Alfa1 antitrypsinbrist leversjukdom
Introduktion
Introduktion till α1 antitrypsinbrist leversjukdom Alfa1-anti-trypsindeficiensassocierad leversjukdom (alfa1anti-trypsindeficiensassocieradliverdisease) är en metabolisk leversjukdom orsakad av ärftlig a1-antitrypsinbrist och uttrycks som en autosomal recessiv arv (kodominant uttryck). Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,005% Känsliga människor: bra för vuxna män och kvinnor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: övre gastrointestinal blödning cirrhos
patogen
Orsaken till α1 anti-trypsinbrist leversjukdom
(1) Orsaker till sjukdomen
Α1-antitrypsin (α1-AT) -brist leversjukdom är en medfödd metabolisk sjukdom orsakad av bristen på α1-antitrypsin, en komponent i det antagonistiska proteaset i serum.
(två) patogenes
Serumproteaser som produceras i hela kroppens celler kan orsaka inflammatorisk kedjereaktion och komplementaktivering i målorgan.Det finns också en grupp ämnen som hämmar proteasaktivitet hos normala människor, kallad proteinasinhibitorer, som är spridda i plasma och lymfocyter. Vätska, urin, saliv, tårar, bronkialutsöndring, cerebrospinalvätska, livmoderhalsslem, sperma, råmjölk och annan cytoplasma av vävnadsceller, proteashämmare deltar i en mängd fysiologiska och patologiska processer, α1 antitrypsin (α1 -AT) är en viktig proteashämmare i serum. Det är ett glykoprotein syntetiserat med hepatocyter med en molekylvikt av 50 000 till 60 000. Det är i läget för a1 under elektroforesseparation. Efter att ha släppts ut i plasma utgör den huvudkomponenten i α1-globulin. som utgör ca 90% av a1-globulin, 4% av alla serumproteiner. a-AT är en akut fasreaktionsproteasinhibitor som hämmar en mängd endogena och exogena proteaser, såsom trypsin. Chymotrypsin, elastas, trombin, plasmin, kallikrein och vissa bakteriella och virala produkter med proteasegenskaper, etc. Su, ta bort gifter, kontroll av infektion, inflammation, och andra funktioner för att förhindra självdigerering, den inflammatoriska reaktionen, stress, trauma, graviditet, eller en tumör kan också stimulera frisättningen av α1-AT, kan ökas serumnivån för detta enzym.
a1-AT bildar ett starkt 1: 1-komplex med elastas, som senare sönderdelas i blodcirkulationen.Detta komplex binder till serumproteasreceptorn för hepatocyter och stimulerar därigenom hepatocyter till att producera a1-AT. I fallet kan a1-AT kontrollera aktiviteten för mer än 90% av serumelastas, och sialinsyra (N-acetylneuraminsyra) på a1-AT-molekylen är mycket viktig för dess biologiska aktivitet, och återstoden av sialinsyra a1-AT elimineras. Det vill säga den förlorar sin aktivitet och rensas snabbt ut från blodcirkulationen.A1-AT som inte innehåller sialinsyrarester kan inte släppas ut i blodet efter hepatocyt-syntes och ackumuleras i leverceller, vilket kan orsaka skador på leverceller.
