Nefropatia tóxica por drogas imunossupressoras e anticancerígenas
Introdução
Introdução a drogas imunossupressoras e medicamentos anticâncer para nefropatia tóxica Fármacos imunossupressores e nefropatia por drogas anticâncer (nefropatia por etiologia de drogas imunossupressoras e drogas antineoplásicas) referem-se a lesões glomerulares, tubulares e intersticiais e danos à bexiga causados pela aplicação de imunossupressores e drogas anticâncer. O rim é o principal órgão para a droga, o metabolismo tóxico e a excreção no organismo.Durante o seu metabolismo e excreção, pode causar efeitos tóxicos nos rins de várias maneiras, causando danos nos rins e doença renal tóxica. Nos últimos anos, devido ao uso generalizado ou abuso de vários medicamentos na prática clínica, a incidência de insuficiência renal aguda e crônica causada por drogas está aumentando, especialmente em idosos e pacientes com doenças renais existentes. Conhecimento básico Proporção de doença: 0,0001% Pessoas suscetíveis: não há pessoas especiais Modo de infecção: não infecciosa Complicações: alopecia, insuficiência renal aguda, síndrome urêmica hemolítica, necrose tubular aguda
Patógeno
Drogas imunossupressoras e drogas anticâncer
Hipoproteinemia e insuficiência renal (25%):
Em pacientes com doença renal ou hepática, a combinação de drogas e proteínas plasmáticas é reduzida devido à hipoproteinemia, e a parte livre da droga é aumentada, portanto, a excreção de drogas dos rins aumenta e a chance de danos nos rins aumenta. A droga não pode ser liberada normalmente através do rim, a meia-vida é prolongada, e o acúmulo da droga no organismo por um longo período causa um aumento na nefrotoxicidade.
Fator idade (20%):
Em pacientes idosos, a capacidade de reserva renal é reduzida e há frequentemente lesões renais potenciais (como arteriosclerose hipertensiva, microangiopatia diabética, etc.) e a imunidade do organismo é reduzida, o que pode levar à infecção e, se inadvertida, é propensa a toxicidade renal, como o ciclofosforo. Os danos nos rins causados pela amida (CTX) e ifosfamida (IFO) são uma causa comum de agravamento da hemorragia da bexiga.A dose é muito grande e radioterapia pélvica, com outras lesões da bexiga ou oligúria, combinada com mostarda fenilpropionato.
Efeitos tóxicos diretos nos rins (15%):
O fluxo sangüíneo renal humano normal é responsável por 25% do corpo inteiro, e o peso do rim é de apenas 0,4% a 0,5% do peso corporal, portanto, o rim é o órgão mais abundante no corpo e uma grande quantidade de drogas e seus metabólitos fluem para o rim. Tem um efeito tóxico direto nos rins.
Drogas com contato extenso com glomérulos e túbulos renais têm uma chance maior de dano tóxico por meio de exposição extensiva à superfície das células endoteliais capilares glomerulares e células epiteliais tubulares renais.
Demanda de oxigênio nos rins O tecido renal possui alta atividade metabólica, requer fluxo sanguíneo adequado e suprimento de oxigênio, e consome uma grande quantidade de oxigênio.Quando ocorre isquemia e hipóxia, a sensibilidade do rim às drogas aumenta, o que tende a produzir efeitos tóxicos.
Mecanismo de multiplicação contracorrente dos túbulos renais (concentração da convecção) devido à reabsorção de água pelos túbulos renais, o fármaco é concentrado nos túbulos renais, a concentração de fármaco no lúmen pequeno é aumentada e o fármaco acumula-se para causar nefropatia tóxica, especialmente É uma lesão tubular.
Patogênese
Pode haver os seguintes aspectos: ação direta nos vasos sanguíneos renais, redução do fluxo sanguíneo renal, prevenção ou inibição da produção e liberação do fator estimulante da prostaciclina, facilitação da agregação e deposição plaquetária, causando dano endotelial vascular, lesão direta dos túbulos renais e Outras lesões tubulares tóxicas induzidas por drogas são semelhantes: a ativação dos canais de cálcio leva ao aumento da nefrotoxicidade dependente de cálcio.
