komórki pierwotne (typ I typu II) ≤ 10%.
(4) Chromosom: Istnieje chromosom Ph.
(5) Kultura cFu-GM: kolonie lub skupiska znacznie wzrosły w porównaniu z normalnymi.
2. Przyspieszony okres CML ma następujące dwa, które można zdiagnozować:
(1) Niewyjaśniona gorączka, niedokrwistość: zwiększone krwawienie i / lub ból kości.
(2) Postępujący obrzęk śledziony.
(3) Nie jest to spowodowane postępującą redukcją lub wzrostem liczby płytek krwi spowodowanym przez leki.
(4) Pierwotne komórki (typ I typu II) są> 10% we krwi i / lub szpiku kostnym.
(5) Komórki bazofilowe krwi obwodowej> 20%.
(6) Znaczące zwłóknienie kolagenu w szpiku kostnym.
(7) Inne nieprawidłowości chromosomowe inne niż Ph.
(8) Nieefektywny w przypadku tradycyjnych antypowolnych granulek.
(9) CFU-GM ma defekty w rozmnażaniu i różnicowaniu, zwiększa się klaster, a stosunek klastrów i kolonii wzrasta.
3. Kryzys blastyczny CML z jedną z następujących przyczyn można zdiagnozować:
(1) Oryginalne granulocyty (typ I typu II) lub pierwotne wymywanie plus młode zraszanie, lub oryginalny singiel plus młody singiel w krwi obwodowej lub szpiku kostnym ≥ 20%.
(2) Pierwotne cząstki plus promielocyty we krwi obwodowej wynoszą ≥20%.
(3) Pierwotne cząstki w szpiku kostnym i promielocytach wynoszą ≥50%.
(4) Nacieki pozaszpikowe pierwotnej komórki.
Diagnostyka różnicowa
1. Identyfikacja połączonego niedoboru odporności lub wrodzonego zakażenia wirusem: Cząsteczki przewlekłe młodszego typu należy odróżnić od połączonego niedoboru odporności lub wrodzonego zakażenia wirusem, szczególnie uporczywego zakażenia wirusem EB i podobnym do objawów klinicznych powolnych granulek młodocianych. Jednak te choroby nie mają wysokiego poziomu hemoglobiny płodowej u małych dzieci.
2. Rodzinny przewlekły białaczkowy zespół granulocytowy: Smith i wsp. (1974) podali, że dwie pary rodzeństwa mają rodzinny przewlekły zespół białaczki szpikowej, a ich objawy kliniczne są podobne do przewlekłych ziarnistych postaci młodych, ale Jego okres przeżycia jest znacznie dłuższy niż u małych dzieci.
3. Identyfikacja JCML i CML.
