pierwotna fibrynoliza
Wprowadzenie
Wprowadzenie do pierwotnej fibrynolizy Pierwotna fibrynoliza (pierwotna fibrynoliza), znana również jako pierwotna fibrynoliza, jest spowodowana nieprawidłowym wzrostem aktywności układu fibrynolitycznego, prowadzącym do przedwczesnego, nadmiernego zniszczenia fibryny i / lub rozległej degradacji czynników krzepnięcia, takich jak fibrynogen, i Krwawienie jest rodzajem nadczynności fibrynolitycznej (zwłóknienie). Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,002% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: krwotok śródczaszkowy, krew w kale, krwiomocz
Patogen
Przyczyna pierwotnej fibrynolizy
(1) Przyczyny choroby
Teoretycznie główna różnica między pierwotną fibrynolizą a wtórną fibrynolizą polega na tym, że ta pierwsza wytwarza tylko dużą ilość plazminy, głównie z powodu zwiększonego aktywatora plazminogenu, podczas gdy druga jest wytwarzana w dużych ilościach trombiny. W rzeczywistości na podstawie tworzenia enzymów fibrynolitycznych prawdziwe znaczenie pierwotnej fibrynolizy jest bardzo rzadkie, pierwotną fibrynolizę można podzielić na wrodzoną i uzyskać dwie, klinicznie większość.
1. Wrodzonej anty-plazminie α2 (α2AP) brakuje rzadkiej autosomalnej recesywnej choroby krwotocznej. Od pierwszego raportu w 1989 r. Zgłoszono tylko 10 przypadków z powodu prawidłowej czynności płytek krwi i testu krzepnięcia krwi. Lekarze rzadko myślą o tej chorobie, a pacjenci homozygotyczni są często całkowicie pozbawieni antygenu i aktywności α2AP.
2. Istnieje tylko kilka doniesień o wrodzonym niedoborze inhibitora 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1), które można streścić w następujących typach:
(1) Poziom antygenu PAI-1 jest prawidłowy, ale nie wykazuje aktywności: W 1989 r. Sehleef i wsp. Opisali pierwszego 76-letniego mężczyznę, który doznał urazu i krwawienia pooperacyjnego w ciągu swojego życia. Jego matka miała krwotok poporodowy i rutynowe testy krzepnięcia (w tym Stężenie fibrynogenu jest prawidłowe, ale czas lizy euglobuliny jest skrócony, poziom antygenu PAI-1 w surowicy jest prawidłowy, aktywność jest zmniejszona, a tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) wiąże się z PAI-1 w pełnej krwi i surowicy Obniżone poziomy plazminogenu w surowicy i α2AP są niskie, ten przypadek jest jedynym przypadkiem zgłoszonego prawidłowego poziomu antygenu PAI-1, ale wad funkcjonalnych.
(2) Brak antygenu i aktywności PAI-1: W 1992 r. Fay i wsp. Opisali przypadek 9-letniej dziewczynki, która w wieku 3 lat powtórzyła niewielki uraz i krwawienie pooperacyjne, a jej dziadek i dziadek mieli podobne doświadczenia, krzepnięcie i funkcję płytek krwi. Normalny, poziom α2AP jest prawidłowy, poziom antygenu t-PA w osoczu jest prawidłowy, antygen PAI-1 i aktywność w osoczu i płytkach krwi nie są wykrywane, analiza sekwencji DNA wykazuje insercję TA na końcu 3 'eksonu 4, dzięki czemu pojawia się wcześnie Kod zakończenia i nienormalna struktura genu powodują, że RNA jest wyjątkowo niestabilny W porównaniu z PAI-1 typu dzikiego syntezowana cząsteczka białka ma 169 aminokwasów usuniętych na C-końcu, w tym aktywne centrum argininy 346-metionina 347, a pacjent jest homozygotyczny. Czworo z jego rodziców i sześcioro rodzeństwa było heterozygotycznych, ale żadne z nich nie wykazywało krwawienia.
