ความผิดปกติทางพันธุกรรม
บทนำ
บทนำสู่ ataxia ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม กรรมพันธุ์ ataxia (hereditaryataxia) เป็นกลุ่มของโรคความเสื่อมทางพันธุกรรมที่โดดเด่นด้วย ataxia สมองน้อยเรื้อรังที่ก้าวหน้าพื้นหลังทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดลงมาจากรุ่นสู่รุ่นการปรากฏตัวของ ataxia และการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพที่โดดเด่นด้วยสมองน้อย นอกจากการมีส่วนร่วมของ cerebellum และเส้นใยนำไฟฟ้ากลุ่มของโรคนี้มักจะเกี่ยวข้องกับคอลัมน์ด้านหลังของเส้นประสาทไขสันหลัง, ระบบเสี้ยม, pons นิวเคลียส, ปมนิวเคลียสฐาน, ปมประสาทกะโหลก, นิวเคลียสกระดูกสันหลังและระบบประสาทอัตโนมัติ การเดิน Ataxia ปรากฏขึ้นครั้งแรกและค่อยๆแย่ลงในที่สุดทำให้ผู้ป่วยนอนอยู่บนเตียงมีอาการทางคลินิกที่ซับซ้อนและทับซ้อนแม้ว่าครอบครัวเดียวกันสามารถแสดงความแตกต่างสูง ความรู้พื้นฐาน สัดส่วนการเจ็บป่วย: 0.004% คนที่อ่อนแอง่าย: ไม่มีคนพิเศษ โหมดของการติดเชื้อ: ไม่ติดเชื้อ ภาวะแทรกซ้อน: การติดเชื้อในระบบทางเดินหายใจเต้นผิดปกติ
เชื้อโรค
สาเหตุของ ataxia ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม
การถ่ายทอดทางพันธุกรรม (90%):
สมองน้อย ataxia (CA) เป็นมรดกที่โดดเด่น autosomal ในปีที่ผ่านมายีนย่อยบางส่วนได้รับการโคลนและลำดับแสดงให้เห็นว่ายีนสาเหตุ trinucleotide (เช่น CAG) ซ้ำการกลายพันธุ์แบบไดนามิกจำนวนสำเนา การสร้างเป็นสาเหตุของโรค
autosomal เด่นสมอง ataxia มีความหลากหลายทางพันธุกรรมและความบกพร่องทางพันธุกรรมลักษณะมากที่สุดคือการขยาย CAG trinucleotide ซ้ำ encodes ช่อง polyglutamine ซึ่งเป็นโปรตีนที่ไม่รู้จักตามหน้าที่ ( Ataxins) และ P / Q-type แคลเซียมแชนแนลยูนิตย่อยα1Aที่พบที่ปลายประสาทการกลายพันธุ์ชนิดอื่น ได้แก่ CTG trinucleotide (SCA8) และ ATTCT pentanucleotide (SCA10) การขยายซ้ำในหลาย ๆ กรณีนี้ ขนาดของส่วนขยายที่เกี่ยวข้องกับความรุนแรงของโรคและอายุที่เริ่มมีอาการน้อยกว่าสภาพที่หนักขึ้น
ataxia ประเภท Friedreich (FRDA) เกิดจากการขยายที่ผิดปกติของการทำซ้ำ trinucleotide GAA ของภูมิภาคที่ไม่ได้เข้ารหัสของยีน frataxin ของแขนยาวของโครโมโซม 9 (9q13-12.1) การขยายตัวซ้ำ GAA ปกติคือน้อยกว่า 42 ครั้งและผู้ป่วยขยายทันที การก่อตัวของโครงสร้างลานที่ผิดปกติ (66 ถึง 1,700 ครั้ง) สามารถยับยั้งการถอดรหัสยีน
กลไกการเกิดโรค
การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาของสมองน้อย ataxia (ADCA) ส่วนใหญ่รวมถึงสมองน้อยไขสันหลังและสมองเสื่อมดังนั้นจึงเรียกว่า spinocerebellar ataxia (SCA) ตามลักษณะทางคลินิกและการทำแผนที่ยีนมันแบ่งออกเป็น SCA1 ~ 21 ชนิดย่อย
การกลายพันธุ์ของ SCA จะเปลี่ยนคุณสมบัติของโปรตีนที่ไม่ได้รับการประมวลผลตามปกติชิ้นส่วนที่ประมวลผลผิดปกติจะผูกกับ ubiquitin ที่เกี่ยวข้องกับการย่อยสลายที่ไม่ใช่ lysosomal และถูกขนส่งเข้าด้วยกันเป็นโปรตีเอสที่ซับซ้อน ในนิวเคลียสมีการสันนิษฐานว่าการรวมตัวของโปรตีนนิวเคลียร์สามารถส่งผลกระทบต่อการทำงานของนิวเคลียสแต่ละยีนย่อยของ SCA นั้นตั้งอยู่บนโครโมโซมที่แตกต่างกันโดยมีขนาดและไซต์กลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกันตัวอย่างเช่น SCA1 ตั้งอยู่บนโครโมโซม cDNA มีความยาว 11Kb และมี 9 exons มันจะทำการถอดรหัสกรดอะมิโน 816 ตัวเพื่อสร้างโปรตีน ataxia-1 โปรตีนตั้งอยู่ในนิวเคลียสการกลายพันธุ์ของ CAG ตั้งอยู่ใน exon 8 โดยมีหมายเลข 40-83 และมนุษย์ธรรมดา 6 ~ 38, SCA3 (MJD) เป็นชนิดย่อยของ SCA ที่พบมากที่สุดในประเทศจีนยีนอยู่ใน 14q24.3-32 มีอย่างน้อย 4 exons เข้ารหัสกรดอะมิโนที่เหลือ 960 ชนิดเพื่อสร้างโปรตีน ataxia-3 กระจายอยู่ในไซโตพลาสซึม CAG กลายพันธุ์ ตั้งอยู่ใน exon 4 หมายเลขสำเนาที่ได้รับการขยายคือ 61-89 และบุคคลทั่วไปคือ 12-41
แม้ว่า SCA จะมีกลไกการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่พบบ่อยซึ่งส่งผลให้เกิดอาการทางคลินิกที่คล้ายคลึงกันของชนิดย่อยที่แตกต่างกัน แต่ก็ยังมีความแตกต่างเช่น ophthalmoplegia และบางส่วนที่มี retinitis pigmentosa, พยาธิสภาพและขอบเขตที่แตกต่างกัน นอกจากความเป็นพิษของกลูตามีนแล้วปัจจัยอื่น ๆ อาจมีส่วนร่วมในการโจมตีของโรค
การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาที่พบบ่อยของ SCA นั้นส่วนใหญ่จะเป็น cerebellum, brainstem และ spinal cord เสื่อมและฝ่อ แต่แต่ละชนิดย่อยก็มีลักษณะของมันตัวอย่างเช่น SCA1 นั้นเป็น cerebellum ส่วนใหญ่, brainstem neurons ในสมองและส่วนหลังเสียหาย Substantia nigra, basal ganglia และเซลล์ Horn anterior; SCA2 ด้านล่างนิวเคลียสมะกอก, pons, ความเสียหายของ cerebellar นั้นหนัก SCA3 ส่วนใหญ่สร้างความเสียหายให้กับ pons และ cerebellar ในทางเดินปัสสาวะ SCA7 มีลักษณะโดยการเสื่อมสภาพของเซลล์ประสาท
ผลิตภัณฑ์ยีน ataxia (FRDA) ประเภท Friedreich (FRDA) โปรตีน frataxin มีอยู่ในเยื่อหุ้มชั้นในไมโตคอนเดรียของไขสันหลัง, กล้ามเนื้อโครงร่าง, หัวใจและตับ, นำไปสู่การผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการโจมตีของโรค ส่วนดีทรวงอกแสดงให้เห็นด้วยกล้องจุลทรรศน์สายไฟหลัง, ไขสันหลังสมองน้อยระบบทางเดินและความเสื่อม corticospinal, การสูญเสียของปมประสาทรากหลังและเซลล์ประสาทคอลัมน์ Clarke, gliosis อุปกรณ์ต่อพ่วง, ก้าน, สมองน้อยและการมีส่วนร่วมของสมองหัวใจแสง กล้ามเนื้อหัวใจขยายและขยาย