Prevenção
Drogas imunossupressoras e drogas anticâncer para prevenção de doenças renais tóxicas
1. Compreender estritamente as indicações de medicação, dose de medicação e curso do tratamento deve prestar atenção para acompanhar de perto a rotina de urina, enzimas urinárias, função renal, a fim de detecção precoce de nefrotoxicidade e retirada oportuna.
2. Prevenção e tratamento de nefrotoxicidade CsA Controlar rigorosamente as indicações, dosagem e curso do tratamento, a dose geral é de 4 ~ 6mg / (kg · d), preste atenção para monitorar a concentração sanguínea de CsA ao usar a droga, concentração sanguínea maior que 250ng / ml pode produzir nefrotoxicidade, Quando é superior a 400 ng / ml, a nefrotoxicidade é óbvia e a combinação com o antagonista do ião cálcio pode reduzir a nefrotoxicidade.
3. Para a prevenção e tratamento de nefrotoxicidade por ciclofosfamida (CTX) e ifosfamida (IFO), preste atenção à reidratação, mantenha o volume de urina em 2 ~ 3L / 24h, e alcalinize a urina, geralmente não use diuréticos; O medicamento pode ser injetado em salina fisiológica.Nos últimos anos, os bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da enzima de conversão foram relatados para reduzir a nefrotoxicidade.Para pacientes com cistite hemorrágica, cistoscopia deve ser realizada prontamente, e telangiectasia deve ser detectada imediatamente. Parar o medicamento para evitar que a lesão se desenvolva em fibrose da bexiga e contratura.
Complicação
Fármacos imunossupressores e drogas anticancerígenas complicações da nefropatia tóxica Complicações, insuficiência renal aguda, síndrome hemolítico-urêmica, necrose tubular aguda
Complicações extrarrenais incluem mielossupressão, alopecia, dano hepático, inibição gonadal, reações gastrointestinais, infecções secundárias e tumores secundários, complicações intrarenais incluem insuficiência renal aguda, síndrome hemolítico-urêmica e Necrose tubular renal.
Sintoma
Fármacos imunossupressores e medicamentos anticancerígenos sintomas de nefropatia tóxica sintomas comuns anúria anemia hemolítica oligúria alopecia hidronefrose trombocitopenia danos renais fibrose da bexiga hipertensão hipocalemia
As principais manifestações clínicas de danos renais causados por drogas imunossupressoras e drogas anticâncer variam com diferentes drogas, sendo as principais manifestações clínicas a hiperplasia gengival, pilosa, a pressão arterial elevada, a lesão hepática, etc .. As lesões renais são leves, proteinúria moderada Urina, oligúria, acidose tubular renal, azotemia, desequilíbrio eletrolítico, hipercalemia, hipertensão e insuficiência renal aguda e crônica, são as manifestações de danos renais causados por vários medicamentos comuns.
1. Ciclosporina causa dano renal
(1) necrose tubular aguda: necrose tubular aguda causada por ciclosporina ocorre principalmente no início pós-transplante.É relatado que a ciclosporina tem uma alta incidência de anúria após o transplante, oligúria-anúria, e recebe ciclosporina. Necrose tubular aguda ocorreu em pacientes com transplante renal alogênico, e as alterações morfológicas não são específicas, e nos casos com oligúria-anúria prolongada pode-se observar leve fibrose intersticial difusa Após a recuperação da função renal, alguns casos A fibrose intersticial pode ser completamente abolida, e alguns casos podem persistir com fibrose intersticial focal ou difusa Com o comprometimento da função renal a longo prazo, ainda é controverso descontinuar a ciclosporina em pacientes com anúria prolongada.