Familjeforskningsrapporten om α1-AT-brist har visat att a1-AT-allelen (alleler) uttrycker proteasinhibitorgenen (Pi-genen), och Fagerhol et al tror att den så kallade Pi-genen som kontrollerar α1-AT-syntes är lokaliserad. Alleler på autosomer analyserades med tunnskikts gelfokuseringsteknik för humant α1-AT elektroforetisk rörlighet. Det visade sig vara polymorft i befolkningen, och mer än 75 al-AT-varianter har identifierats, men stora De flesta av dem är inte kliniskt signifikanta eller mycket sällsynta och benämns B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, etc., och alleler är PiM respektive. PiS, PiZ, etc. indikerar att den homozygotiska genotypen representeras av PiMM, PiSS, etc., och heterozygotema representeras av PiMZ, PiSZ, etc., som kollektivt kallas Pi-gensystemet, och genen som kodar för al-AT är belägen på den långa armen i kromosom 14 (14q24). 3-32.1), de olika fenotyperna i Pi-gensystemet, serumproteashämmande aktivitet skiljer sig från koncentrationen av a1-AT, PiM är en gen med normal funktion, och de flesta normala människor är homozygota för PiM (PiMM) , serum-a1-AT-innehållet är normalt, funktionen är också normal, med den homozygota PiZ-genen (PiZZ) Serumets α1-AT-innehåll hos individen är allvarligt bristfälligt, endast cirka 15% av normala människor. Denna typ av person har ofta obstruktiv lungsjukdom och juvenil cirros, och det finns en måttlig brist på α1-AT-innehåll i homozygot PiSS-serum. Cirka 60% av normala människor, den här personen har också en tendens till emfysem och skrump, heterozygot PiMZ, PiSZ och andra individer har också en tendens till emfysem och skrump, Jeppson et al. Det visade sig att en glutaminsyra i peptidkedjan i Pi3-variantproteinet med al-AT-brist ersattes med lysin, en glutaminsyra ersattes av glutamin och PiSS-variantens glutaminsyra ersattes av valin.
α1-AT produceras i den grova endoplasmatiska retikulum hos hepatocyter och transporteras till Golgi för utsöndring. Det finns en hypotes om att proteinets felfoldningskonformation associerad med alleliska mutationer kan orsaka att α1-AT förblir i Det endoplasmatiska retikulumet kan inte släppas in i Golgi-anordningen. På grund av denna felaktiga förändring kan det normala dolda området exponeras och kontakt med olika ligandreceptorer, men inte som en effektiv molekylfrisättning. Den onormala α1-AT kvarhålls i Den endoplasmiska retikulum orsakar ansamling, utsöndring reduceras och dess nedbrytningshastighet i celler beror på genreglering. Patofysiologin för hepatocytskada orsakad av α1-AT-brist är fortfarande kontroversiell. Det tros att leverskador är sekundära till α1-AT i levern. Ackumulering av det grova endoplasmatiska retikulumet hos celler kan förändra nedbrytningen av onormal a-AT i hepatocyter, och periorinsyra-Schiff-testet i homozygot och heterozygot endoplasmatisk retikulum hos patienter med a1-AT-brist (Periodic acid schiff, PAS) positiva amylasresistenta granuler stödjer denna hypotes.
Det finns tre resultat för α1-AT-brist: vissa människor kan vara friska för livet; de flesta har svårt emfysem hos unga och medelåldersa patienter; vissa människor har leversjukdom i spädbarn, men få har lungor samtidigt. Människor med emfysem och skrumplever är det inte klart varför vissa människor har svår leversjukdom, medan andra är asymptomatiska.De tror att leverskador orsakas av många faktorer, som elastas kan bryta ner elastiska fibrer och orsaka emfysem. Lesioner, men under normala omständigheter kan elastashämmare hämma aktiviteten hos detta enzym, undvika emfysem, studien fann att PiZ är mer benägna att kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), medfödd α1-AT-brist med genetisk känslighet, Det måste kombineras med de förvärvade externa faktorerna för att ge patogena effekter. Rökning är farligare. Exempelvis har rökare ökat lungmakrofager och stora lysosomer. NO2 som produceras genom tobaksförbränning kan stimulera makrofager i lungorna. Och neutrofiler släpper elastas, och α1-AT-brist är benägen att lungvävnadsskada på grund av försvagad förmåga att hämma proteas, vilket orsakar kronisk obstruktiv lungsjukdom, α1-AT-brist uppstår i levern Det är inte relaterat till lungsjukdomar. Α1-AT-brist är den viktigaste faktorn för α1-AT-brist leversjukdom. Det finns andra faktorer, och proteasaktiviteten i kroppen ökar, vilket är leverens mottaglighet för andra patogena faktorer och giftiga ämnen. Orsakat av leverskada föreslog Gam att tarmbarriären kan absorberas i levern på grund av förstörelse eller defekter i tarmsbarriären, och det lysosomala enzymet frisätts genom upptag av levern Kupffer-celler, vilket är förstörande när människokroppen saknar α1-AT; Eller på grund av retentionen av a1-AT i levercellerna, efter det att enterotoxinet kommer in i levern, inhiberas det proteolytiska enzymet med skyddande effekt i levercellerna av överdriven a-AT för att skada levercellerna eller på grund av a1-AT i levercellerna. Det hämmar produktionen av endogena proteaser i levern, så att den inte kan bekämpa toxiska ämnen i tarmen och orsakar leverskada.