การป้องกัน
การป้องกัน ataxia ทางพันธุกรรม
ควรมีการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมมาตรการป้องกัน ได้แก่ การหลีกเลี่ยงญาติสนิทการทดสอบทางพันธุกรรมของผู้ให้บริการและการวินิจฉัยก่อนคลอดและการทำแท้งแบบเลือกเพื่อป้องกันการเกิดของเด็กโรคนี้พัฒนาช้าเช่นไม่มีภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงของหัวใจ ผู้ป่วยจำนวนน้อยป่วยและล้มป่วย
โรคแทรกซ้อน
ภาวะแทรกซ้อน ataxia ทางพันธุกรรม ภาวะแทรกซ้อน, เต้นผิดปกติ, การติดเชื้อทางเดินหายใจ
ภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและปอดเช่นการขยายหัวใจเต้นผิดปกติติดเชื้อทางเดินหายใจ ฯลฯ
อาการ
อาการ ataxia กรรมพันธุ์อาการที่พบบ่อย แขนขาเคลื่อนไหวไม่ประสานกัน腱สะท้อนหายไปแคปซูลความเหนื่อยล้าความผิดปกติของการอุดตันฝ่อแก้วนำแสง腱 hyperthyroidism สะท้อน
อาการ ทางคลินิก
1, ประเภท ataxia Friedreich: ataxia ของ Friedreich เป็นโรคความเสื่อมที่ไม่ทราบสาเหตุที่พบมากที่สุดแสดง ataxia สมองน้อยรายงานครั้งแรกโดย Friedreich (1863), โรคมีคุณสมบัติทางคลินิกที่ไม่ซ้ำกันเช่น การโจมตีในวัยเด็ก, ataxia ที่ก้าวหน้า, มีป้ายทางเดินเสี้ยม, ความยากลำบากในการออกเสียง, อาชาลึก, scoliosis, เท้าโค้งและความเสียหายหัวใจ
(1) มักจะเริ่มต้นจาก 4 ถึง 15 ปีบางครั้งเห็นทารกและผู้ป่วยหลังจากอายุ 50 ปีทั้งชายและหญิงสามารถได้รับผลกระทบอาการแรกคือการเดินก้าวหน้า ataxia เดินก้าวเดินนั่งยอง ๆ เขย่าจากด้านหนึ่งไปอีกด้านตกง่ายภายใน 2 ปี แขนขาบนทวิภาคี ataxia เกิดขึ้นแสดงให้เห็นการสั่นสะเทือนที่น่าอึดอัดใจและความตั้งใจในช่วงต้นนี้ปฏิกิริยาตอบสนองของเข่าและเอ็นสะท้อนกลับหายไป dysarthria สมองน้อยหรือภาษาวายเฉียบพลันปรากฏขึ้นทั้ง reflexes แขนขาบนและผู้ป่วยบางราย ความรู้สึกของตำแหน่งข้อต่อขาที่ต่ำกว่าและความรู้สึกการสั่นสะเทือนจะลดลงการสัมผัสแสงความเจ็บปวดและอุณหภูมิมักจะไม่ได้รับผลกระทบและความอ่อนแอของแขนขาที่ต่ำกว่านั้นก็สายซึ่งอาจจะเกิดความเสียหายต่อเซลล์ประสาทยนต์ส่วนบนหรือล่าง