(2) Toxicidade do tubo pequeno: A toxicidade do tubo pequeno da ciclosporina refere-se ao pequeno dano do tubo causado pelo tratamento de curto prazo com ciclosporina, que é diferente da aplicação prolongada da nefropatia crônica induzida pela ciclosporina. Nos mesmos pacientes transplantados renais, a biópsia convencional ou por agulha fina pode apresentar diversas alterações morfológicas das células tubulares, incluindo grandes mitocôndrias, vacuolização de pequenas células e microcalcificações, mas essas lesões são de toxicidade não-ciclosporínica. Especificamente, as manifestações clínicas da toxicidade do túbulo da ciclosporina são semelhantes à nefrotoxicidade funcional, mas a diminuição da taxa de filtração glomerular é mais pronunciada, é estranho que não haja manifestação de disfunção do túbulo proximal, lisossoma urinário, N-acetilglucosídeo A excreção enzimática está na faixa normal, nenhuma síndrome de Fanconi relatada, o aparecimento de toxicidade tubular é uma manifestação da toxicidade geral da ciclosporina, por isso pode orientar os médicos para ajustar a dose de ciclosporina, ou parar a aplicação simultânea de ciclosporina Outras drogas nefrotóxicas.
Na prática clínica, é muito importante identificar precocemente a toxicidade aguda da ciclosporina e a rejeição aguda, mas às vezes é difícil.Clínicamente, a rejeição aguda geralmente reduziu a diurese, a febre e o exame ultra-sonográfico mostra edema renal e Em pacientes com rejeição, o aumento da creatinina sérica é mais tóxico que a ciclosporina, sendo a diminuição da excreção urinária de sódio e o aumento da excreção urinária de proteínas são raros na rejeição aguda, mas altamente sugestivos de rejeição.A biópsia renal mostra infiltração celular difusa na rejeição aguda. A toxicidade da ciclosporina é algumas vezes associada à doença arterial pequena, mas em pacientes sem rejeição, o infiltrado inflamatório não é incomum em pacientes tratados com ciclosporina.Por outro lado, grandes mitocôndrias, vacuolização de pequenas células e microcalcificações também podem ser usadas. Encontrado em pacientes com rejeição.
(3) nefropatia crónica associada à CsA: A complicação mais difícil do tratamento a longo prazo com ciclosporina é o declínio progressivo crónico da função renal, sendo esta lesão renal da ciclosporina denominada doença renal crónica da ciclosporina. A causa é a toxicidade túbulo-intersticial crônica da ciclosporina, cujas manifestações patológicas e clínicas são difíceis de distinguir da rejeição crônica.A alteração patológica mais característica da doença renal crônica da ciclosporina são as pequenas artérias ( Arteríolas) e fibrose intersticial, sendo as três principais alterações patológicas na rejeição crônica o espessamento intimal das grandes artérias do rim, infiltrado intersticial e fibrose, esclerose glomerular, doença renal crônica da ciclosporina As lesões vasculares ocorrem principalmente nas arteríolas, incluindo as artérias interlobulares e artérias arqueadas, e recentemente relatou-se que a doença renal crônica associada à ciclosporina envolve a aorta e que a arteriolopatia induzida pela ciclosporina ocorre em duas formas. Uma delas é a deposição de proteínas circulantes na parede de pequenas artérias, resultando em estenose ou obstrução da luz vascular, a segunda é o espessamento da íntima, causando estenose da luz vascular, além de causar cicatrização. , Secundária à vasoconstrição e isquemia resultante em uma pequena colapso do tubo e a fibrose intersticial, fibrose visível entre a fita irregular ou irregular e lesões atrofia tubular no córtex renal.
As características clínicas da doença renal crônica da ciclosporina são disfunção renal progressiva e hipertensão arterial.Proteinúria pode ser leve ou nenhuma proteinúria, embora as alterações clínicas e patológicas da doença renal crônica da ciclosporina e da rejeição crônica sejam muito semelhantes, mas crônicas A vasculopatia por rejeição é dominada por artérias maiores (Artéria), as lesões arteriolares correspondem frequentemente a lesões arteriais maiores e a vasculopatia por nefropatia crónica por ciclosporina é principalmente pequenas artérias, que podem ser usadas para ciclosporina. A doença renal crônica e a rejeição crônica são identificadas.