(3) Antygen PAI-1 i aktywność w osoczu jest nieobecna, ale antygen PAI-1 i aktywność w płytkach krwi są normalne lub częściowo ich brak Dieval i wsp. W 1991 r. Zgłoszono 36-letniego pacjenta Powtarzający się niewielki uraz i krwawienie pooperacyjne od dzieciństwa, którym podano aminę Kwas kapronowy może korygować krwawienie, testy krzepnięcia i czynności płytek są normalne, tylko poziomy fibrynogenu są niskie, czas lizy euglobuliny jest skrócony, poziomy plazminogenu, α2AP i D-dimerów są prawidłowe, kompleks plazmin-α2AP Ujemne poziomy antygenu t-PA są prawidłowe, ale aktywność jest podwyższona, i prawie wszystkie t-PA są w postaci wolnej, rzadko tworzą kompleks z antygenem PAI-1, PAI-1, a jego aktywność nie jest wykrywana w osoczu, ale w płytkach krwi Antygen i aktywność PAI-1 są normalne, a PAI-1 może być uwalniany, gdy agregacja płytek krwi. Badanie sugeruje, że PAI-1 w osoczu i płytkach krwi ma różne cechy, a sam PAI-1 w płytkach krwi jest niewystarczający do utrzymania prawidłowej hemostazy. Niewielka ilość wysoce aktywnego PAI-1 w osoczu jest niezbędna do prawidłowej hemostazy W 1993 r. Lee i wsp. Opisali przypadek 63-letniego mężczyzny, który miał powtarzające się epizody krwotoku i opóźnione krwawienie od dzieciństwa Wszystkie rutynowe testy krzepnięcia były normalne z wyjątkiem Niedobór DIC, α2AP Lub nieprawidłowa fibrynogenemia, brakuje antygenu PAI-1 i aktywności pacjenta w osoczu, poziom antygenu PAI-1 i aktywności w płytkach krwi wynosi około 1/2 normalnego, niskie stężenie PAI-1 w osoczu nie wystarczy Neutralizacja t-PA w krążeniu krwi spowodowała normalną, ale zwiększoną aktywność antygenu t-PA, co prowadzi do hiperfibrynolizy. Badanie 7 członków rodziny pacjenta wykazało, że niedobór PAI-1 został odziedziczony autosomalnie.
3. Zwiększony wrodzony aktywator plazminogenu Nie ma doniesień o podwyższonych wrodzonych poziomach u-PA. Wrodzone poziomy t-PA są rzadkie, a typ genetyczny niejasny. Booth i wsp. Zgłosili mężczyznę w 1983 roku. Cierpiał na poważne krwawienie po operacji, takie jak niewielki uraz i usunięcie zęba, i ostatecznie zmarł w wyniku samoistnego krwotoku śródczaszkowego w wieku 46 lat. Czynnik krzepnięcia krwi i czynność płytek krwi były prawidłowe.
4. Leczenie trombolityczne Jeśli nadmiar t-PA, urokinazy lub streptokinazy może powodować powikłania krwotoczne, jest to spowodowane nadmiernym wytwarzaniem fibrynogenu w cyklu degradacji plazmin, powodując pierwotną fibrynolizę.
Ciężka choroba wątroby (35%):
Jest to najczęstsza przyczyna pierwotnej fibrynolizy. W ciężkiej chorobie wątroby, szczególnie gdy rozwija się ona w marskość wątroby, niektóre białka związane z fibrynolitą, takie jak plazminogen i α2AP, mogą zostać znacznie zmniejszone, co może być spowodowane syntezą białek. Ponadto w normalnych warunkach wątroba może usuwać kompleksy t-PA, u-PA i t-PA-PAI-1. W marskości wątroby poziomy t-PA i u-PA są spowodowane zaburzonym klirensem. Podwyższony poziom PAI-1 jest obniżony, co może częściowo wyjaśniać, dlaczego plazminogen jest zmniejszony w marskości wątroby, ale fibrynoliza jest wzmocniona.
Guz (20%):
Gruczolakorak (szczególnie rak gruczołu krokowego, rak trzustki), ostra białaczka promielocytowa (APL) i inne komórki nowotworowe mogą uwalniać aktywator plazminogenu, którego u-PA jest powszechny, ta spontaniczna fibrynoliza komórek nowotworowych Aktywność może promować pierwotną fibrynolizę, wytwarzać dużą ilość plazminy, spożywać α2AP i wykrywać kompleks plazminy α2AP w krążeniu.