Histopatologiska förändringar varierar med patientens ålder. Leverprover av det drabbade spädbarnet uppvisar gallgånghållbarhet, intrahepatisk kolestas med eller utan inflammatorisk utvidgning, milda inflammatoriska förändringar eller Fetförändringar, några karakteristiska PAS-positiva diastasresistenta kulor kan ses i levercellerna. Denna lilla kropp kan vara kraftigt färgad med fluorescein-märkt α1-AT-antiserum och har α1-AT-antigenicitet ( Figur 1) är denna granulära inkludering belägen på den endoplasmatiska retikulum hos hepatocyter och ökar med åldern, vilket indikerar att bristen på a1-AT hos patienter beror på ackumulering av a1-AT som inte kan frisättas i levern och ackumuleras i levercellerna. Patienter med homozygot PiZZ-fenotyp är mer benägna att få progressiv leverskada hos spädbarn med α1-AT-brist. Om det inte är någon förbättring kan progressiv leverskada uppstå, och fibrös vävnad i portvinsområdet sprider sig och bildar gradvis interlobulär fibros, som kan sammanfattas ytterligare. Steril eller stor nodulär cirrhos, homozygot α1-AT-brist kan orsaka primär levercancer.
Förebyggande
Α1 anti-trypsinbrist förebyggande av leversjukdom
1. Rökfri α1-antitrypsinbrist bör vara absolut förbjuden, rökning kan förvärra α1-antitrypsinbrist emfysem.
2. Förebyggande och behandling av komplikationer För dem med endast lindrig leverskada behövs långvarig stödjande behandling; för patienter med portalhypertoni är det möjligt för port eller spleno-renal shunt.
3. Levertransplantation bör utföras för levertransplantation. Eftersom levern är det enda stället att syntetisera α1-antitrypsin, kan levertransplantation inte bara bota leversjukdom, utan också korrigera α1-antitrypsinbrist. Det anses att levertransplantation är En effektiv metod för behandling av slutstegscirrhos i bröstet, givarlevern av PiMM-fenotypen för levertransplantation förväntas förbättra överlevnaden och förbättra tillståndet.
Komplikation
11 komplikationer med antitrypsinbrist leversjukdom Komplikationer övre gastrointestinal blödning cirrhos
Hepatosplenomegaly, övre gastrointestinala blödningar orsakade av esophageal varices, nyfödda lever kolestatiska, om det inte är någon förbättring, kan det gradvis utveckla progressiv leverskada, framsteg till cirros eller till och med dödsfall.
