dödlig familjär sömnlöshet
Introduktion
Introduktion till dödlig familjär sömnlöshet Sjukdomen är en subakut familjär TSE. Den kännetecknas av ineffektiv sömnlöshet, autonom dysfunktion och motoriska tecken. Histopatologin kännetecknas av selektiv atrofi av den ventrale ventrala och ryggmediala kärnan. Tidigare blandades sjukdomen med familjärt CJD. 1986 rapporterade Lugaresi et al. Från Bologna University School of Medicine i Italien och beskrev i detalj det första fallet av sjukdomen, benämnd dödlig familjär sömnlöshet. Sedan dess har mänsklig prion lagt till en ny medlem. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,001% (sällsynt, med genetisk historia.) Känsliga personer: ingen specifik befolkning Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: hjärnatrofi
patogen
Orsaker till dödlig familjär sömnlöshet
(1) Orsaker till sjukdomen
Dödlig familjär sömnlöshet (FFI) är en nyligen bekräftad familjär mänsklig prionsjukdom.
PrP-genmutation
FFI är en autosomal dominerande ärftlig sjukdom associerad med 129Met 178Asn-haplotypen. 17 FFI-patienter i 5 familjer som inte har någon koppling har PRNP 178 kodonmutationer, och den enda allelen av detta kodon är Asp Vid substitution (178Asn) är dessutom FFP-patientens PRNP-gen 129 kodon Met / Val-polymorfism också signifikant ojämn fördelning, fördelningen av denna polymorfism i den normala kaukasiska populationen är Met / Met 0,37, Met / Va10 .51, Va1 / Va10.12; hos FFI-patienter, Me / Met 0,82, Met / Val 0,18, Val / Va10, fann ytterligare analys att de 129 kodonerna för PRNP-mutanta alleler av FFI-patienter alla var uppfyllda.
Kan överföras till möss
Sjukdomen kan överföras till möss, men framgångsgraden är lägre än andra prionsjukdomar. Efter att sjukdomen upptäcktes 1986 försöktes den att överföra den till försöksdjur. Flera försöksdjur användes för att ympa olika försöksdjur, inklusive 18 Icke-mänskliga primater slutade i misslyckande. I augusti 1995 rapporterade den japanska forskaren Li Shirun och andra brittiska forskare Collinge att infekterade möss var nästan samtidigt framgångsrika.
Li Shirun et al. Inokulerade 19 NZW-stammöss med en thalamisk homogenathjärna hos 1 patient med FFI. Patienten hade en 24 bp-borttagning mellan PrP-genkodonerna 51 och 91, tillhörande FFI-familjen som rapporterades av Bosque et al 1992, och hade samma 24 bp. 24 NZW-möss inokulerades i frontala cortex hos patienter med bristfällig men ingen PrPsc-demens som kontroll.I den experimentella gruppen dog 19 möss, 1 dog kort efter ympning, 1 dog 218 dagar efter ympning och 14 dog 397506 efter ympning. På dagen fanns det typiska symtom på spongiform encefalopati. De återstående 3 observerades vara 620 dagar gamla. Histopatologisk undersökning visade att det inte fanns någon neuropatologisk förändring hos en mus dog 218 dagar efter ympningen, men det fanns en mycket liten mängd PrPsc-nederbörd i talamus. 14 kliniskt infekterade möss hade karakteristiska lesioner såsom svampformig degeneration, astrocytos, neuronförlust och PrPsc-fällning De kliniska manifestationerna och neuropatologiska förändringarna av FFI-inokulerade möss var oskiljbara från CJD-inokulerade möss, med undantag för utfällningen av PrPsc i thalamus. Andra hade signifikant sputumvaccination i de primära vaccinerade mössen. Kontrollgruppen dog eller dödades vid olika tidpunkter under observationsperioden. Inga lesioner såsom spongiform degeneration eller PrPsc observerades. De andra 19 var fortfarande 620 dagar gamla. Collinge et al. Använde två hjärnor av FFI-patienter för att ympa två transgena möss som uttryckte humana PrP, Tg110 och Tg152, Tg110 respektive Tg152 human PrP, vilka är 50% av normala humana hjärnuttrycksnivåer. Och 200%, de vaccinerade patienterna med hjärnhomogenat i varje grupp av transgena möss har ett eller flera fall, förekomsten av Tg152-infektion är högre (tabell 1); inkubationsperioden är 438 ~ 641 dagar, från förekomsten av neurologiska symtom Stagnationens varaktighet (utrullning) var 19 dagar, med ett genomsnitt på 3,8 ± 1,1 dagar. De transgena kontrollmössen var fortfarande vid liv i 700 dagar. Histopatologisk undersökning visade att cortex, djupt grått ämne och vitmaterial från mössen visade neuron-svampiga vakuoler. Dilaterad, astrocytt diffus hyperplasi, förbättrad immunocytokemisk färgning av glial fibrillärt surt protein, amyloidutfällning Kongo röd färgning och PrP immunohistokemisk färgning var alla negativa; åldersmatchade kontrollhjärnan hos transgena möss Endast de senila förändringarna visades, och homogenatet från mushjärnen inokulerades av FFI för immunblotting, vare sig det var monoklonal antikropp 3F4 specifik för human PrP eller polyklonal antikropp R073, som svarade på människa och mus, alla testade möss. är Kön; direkt neurotoxicitet inokulerades CJD undersökning under samma betingelser transgena möss var positiva, vilket antyder förekomsten av negativ mus PrP detektion av PrP inte möjligt, men mer sannolikt på grund av förlust av funktion av normal PrP.