Operacja i uraz (15%):
Prostata, trzustka, macica, jajnik, łożysko, płuca, tarczyca i inne tkanki zawierają obfite t-PA. Kiedy guzy występują w tych narządach, urazie lub operacji, fibrynoliza jest indukowana przez uwalnianie t-PA do krwi. Uraz i operacja mogą powodować fibrynolizę z powodu uwalniania u-PA do krwi Niektóre jady mają bezpośrednią aktywację fibrynolizy lub aktywność proteolityczną, która może zmieniać fibrynogen poprzez degradację fibrynogenu i obniżenie poziomów α2AP. Aktywność ogólnoustrojowa po ukąszeniu może szybko pojawić się silne krwawienie.
Inne (10%):
Płyn owodniowy ma silną aktywność prokoagulacyjną i fibrynolityczną. W zatorowości płynu owodniowego krwotok może być spowodowany fibrynolizą. Mówi się, że krążenie pozaustrojowe może indukować pierwotną fibrynolizę. Mechanizm jest nieznany i może być krążeniem pozaustrojowym. Sprzęt, nienormalna powierzchnia naczyń krwionośnych i przyspieszony przepływ krwi aktywują układ fibrynolityczny, niedociśnienie i wstrząs spowodowany z różnych przyczyn, zastój krwi i niedotlenienie tkanek mogą sprzyjać uwalnianiu t-PA z komórek śródbłonka, co również prowadzi do fibrynolizy. Możliwa przyczyna
(dwa) patogeneza
Z powodu utraty hamowania α2AP aktywność plazmin w ciele jest nienormalnie zwiększona, a zakrzep hemostatyczny rozpuszcza się przedwcześnie, co prowadzi do tendencji do krwawień. Po krwawieniu jest często cięższy, głównie urazowy lub krwotoczny kilka godzin po operacji, spontanicznie od krwi, heterozygotyczni pacjenci Większość z nich jest bezobjawowa lub ma jedynie łagodny krwotok, i istnieją doniesienia o nieprawidłowościach cząsteczek α2AP, to znaczy poziom antygenowy α2AP w osoczu jest prawidłowy, ale jego aktywność hamowania plazmin jest znacznie zmniejszona. Biologiczne badania molekularne wykazały, że jest to mutacja genetyczna, która powoduje aktywność z α2AP. Jedną alaninę wstawiono do 10 reszt aminokwasowych na N-końcu centrum, dzięki czemu α2AP nie ma już aktywności przeciw plazminie, a zamiast tego staje się substratem dla plazminy. Objawy kliniczne są podatne na siniaki skórne i przedłużone krwawienie pooperacyjne. .
Aktywator plazminogenu we krwi jest znacznie podwyższony. Aktywator ten jest podobny do t-PA zarówno fizjologicznie, jak i immunologicznie. Chociaż nie wykryto żadnej wolnej plazmininy we krwi, fibrynolizę zawsze można wykryć we krwi. Kompleks enzym-α2AP, poziom antygenu PAI-1 w osoczu jest prawidłowy, ale ograniczony do obecnej technologii, aktywność PAI-1 nie jest mierzona, w krwi krążącej pacjenta nadal rozpuszcza się fibryna lub fibrynogen, a skrzep pełnej krwi Po rozpuszczeniu w ciągu 6 godzin poziomy fibrynogenu zmniejszyły się, poziomy antygenu związane z fibrynogenem nadal znacznie wzrastały, a gdy poziom t-PA był nienormalnie podwyższony, przedwczesne rozpuszczanie fibryny i degradacja fibrynogenu z powodu masywnego tworzenia plazminy Powoduje krwawienie
Większość uczonych uważa, że krwawienie APL jest spowodowane głównie przez DIC i wtórną fibrynolizę, ale niektórzy autorzy wykazali, że chociaż pacjenci APL mają ciężki krwotok, nie ma jednoznacznych dowodów na powstawanie trombiny i ogromne zużycie czynników krzepnięcia, takich jak fibrynogen. Uważają, że chociaż komórki białaczki mogą uwalniać substancje o działaniu prokoagulacyjnym, koagulacja wewnątrznaczyniowa nie jest poważna, więc spożycie czynników krzepnięcia, takich jak fibrynogen, nie staje się bezpośrednią przyczyną krwawienia, przeciwnie, pacjenci mają oczywiste włókna ogólnoustrojowe. Laboratoryjne dowody rozpuszczania, ponadto, w przeciwieństwie do wtórnej fibrynolizy DIC, tworzenie plazminy u pacjentów z APL jest głównie związane z u-PA, podczas gdy to pierwsze jest głównie spowodowane uszkodzeniem komórek śródbłonka, dużą ilością t-PA uwalnianego do krwi. Oprócz uwalniania u-PA komórki promielocytowe APL uwalniają elastazę leukocytową, która inaktywuje α2AP.