O curso natural da doença renal crônica por ciclosporina não é claro, e nos últimos dois anos a taxa de filtração glomerular permaneceu estável.Os pacientes transplantados com ciclosporina, Myers et al encontraram lesões renais graves e sugeriram pacientes. Haverá disfunção renal irreversível progressiva, e alterações histológicas semelhantes também podem ser observadas em pacientes com uveíte auto-imune que foram tratados com ciclosporina e têm função renal normal, sugerindo que o tratamento com ciclosporina a longo prazo pode causar danos irreversíveis. Insuficiência renal, clinicamente, a maioria dos pacientes com doença renal crônica ciclosporina pode manter a função renal estável após a redução da ciclosporina, mas em alguns casos, a função renal não é melhorada após a redução da dose de ciclosporina, para a ciclosporina Não há consenso sobre se os pacientes com doença renal crônica mudaram a ciclosporina para azatioprina, e que após 5 anos de acompanhamento, os pacientes que tomaram ciclosporina e os pacientes que mudaram para azatioprina foram todos Observando um ligeiro aumento nos níveis de creatinina sérica, por outro lado, os pacientes que mudaram para azatioprina estavam em risco de rejeição aguda, mas porque a ciclosporina não poderia ser reduzida A incidência de rejeição crônica, tanto em pacientes com ciclosporina quanto em pacientes com azatioprina, está em risco de rejeição crônica de órgãos, levando à falência do enxerto.
2. Danos renais causados pela ciclofosfamida (CTX) e ifosfamida (IFO) Tanto a CTX quanto a IFO são metabolizadas pelo rim em uma forma citotóxica ativa, que produz acroleína e ácido cloroacético, que podem causar cistite, caracterizada por bexiga aguda. Hemorragia e fibrose crônica, cistite hemorrágica aguda é mais comum em crianças, manifestada como congestão da mucosa da bexiga e úlceras, hematúria clinicamente diferente, 40% dos casos de sangramento grave, ocasionalmente sangramento mais do que a morte, a lesão é reversível A maioria se recupera dentro de 2 a 3 semanas após a interrupção da droga.As lesões crônicas são fibrose da bexiga.Alguns pacientes têm contratura da bexiga.Em casos graves, eles podem causar obstrução do trato urinário e hidronefrose progressiva lenta.É mais comum em quimioterapia tardia ou após paradas de quimioterapia. IFO tem maior toxicidade da bexiga do que CTX.TXX pode induzir câncer de bexiga e câncer de pelve renal.O IFO pode causar doença tubular leve, proteinúria transitória e enzimas urinárias elevadas, e até mesmo a síndrome de Fanconi pode ocorrer. Hipocalemia e insuficiência renal, a função tubular renal pode ser restaurada após a retirada, manifestações extra-renais de mielossupressão, alopecia, dano hepático, inibição gonadal, reações gastrointestinais, infecções secundárias e tumores secundários.
3. Estreptozotocina O rim é a principal via de excreção da cadeia.Após a administração, 73% das drogas e seus metabólitos são excretados na urina.As alterações patológicas da nefrotoxicidade são principalmente o envolvimento de túbulos contorcidos proximais, atrofia tubular e infiltração de células inflamatórias. , as manifestações clínicas variam, disfunção tubular com perda de fósforo ou se manifesta como síndrome de Fanconi com insuficiência glomerular e evolui para insuficiência renal, uma vez que os sintomas de nefrotoxicidade devem ser interrompidos imediatamente, as alterações acima podem ser revertidas, caso contrário a condição pode ser Progresso, dano renal irreversível pode ocorrer se a medicação for continuada.
4. Fluorouracil (5-Fu) As manifestações clínicas do dano renal são duas síndromes, síndrome hemolítica urêmica e insuficiência renal aguda com anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia.A histologia mostra arteríolas renais Há fibrose, fibrose intersticial, atrofia tubular e esclerose glomerular, a síndrome acima pode ser fatal, a primeira geralmente de 3 a 4 semanas, a última de 3 a 8 meses.
A 5,5-azacitidina é um fármaco de segunda linha para o tratamento da leucemia não linfocítica, que pode causar defeitos na função de transporte dos túbulos quando usado em combinação com outras drogas antitumorais, como a glicose, o bicarbonato, o fosfato ou o sódio. Defeitos de translocação, defeitos na função de transporte dos túbulos podem ser revertidos após a interrupção do tratamento, mas a nefrotoxicidade é mínima quando aplicada isoladamente.