Symptom
Α1 anti-trypsinbrist leversjukdom symptom vanliga symtom blödning tendens uppblåsthet lever splenomegaly gulsot övre mag-tarmblödningen leversvikt åderbråck
α1-AT-brist leversjukdom kan hittas för första gången hos spädbarn och små barn, och det finns inga leverskador under denna period. Kronisk leversjukdom manifesteras efter vuxen ålder och 8% till 12% av nyfödda med PiZZ-typ α1 antitrypsinbrist Kolestatisk gulsot inträffar inom en månad efter födseln, bilirubin i serum kan vara så högt som 340 μmol / L, aktivitet i serumalkaliskt fosfatas (ALP) kan uppgå till 150-1300 U / L, och barnets viktökning är långsam, slö, lätt Irriterad, det finns ingen gallpall, hälften av barnen i 3 månaders ålder har högt transaminas, serum aspartat aminotransferas (AST) aktivitet kan uppgå till 80 ~ 600U / L, 12% ~ 15% av alfa 1 antitrypsinbrist barn visas Levercirrhos, som manifesteras som buksdestension, hepatosplenomegaly, övre gastrointestinala blödningar orsakade av esophageal varices, men kan också ha blödningstendens i andra delar såsom purpura.De flesta patienter har nyfödda leverkolestatik i cirka 7 månader till 1 år. Kan sänkas, om det inte sker någon förbättring, kan det gradvis utveckla progressiv leverskada, framsteg till skrumplever eller till och med dödsfall, cirrhos kan också inträffa i vuxen ålder, men det finns få skrump hos medelålders och äldre, vuxen ålder Förekomsten är vanligare i heterozygot Patienter med subtyp α1-AT-brist leversjukdom har långsammare utveckling och olika kliniska manifestationer.Det rapporteras att risken för leversvikt hos patienter med heterozygot α1-AT-brist leversjukdom ökar signifikant 120 PiZZ-nyfödda rapporterats av Sreger Det finns 14 långvariga obstruktiv gulsot hos barn, nyfödda hepatit och skrump i barndomen, emfysem i vuxen ålder, vuxna a1 antitrypsinbristcirrhos kan vara asymptomatisk, kliniska manifestationer av skrumplever, Levercancer, vanligare hos patienter över 50 år med homozygota patienter.
För patienter med icke-infektiös kronisk hepatit bör patienter med oförklarlig hepatosplenomegali, skrump och portalhypertoni övervägas för möjligheten av leversjukdom med a-AT-brist. Det bör också noteras att ett litet antal levercancer orsakas av α1-AT-brist.
Elektrofores i serumprotein visar att α1-globulinbrist ofta indikerar sjukdomen. Direkt bestämning av α1-antitrypsin kan bekräfta diagnosen, men den genetiska fenotypanalysen bör betonas. Eftersom produktionen av α1-AT påverkas av dessa faktorer, bör diagnosen baseras på fenotypisk analys. Inte bara baserat på detektion av α1-AT-nivå.
Levercellsbiopsi.
Undersöka
Undersökning av α1 antitrypsinbrist leversjukdom
1. Bestämning av serum-a1-antitrypsinkoncentration (normalvärde 2000 ~ 3000 mg / l): 10% ~ 15% mindre än normalt, kan vara till hjälp för diagnos, men kan inte diagnostiseras, eftersom i akut inflammation, serum-a1-anti-pankreas Proteaskoncentrationen kan öka.
2.pi fenotypisk analys Identifieringen av α1-antitrypsinfenotyp kan fastställas genom isoelektrisk fokusering eller agarelektrofores under sura förhållanden. För närvarande har PCR-teknik använts för att upptäcka α1-antitrypsinvarianter, som inte bara är snabb men känslig. Det är mycket sexuellt och kräver mycket lite cellulärt material. Denna teknik är användbar för att bekräfta diagnos, populationsscreening och prenatal diagnos.
Leverbiopsi visade levercirrhos. PAS-färgning visade karakteristiska inklusionskroppar i leverceller. Fluorescensfärgning visade att blåa partiklar, dvs.
Diagnos
Diagnos och differentiell diagnos av α1 antitrypsinbrist leversjukdom
1. Identifieringen av kolestatisk läkemedelsinducerad leverskada och extrahepatisk obstruktiv gulsot beror på detaljerad medicinsk historia, olika allergiska manifestationer och B-ultraljud, CT, MRT, retrograd kolangiopankreatografi och andra undersökningar.
2. Levercirrhos har kronisk hepatit, schistosomiasisinfektion, långvarigt alkoholmissbruk och annan medicinsk historia, leverfunktion, B-ultraljud, CT, leverbiopsi och annan användbar identifiering.