Zapobieganie
Pierwotna profilaktyka fibrynolizy
Aktywnie kontroluj pierwotną chorobę i zmniejsz czynniki predysponujące. Zwróć uwagę na odpoczynek, pracę i odpoczynek.
Powikłanie
Pierwotne powikłania fibrynolizy Powikłania, krwotok śródczaszkowy, krwiomocz
Bez komplikacji.
Objaw
Objawy pierwotnej fibrynolizy Częste objawy Nieprawidłowe krwawienie z macicy Hemoroidy Hemoroidy Krwawienie Krwotoki Krwawienia skóry Po usunięciu zęba Krwotok nie jest krwotocznym krwotoczem Krwawienie z pochwy Krwawienie wewnętrzne
Głównie w przypadku krwotoku, głównie spontanicznego lub niewielkiego urazowego krwotoku w całym ciele. Charakteryzuje się stagnacją skóry i dużą wybroczyną. Miejscu nakłucia, ranie chirurgicznej i sączeniu się zęba po ekstrakcji zęba często towarzyszy krwawienie z błon śluzowych. Krwawienie z nosa, krwawiące dziąsła, ciężkie przypadki mogą mieć krwawienie z trzewi, takie jak: krwawe wymioty, krew w kale, krwioplucie, krwiomocz, krwawienie z pochwy, a nawet krwotok śródczaszkowy.
Oprócz zdolności krwawienia u pacjentów z nabytą pierwotną fibrynolizą występują odpowiednie objawy kliniczne pierwotnej choroby, a u pacjentów z wrodzoną pierwotną fibrynolizą często występują powtarzające się krwawienia urazowe lub pooperacyjne. Pacjent miał w rodzinie nienormalne krwawienie.
Zbadać
Badanie pierwotnej fibrynolizy
1. Wspólny test przesiewowy fibrynolizy
(1) Czas rozpuszczania zakrzepów pełnej krwi: najprostszy test do wykrycia zwiększenia aktywności fibrynolitycznej. W normalnych warunkach zakrzep może kurczyć się w ciągu 48 godzin w temperaturze 37 ° C, ale nie ma oznak rozpuszczania, jeśli zakrzepy krwi w ciągu 8 godzin Obecność lizy wskazuje na wzrost ogólnoustrojowej aktywności fibrynolitycznej, ale ta metoda nie rozróżnia fibrynolizy ze względu na wysoki poziom aktywatora plazminogenu lub wolnej plazminy w osoczu.
(2) czas rozpuszczania skrzepu euglobuliny: euglobulina zawiera fibrynogen, plazminogen, aktywator plazminogenu i inne aktywne składniki układu fibrynolitycznego, zawierające tylko niewielką ilość PAI-1, w zasadzie nie powoduje hamowania Funkcja, w normalnych okolicznościach, czas rozpuszczania skrzepu euglobulinowego wynosi> 90 min, a fibrynoliza może zostać znacznie skrócona. Jeśli do testu zostanie dodane niskie stężenie kwasu aminokapronowego, może on hamować aktywator plazminogenu, ale nie hamuje wolnego Plazmina zatem, jeśli skrócenie czasu rozpuszczania skrzepu euglobulinowego zostanie skorygowane po dodaniu kwasu aminokapronowego, oznacza to, że fibrynoliza może być spowodowana wzrostem aktywatora plazminogenu, a jeśli nie można go skorygować, sugeruje wolną plazminę. Zwiększ
(3) Test rozpuszczania płytki fibrynowej: Osocze testowe dodaje się do płytki fibrynowej, a po inkubacji obserwuje się obszar, w którym płytka fibrynowa jest rozpuszczona, i porównuje się ją z normalnym ludzkim osoczem, czy można ocenić, czy fibrynoliza występuje we włóknie Dodanie lub brak plazminogenu w płytce białkowej może również rozróżnić, czy fibrynoliza jest spowodowana wzrostem aktywatora plazminogenu, czy wzrostem wolnej plazmininy. Zasada jest taka, że aktywator plazminogenu nie jest odporny na ciepło.