(2) ผู้ป่วยมักจะมีการยืดสะท้อนศักดิ์สิทธิ์ภายใน 5 ปีก่อนที่จะเริ่มมีอาการอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงและลีบอยู่ตรงกลางนำไปสู่เท้าโค้งด้วยนิ้วเท้าเล็บมันเป็นสัญญาณที่พบบ่อยหรือมันอาจเป็นการรวมตัวกันของสมาชิกในครอบครัว หลัง scoliosis รุนแรงสามารถนำไปสู่ความพิการการทำงานและโรคปอด จำกัด เรื้อรังบางครั้ง cardiomyopathy สามารถตรวจพบโดย echocardiography ซึ่งสามารถนำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวซึ่งเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตความผิดปกติอื่น ๆ ได้แก่ จักษุเสื่อมลูกตา อาการสั่น (ส่วนใหญ่เป็นแนวนอน) อาชาสั่นการสูญเสียการได้ยินอาการวิงเวียนศีรษะอัมพาตอาการปวดขาและเบาหวาน
(3) การตรวจร่างกายแสดงให้เห็นว่าหัวเข่าถูกทดสอบในเชิงบวกและตาหลับยากที่จะยืนขึ้น 75% มีความผิดปกติของกระดูกสันหลังส่วนอกทรวงอกประมาณ 25% มีอาการตาเสื่อม 50% มีอาการโค้งตาและ 85% มีอาการหัวใจเต้นผิดปกติ 10% ถึง 20% กับโรคเบาหวาน
(4) การตรวจสอบเสริม: 1X ชิ้นสามารถเห็นได้ในกระดูกสันหลังและความผิดปกติของโครงกระดูก MRI สามารถเห็นได้ที่จะ thinned; 2 คลื่นไฟฟ้าหัวใจทั่วไปคลื่น T T ผกผันเต้นผิดปกติและบล็อกการนำ echocardiogram แสดงกระเป๋าหน้าท้องลดลงปรากฏ Gene 18 intron GAA มากกว่า 66 ซ้ำ
2 กระดูกสันหลังสมองน้อย ataxia: Spinocerebellar ataxia (SCA) เป็นประเภทหลักของ ataxia ทางพันธุกรรมรวมทั้ง SCA1 ~ 21, วัยผู้ใหญ่มรดก autosomal เด่นและ ataxia ฯลฯ มันเป็นคุณสมบัติทั่วไปของโรคนี้และเป็นที่ประจักษ์ในอายุที่เริ่มมีอาการและความรุนแรงของโรคในหลายชั่วอายุคนติดต่อกัน (การโจมตีทางพันธุกรรมต้น) อาการของแต่ละชนิดย่อยที่คล้ายกันทับซ้อนและทับซ้อนปรากฏการณ์ของความชุกต้นคือการรวมตัวทั่วไปของ SCA
(1) อาการที่พบบ่อย SCA และสัญญาณ: 30 ถึง 40 ปีที่เริ่มมีอาการร้ายกาจความคืบหน้าช้ายังมีเด็กและผู้ป่วย 70 ปี; ataxia แขนขาที่ต่ำกว่าเป็นอาการแรกแสดงสั่นสั่นตกฉับพลันและความคลุมเครือในการพูด เช่นเดียวกับมือเงอะงะ, การสั่นสะเทือนโดยเจตนา, อาตา, สมองเสื่อมและกล้ามเนื้อลีบส่วนปลาย; การตรวจสอบสามารถมองเห็นดีสโทเนีย, hyperreflexia, สัญญาณทางพยาธิวิทยา, การเดินการเดิน, ส้อมปรับการสั่นสะเทือนความรู้สึกและการสูญเสีย proprioception เดินไม่ได้เป็นเวลา 20 ปี
(2) นอกเหนือไปจากอาการทางคลินิกทั่วไปแต่ละชนิดย่อยมีลักษณะของตนเองเช่น ophthalmoplegia SCA1 ตาบนไม่สามารถชัดเจนมากขึ้น SCA2 แขนขาอัมพาตอัมพาตสะท้อนอ่อนแอหรือหายไปลูกตาเคลื่อนไหวช้า saccade กล้ามเนื้อใบหน้าชัดเจนมากขึ้น; และการหดเกร็งของกล้ามเนื้อภาษาการเพิกถอนเปลือกตาในรูปแบบตานูน SCA8 มักจะมีความยากลำบากในการออกเสียงโรค SCA5 ดำเนินไปช้ามากอาการไม่รุนแรง SCA6 กล้ามเนื้อต้นขากล้ามเนื้อต้นขาสั่นต่ำซ้อนและตำแหน่งวิงเวียน SCA10 Seizures; SCA7 สูญเสียการมองเห็นหรือสูญเสีย retinitis pigmentosa ความเสียหายของหัวใจก็โดดเด่น