6. Tioguanina (6-FG) az análoga, azotemia reversível leve apenas em altas doses, sem efeitos nefrotóxicos em doses orais padrão.
7. Antibioticos anti-tumorais
(1) Mitomicina C (mitomicina C): nefrotoxicidade manifesta como proteinúria, hematúria, azotemia, com ou sem anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia, nefrotoxicidade, muitas vezes Após vários tratamentos, é dose-dependente, a dose cumulativa é menor que 50mg / m2 ou o intervalo é 10-15mg / m2 por semana, e pode ser tolerado por 6-8 semanas.
(2) Mitramicina: a nefrotoxicidade é caracterizada por diminuição da proteinúria e do clearance de creatinina, biópsia renal mostrando inchaço dos túbulos contorcidos proximais, necrose dos túbulos necróticos e, ocasionalmente, síndrome hemolítico-urêmica.
(3) Doxorrubicina: a nefrotoxicidade é caracterizada por azotemia pré-renal e insuficiência renal aguda, que ocorre de 1 a 6 meses após a administração, geralmente ocorre em 2 meses, e a dose da droga é preferencialmente baixa. Em 20mg / m2 por semana.
8. Preparações biológicas
(1) Interferon: A nefrotoxicidade causada pelo α-interferon é caracterizada principalmente por insuficiência renal aguda reversível e síndrome nefrótica, manifestações clínicas e histológicas de nefrite intersticial aguda e nefropatia patológica mínima, microscopia eletrônica Mostra alterações tubulointersticiais, epitélio glomerular com fusão do processo difuso do pé, membrana basal glomerular sem depósitos de elétrons densos, proteinúria nefrótica, mas imunocomplexos circulantes negativos, sugerindo que os complexos imunes não são a causa dos danos renais Mecanismo
Tem sido relatado que pacientes com síndrome nefrótica que foram tratados com α-interferon por 1 ano são glomerulonefrites proliferativas de membrana, e proteinúria clínica é de 1g / d a 2g / dia, e a proteinúria desaparece 10 dias após a retirada.
(2) Interleucina-2 (IL-2): a nefrotoxicidade é caracterizada por insuficiência renal aguda pré-renal, que é causada pela síndrome de vazamento capilar causada pela aplicação de IL-2. Levar a diminuição da perfusão renal, hipotensão clínica, oligúria ou fração de filtração urinária diminuiu significativamente e nitrogênio ureico no sangue, creatinina aumentou, observação clínica constatou que com IL-2, embora o fluido suplementar mantém o volume sanguíneo estável e pulmão Pressão capilar capilar, mas a incidência de insuficiência renal aguda ainda é alta após 5 dias, alguns pacientes com necrose tubular aguda, nefrotoxicidade, se o valor de base de creatinina sérica é inferior a 132,6 μmol / L (1,5 mg / Dl), geralmente a função renal pode ser restaurada na primeira semana depois de parar a droga, caso contrário, leva muito tempo para se recuperar.
Examinar
Exame de drogas imunossupressoras e drogas anticâncer para nefropatia tóxica
Inspeção de rotina
1. insuficiência renal aguda causada por intoxicação por drogas, a maioria se manifesta como tipo não-oligúrica, volume de urina geralmente diário é mais do que 600ml para a urina isotônica, creatinina no sangue, azoto ureia pode subir de repente e rapidamente, mas mais leve que oligúria normal O teor de sódio na urina também é menor, a taxa de depuração da creatinina endógena diminui, a pressão osmótica na urina e a gravidade específica da urina diminuem, alguns casos graves, condições complexas e pacientes idosos podem evoluir gradualmente para insuficiência renal crônica com hipocalemia ou hipercalemia grave, urina A enzima é elevada, e até mesmo mudanças clínicas na síndrome de Fanconi podem ocorrer.