Zaletą powyższych trzech testów jest to, że operacja jest prosta i można wskazać, czy w ciągu kilku godzin występuje ogólnoustrojowa fibrynoliza. Te dwie ostatnie metody można ulepszyć, aby ustalić, czy aktywator plazminogenu jest zwiększony, czy wolna plazminina jest zwiększona. Jednak żadna z trzech metod nie może być potwierdzona jako pierwotna lub wtórna fibrynoliza.
2. Testy laboratoryjne odzwierciedlające produkcję plazminy
(1) Oznaczanie plazmin: Trudno jest wykryć wolną plazminę w krążącej krwi Tylko w niektórych przypadkach, takich jak zatorowość płynów owodniowych, gdy wstrzykuje się dużą dawkę aktywatora plazminogenu, jest on wytwarzany w krótkim czasie. Plazmina może przekraczać zdolność hamowania α2AP w krążeniu do wykrywania wolnej plazminy.
(2) Oznaczanie plazminogenu: Gdy w organizmie wytwarzana jest aktywna plazminogen, poziomy plazminogenu w osoczu są znacznie zmniejszone.
(3) Oznaczanie kompleksu plazminy α2AP: α2AP jest głównym inhibitorem plazminy, który może szybko tworzyć kompleks z plazminą wytwarzaną w krążeniu krwi W normalnych warunkach w krążeniu jest tylko śladowa ilość plazminy α2AP. Związki, jeśli znacznie wzrosną, są mocnym dowodem produkcji plazminy.
(4) Oznaczanie α2AP: Kiedy w organizmie wytwarzana jest duża ilość plazminy, α2AP w osoczu ulega zmniejszeniu z powodu konsumpcji. W tym czasie konieczne jest wykluczenie obecności lub braku syntezy α2AP, co jest ważne dla diagnozy wrodzonego α2AP, jeśli funkcja syntezy jest normalna. Kiedy epizod fibrynolizy ustanie lub aktywator plazminogenu zostanie zatrzymany, α2AP może szybko wzrosnąć do normy w ciągu 48 godzin.
(5) Oznaczanie produktów degradacji fibryny (FDP): FDP; jest produktem fibrynolitycznej degradacji fibryny i / lub fibrynogenu, dlatego wzrost FDP wskazuje na utworzenie nowego enzymu fibrynolitycznego. Łatwe do zrobienia, ale nie można odróżnić produktów degradacji fibrynogenu od produktów degradacji fibryny.
3. Oznaczanie aktywatora plazminogenu i inhibitorów aktywatora plazminogenu, w tym oznaczanie antygenów i aktywności takich jak t-PA, u-PA i PAI-1, jest szczególnie ważne dla diagnozy wrodzonej fibrynolizy.
4. Inne badania czasu trombiny (TT), czasu protrombiny (PT) i czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) można wydłużyć, ponieważ plazmina może degradować fibrynogen, czynnik V i czynnik VIII itp. Współczynnik krzepnięcia, ponadto FDP ma działanie przeciwzakrzepowe.
W zależności od stanu, objawy kliniczne, objawy, oznaki, decydują się na krew, rutynę w moczu, EKG, USG B, promieniowanie rentgenowskie, CT, biochemię MRI i inne testy.
Diagnoza
Diagnoza i identyfikacja pierwotnej fibrynolizy
Diagnoza
Rozpoznanie pierwotnej fibrynolizy wymaga kompleksowej analizy objawów klinicznych i badań laboratoryjnych Najpierw należy ustalić, czy występuje hiperfibrynoliza, a następnie ustalić, czy jest to pierwotna fibrynoliza.