Låga nivåer av PrPsc i hjärnan hos patienter med FFI
Hjärnhomogenatet hos FFI-patienter innehöll PrPsc, men nivån var lägre än för CJD och andra prionsjukdomar. Medori et al undersökte 5 fall och 4 fall var positiva. Efter behandling med proteinas K producerade Westen blotting 2 huvudfragment av 29 och 27 kDa, medan sporadiska CJD producerar alltid 3 huvudsegment på 29, 25 och 21 kDa. Monar et al. Rapporterade att FFI producerade 2 huvudsegment på 28 och 26 kDa. Efter lång exponering visade filmen också ett mindre segment på 19 kDa. Visar FFI PrPsc-läget och andra lägen? Den familjära prionsjukdomen är annorlunda, vilket är unikt för FFI, och återstår att bestämma. Mängden antiproteas PrP verkar vara relaterat till sjukdomsförloppet, men inte till svårighetsgraden av lesioner i varje hjärnregion, eftersom det är i talamus hos FFI-patienter. Mängden är inte signifikant högre än andra hjärnregioner, men är riklig i basala ganglier hos en patient med hypotalamiska histologiska lesioner.
(två) patogenes
Histopatologin för denna sjukdom är främst talamatrofi (tabell 2). Den främre och ryggmediala kärnan i thalamus invaderas allvarligt. Den mediala kärnan och ockipitalkärnan i thalamus skadas ofta. De andra talamkärnorna påverkas. Barken visar vanligtvis mycket mild till måttlig astroglial hyperplasi och påverkar det djupa skiktet och sträcker sig till det gröna vita ämnet. I testet är det bara två fall av utbredd svampig ödem, de två fallen är mer Lång (2532 månader), har också periodiskt EEG; en patient med en 13-veckors kurs med fokalt svampödem är begränsad till hippocampus, de nedre oliverna ofta svårt atrofi, och hjärnbarken är bara något mild till måttlig. Atrofi, andra hjärnområden är vanligtvis normala, av de 14 undersökta fallen, fyra fall av basala ganglier har mycket mild glios och ett fall av måttlig glial hyperplasi.
Förebyggande
Dödlig familjär sömnlöshet förebyggande
Med tanke på det faktum att det inte finns någon effektiv behandling för skorpionsgiftsjukdom är det oerhört viktigt att förhindra det. Det finns ingen vaccinkänslig population.
1. Kontrollera smittkällan för slakt av skorpions giftiga sjukdomar och misstänkta sjuka djur, och hantera slaktkropparna på djur, effektivt döda skorpionsgiftmetoder inklusive förbränning, autoklavering vid 132 ° C under 1 timme, 5% kalciumhypoklorit eller 1 mol / L natriumhydroxid under 60 minuter blötläggning, etc; begränsa eller förbjuda produktion av medicinska produkter som härrör från blodprodukter och animaliska material i infekterade områden; patienter med skorpionsgift och eventuella neurodegenerativa sjukdomar, som har fått organ-extraherande hormonbehandling, De med en familjehistoria med skorpionsgift och de som har bott i det drabbade området under en viss tid får inte fungera som givare av organ, vävnader och kroppsvätskor, de övervakas med avseende på ärftlig prionfamilj och genetisk rådgivning och eugenikundersökning.
2. Avskär överföringsvägen för att eliminera missbruk av mänsklig vävnad, äta inte animaliskt kött och produkter av skorpionsgiftsjukdom, mata inte djur med djurvävnadsfoder, medicinska förfaranden följer strikt desinfektionsförfarandena och förespråkar användning av engångs neurokirurgiska instrument.
Komplikation
Dödliga familjära sömnlöshet komplikationer Komplikationer hjärnatrofi
Samtidig hjärnatrofi.
Symptom
Dödliga familjär sömnlöshet symtom vanliga symtom hallucinationer, drömmar, sömnstörningar, slöhet, dysartri, myoklonus, trä, stelhet, ataxi, oklart
Generellt sett finns det tre olika manifestationer i början av sjukdomen: 1 sömnstörning, vanligtvis klagade patienter på sömnlöshet, spänning under sömn, flera drömmar; 2 sporttecken som dysartri och ataxi; 3 minnesstörningar, med sjukdomens utveckling Patienten presenterar alla symtom på FFI, som involverar system som träning, endokrina och autonoma nerver, enligt följande:
1. Sömn och sömnlöshet Progressiv sömnlöshet, sömnlöshet ökar, vilket har bevisats hos 8 patienter i 4 familjer som genomgår polysomnografi eller EEG-inspelning över natten, med diazepam och barbiturat När sömnpillerna inte är effektiva, presenterar patienten också ett progressivt drömliknande tillstånd och hallucinationer, och scenen är dum och slö.