2. Nefrite intersticial aguda induzida por drogas laboratório mostrou uma pequena quantidade de proteinúria, hematúria microscópica, urina de leucócitos asséptica, sedimento urinário ver eosinófilos representaram mais de 1/3, pode ter envolvimento da função renal, manifestado como sangue Azoto ureico, creatinina elevada, diminuição da depuração de creatinina endógena, IgE sanguíneo ocasionalmente elevada, contagem elevada de eosinófilos no sangue.
3. Clinicamente, os pacientes com síndrome nefrótica ou síndrome nefrótica podem ter proteinúria e hematúria, e um pequeno número de pacientes apresenta síndrome nefrótica devido à proteinúria maciça, hipoalbuminemia e hiperlipidemia. Há disfunção renal, nitrogênio uréico no sangue, creatinina aumentou significativamente.
4. O exame de nefropatia obstrutiva aguda mostrou hematúria, nitrogênio ureico no sangue, creatinina aumentou significativamente.
1. Exame patológico de biópsia renal
(1) As lesões vasculares da doença renal crônica Circulsin ocorrem principalmente na arteríola, incluindo artérias interlobulares e artérias arqueadas.Infelizmente, foi relatado que a doença renal crônica da ciclosporina envolvia aorta, arterioleopatia induzida pela ciclosporina (arteriolopatia). ) ocorre em duas formas, uma das quais é a deposição de proteínas circulantes na parede das pequenas artérias, resultando em estenose ou obstrução da luz vascular, e a segunda é o espessamento da íntima, causando estenose da luz vascular, que provoca ainda cicatrização, vasoconstrição secundária e A isquemia leva ao colapso do túbulo e à fibrose intersticial, e fibrose intersticial irregular e enfaixada e lesões de atrofia tubular são vistas no córtex renal.
(2) A nefrotoxicidade induzida pelo interferon-α manifestou-se principalmente como insuficiência renal aguda reversível e síndrome nefrótica, a histologia mostrou infarto fibroso de arteríolas renais, fibrose intersticial, atrofia tubular e esclerose glomerular, quadro clínico e Manifestações histológicas de nefrite intersticial aguda e nefropatia minimamente patológica, microscopia eletrônica mostraram alterações tubulointersticiais, fusão do processo epitelial difuso glomerular do pé, membrana basal glomerular sem sedimentação eletrodensa, ou seja, complexo imune nefrótico circulante Negativo
(3) Na fase clínica da necrose tubular aguda, estão envolvidas também as degenerações das células epiteliais tubulares renais proximais, a necrose, a ruptura da membrana basal e o edema intersticial, e os túbulos renais distais, inclusive envolvendo glomérulos.
(4) Pacientes com nefrite intersticial aguda, microscopia de luz mostraram alto edema de interstício renal, intersticial com grande número de eosinófilos, infiltração de linfócitos e células mononucleares, fibrose intersticial difusa leve, alguns casos podem ser sustentáveis Há fibrose intersticial focal ou difusa, degeneração e necrose de células epiteliais tubulares renais e imunofluorescência mostra deposição de IgG ao longo da membrana basal do túbulo renal com deposição de C3.
2. Outras inspeções
Padrão de obstrução renal por radionuclídeo, hidronefrose por ultrassonografia B, cistoscopia para pacientes com cistite hemorrágica, pode expandir-se para fibrose da bexiga e contrair quando ocorre telangiectasia ou exacerbação.
Diagnóstico
Diagnóstico e diagnóstico diferencial de drogas imunossupressoras e drogas anticâncer para nefropatia tóxica
De acordo com a história da doença original e medicação, combinada com manifestações clínicas e exames laboratoriais pode fazer um diagnóstico de vários tipos de nefropatia tóxica.
Principalmente o diagnóstico diferencial de dano renal causado por vários medicamentos ou com rejeição crônica, como alterações clínicas e patológicas da doença renal crônica da ciclosporina e rejeição crônica, mas rejeição crônica de lesões vasculares com artérias maiores ( Artéria) é dominante, lesões de arteríolas freqüentemente correspondem a lesões arteriais maiores, e vasculopatia por nefropatia crônica por ciclosporina são principalmente pequenas artérias, que podem identificar doença renal crônica por ciclosporina e rejeição crônica. Deve ser diferenciado da doença renal crônica causada por outras causas.