Pierwotna fibrynoliza i fibrynoliza wtórna do DIC mają podobne objawy kliniczne. Ponieważ wskaźniki laboratoryjne nie są jasne, częstość diagnozy klinicznej jest ograniczona. Ogólnie uważa się, że tak zwana pierwotna fibrynoliza opiera się na braku trombiny. Jeśli chodzi o fibrynolizę, jego laboratoryjnym wskaźnikom wciąż brakuje dowodów biochemicznych, na ogół liczba płytek krwi, test parakoagulacji protaminy i poziomy antykoagulazy III są prawidłowe, co wskazuje, że plazminina nie jest zwiększona. Ze względu na aktywność trombiny różni się ona od wtórnej fibrynolizy DIC, a liczba płytek we wskaźniku jest również związana z pierwotną chorobą, a nie z określonym wskaźnikiem.
Obecnie diagnoza tej choroby opiera się na objawach klinicznych, testach laboratoryjnych i badaniach laboratoryjnych, kompleksowej analizie, a obecnie w połączeniu z odpowiednią literaturą krajową i zagraniczną, podsumowaną następująco.
Manifestacja kliniczna
1 Istnieją podstawowe choroby, które łatwo powodują pierwotną fibrynolizę;
2 kliniczne objawy krwawienia, takie jak: nos, usta, przewód pokarmowy, krwawienie z dróg moczowych, miejsce nakłucia i / lub krwawienie z ran chirurgicznych.
2. Badanie laboratoryjne
1 zawartość fibrynogenu jest znacznie zmniejszona;
2 czas rozpuszczania euglobuliny jest znacznie skrócony;
Zwiększone 3 produkty fibryny (oryginalne);
4 plazminogen w osoczu zmniejszył się, a aktywność plazminogenu wzrosła;
5α2-anty-plazmina jest zmniejszona.
3. Pomocnicza inspekcja laboratoryjna
1 czas trombiny, czas częściowej tromboplastyny, antytrombina III są normalne;
2 wzrost peptydu fibrynowego B1 ~ 42;
3 test indukcji czasu rozpuszczania euglobuliny, taki jak: A. ramię wiązki 10 ~ 12 min, B. wstrzyknięcie DDAVP (0,4 μg / kg), rozpuszczone w 0,9% wstrzyknięciu chlorku sodu 50 ~ 100 ml, wstrzyknięcie dożylne w bolusie 10 ~ 12 min C. Wstrzyknięcie adrenaliny, jedna z powyższych metod, może indukować uwalnianie t-PA z lokalnych komórek śródbłonka naczyniowego, skracając czas rozpuszczania euglobuliny oraz zwiększając antygen t-PA w osoczu i żywe części.
Diagnostyka różnicowa
Objawy kliniczne pierwotnej fibrynolizy i wtórnej fibrynolizy są bardzo podobne, a przyczyny są w większości takie same. Identyfikacja tych dwóch zależy głównie od badań laboratoryjnych, ale w pracy klinicznej czasami trudno jest dokonać identyfikacji, wielu tak zwanych Pierwotna fibrynoliza jest faktycznie wtórną fibrynolizą indukowaną przez DIC.
Teoretycznie pierwotna fibrynoliza ma tylko eksperymentalne dowody produkcji plazminy, podczas gdy wtórna fibrynoliza ma zarówno eksperymentalne dowody produkcji trombiny, jak i plazminy, dlatego pierwotna fibrynoliza odzwierciedla głównie Testy na wytwarzanie trombiny i zużycie czynnika krzepnięcia powinny być normalne, na przykład ze względu na brak patogennego wytwarzania trombiny, teoretycznie, osocze 1 + 2 (produkty degradacji aktywacji protrombiny) i peptydu fibryny A ( Fragment wytwarzający fibrynogen degradowany przez trombinę nie wzrósł, a poziom antytrombiny był prawidłowy; test para-krzepnięcia protaminy był ujemny z powodu braku tworzenia monomeru fibryny; jeśli nie połączono choroby wątroby, liczba płytek krwi była normalna, Ponadto D-dimer jest fragmentem wytwarzanym przez fibrynolityczną degradację fibryny, która odzwierciedla tworzenie trombiny i odzwierciedla tworzenie plazminy, dlatego D-dimer w pierwotnej fibrynolizy Nie powinien wzrosnąć.