2. Identifiera funktionellt arbetsminne, uppmärksamhet och visuell motorisk (visumotor) funktion är nedsatt, men fortfarande upprätthålla global intelligens.
3. Patienter med autonomt nervsystem uppvisar hyperhidros, takykardi, feber, högt blodtryck och oregelbunden andning.
4. Motorsystemets dysartri vägs successivt tills tänderna är oklara och svårigheten att svälja, ataxi, spontan och stimulerande myoklonus, hyperreflexi och Babinski-tecken.
5. Endokrinsystemet adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) minskade, kortisol- och katekolaminnivåerna ökade, tillväxthormon, prolaktin och melatonin 24 timmars rytmavvikelser.
Undersöka
Dödlig familjär sömnlöshet
Perifert blodrutinundersökning är normalt
1. EEG-aktivitet i samband med djup sömn minskas eller försvinner.
2. [18F] PET-undersökning reduceras metabolismen i thalamusområdet företrädesvis.
3. Under EEG-sömn: 6-aktivitet, sömnfusiform våg, K-komplex minskat eller till och med helt försvunnen; snabb ögonrörelse (REM) -fasavvikelse; vid uppvaknande: progressiv platt bakgrundsaktivitet, långsam aktivitet, oförmögen att producera droger Inducerad sömnaktivitet [endast 2 av de 7 undersökta patienterna visade periodisk toppaktivitet, och de två patienterna hade en lång sjukdomsförlopp, 25 respektive 32 månader, och sporadisk splegios i hjärnbarken.
4. Fyra fall av positronemissionstomografi (PET) -skanning, 2 fall av metabolisk förlust (-36%), faktiskt begränsad till den främre thalamus; de andra två fallen av metabolisk nedgång finns också i hjärnbarken (särskilt den främre loben och Parietal) (-40%), hippocampus, basal ganglia och cerebellum, men thalamus är den svåraste.
5.PrPsc upptäcker variationer mellan fenotyper mellan olika FFI-familjer. FFI är en väldefinierad sjukdom med olika fenotyper och genotyper. Variationen av denna sjukdomens fenotyp är mycket liten bland alla FFI-familjer, och PRNP-genotyperna är identiska. Patienten (kodon 129 är homozygot för Met) är särskilt uppenbar (tabell 2.) Men fenotyper som liknar FFI kan vara associerade med liknande men olika genotyper. 1992 rapporterade Bosque et al. Ett kodon 82 och Det finns en familj med 24 bp mellanliggande radering mellan 91, den mutanta haplotypen för denna familj motsvarar FFI, 129Met och 178 Asn är alla på PRNP-mutationseleelen, men det finns en annan 24bp-radering, tyvärr uttrycker denna familj denna sjukdom Fenotypen var oklar. Tre patienter rapporterade sömnlöshet i 3 fall, men ingen polysomnografi utfördes. [18F] Fluorodeoxyglukos visade en något lägre grad av cerebral cortexmetabolism än thalamus. Histopatologiska fynd I överensstämmelse med detta konstaterande var cerebrala kortikala lesioner signifikant allvarligare än thalamus, men den dorsala medialkärnan i thalamus undersöktes inte; mängden PrPsc i hjärnbarken var större än i thalamus.
Diagnos
Diagnos och diagnos av dödlig familjär sömnlöshet
Diagnostiska kriterier
1993 föreslog Gambetti et al. Följande diagnostiska kriterier:
1. Ofta färgad dominerande sjukdom, vuxen ålder, med en kurs på 6 till 32 månader.
2. Att presentera ineffektivt svårt sömnlöshet, familjär autonom dysfunktion, minnesnedsättning, ataxi och / eller myoklonus, pyramidala kanal och extrapyramidala tecken.
3.129 Met och 178Asn haplotyper.
Vilket som helst av kriterierna 15 kan användas för misstänkt diagnos av FFI, och standard 6 kan ha andra kriterier för att bekräfta FFI.
Differensdiagnos
Liksom CJD kan det, utöver dödlig familjär sömnlöshet, finnas sporadisk dödlig sömnlöshet.
1988 rapporterade Mizusawa et al. Ett fall av sporadisk dödlig sömnlöshet, 37 år gammal, hane, 30 månaders sömnlöshet, demens, myoklonus, ataxi, nattlig agitation och autonom dysfunktion, organisation Patologisk undersökning avslöjade att den dorsolaterala sidan av thalamus, den dorsala mediala sidan, den dorsolaterala kärnan och den occipitala kärnan var allvarligt atrofierad, hjärnbarken var svagt ödem i svamplagret och det fanns spridda 'torpedoer' i hjärnbarken. Förlusten av olivkroppens neuroner var. För PrPSC-undersökning och PRNP-genanalys var PrPSC positiv, men PRNP muterades inte. Från 1939 till 1975 rapporterade Stem et al., Schulman et al., Garcin et al. Och Martin et al. Fall av talamatrofi eller talamisk CJD. Det kan också vara sporadisk dödlig sömnlöshet.