3, อัมพาตทางพันธุกรรม: ส่วนใหญ่เป็น autosomal ที่โดดเด่น แต่ยังมี autosomal ถอยหรือมรดกด้อยทางเพศถอยส่วนใหญ่ในเด็กพบมากในผู้ชายส่วนใหญ่ประจักษ์ก้าวหน้าอาการกระตุกขาก้าวหน้า อาการเริ่มแรกคือขาแข็งในระหว่างการเดินความยืดหยุ่นของกล้ามเนื้ออ่อนแรงการเดินกรรไกรเนื่องจากความตึงเครียดที่เพิ่มขึ้นของกล้ามเนื้อยืดกล้ามเนื้อแขนขาส่วนล่างหัวเข่าที่ใช้งานและการตอบสนองเอ็นร้อยหวาย Achilles สัญญาณพยาธิสภาพเชิงบวกและความรู้สึกที่ไม่มีสิ่งกีดขวางมาก ไม่ดีเท่าความผิดปกติของ ataxia ของฟรีดริชบางครั้งก็มีอาตาและ scoliosis โรคก็ดำเนินไปอย่างช้าๆและแขนขาส่วนบนยังได้รับผลกระทบตัวอย่างเช่นเมื่อกล้ามเนื้อไขกระดูกมีส่วนเกี่ยวข้อง dysarthria อาจเกิดขึ้น dysphagia และการทำงานของกล้ามเนื้อหูรูด อุปสรรคเล็กน้อย
ทางการแพทย์ตามลักษณะอาการของแต่ละชนิดย่อยเท่านั้นสัญญาณยังวินิจฉัยยาก (ยกเว้น SCA7) และจำนวนชนิดย่อยและการขยาย CAG สามารถกำหนดได้อย่างแม่นยำโดยวิธี PCR สำหรับการวินิจฉัยยีน
ตรวจสอบ
กรรมพันธุ์ ataxia
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
1 สมองน้อยสมอง ataxia ตรวจสอบน้ำไขสันหลังเป็นเรื่องปกติ
2 ได้รับการยืนยัน SCA และชนิดย่อยที่แตกต่างของการวิเคราะห์ PCR เป็นไปได้โดยใช้เม็ดเลือดขาวในเลือดในการตรวจสอบการขยายยีน CAG ที่สอดคล้องกันเพื่อพิสูจน์ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมของ SCA
3 ประเภท Friedreich ataxia (FRDA): การวิเคราะห์ดีเอ็นเอยีน FRDA 18 intron GAA มากกว่า 66 ซ้ำ
การตรวจถ่ายภาพ
1, ไขสันหลังสมองน้อย ataxia CT หรือ MRI แสดงให้เห็นว่าสมองลีบสมองน้อยมากบางครั้งก้านสมองฝ่อก้านสมองปรากฏศักยภาพอาจผิดปกติ EMG แสดงให้เห็นความเสียหายของเส้นประสาทส่วนปลาย
2, Friedreich ประเภท ataxia (FRDA) X-ray สามารถมองเห็นได้ในกระดูกสันหลังและความผิดปกติของโครงกระดูก MRI สามารถมองเห็นได้ในเส้นประสาทไขสันหลังจะผอม; คลื่นไฟฟ้าหัวใจที่พบบ่อยคลื่น T T คลื่นไฟฟ้าหัวใจเต้นผิดปกติและบล็อกการนำ echocardiography
การวินิจฉัยโรค
การวินิจฉัยและการระบุ ataxia ทางพันธุกรรม
การวินิจฉัยโรค
1. การวินิจฉัยประเภท ataxia (FRDA) ของ Friedreich: ตามการโจมตีของวัยเด็กหรือวัยรุ่น ataxia ที่ก้าวหน้าจะพัฒนาจากแขนขาที่ต่ำกว่าไปจนถึงแขนขาส่วนบนและการรบกวนประสาทสัมผัสที่เห็นได้ชัดเช่นการสั่นสะเทือนของแขนขา มันมักจะสามารถวินิจฉัยเช่น dysarthria, scoliosis, เท้าโค้ง, cardiomyopathy, MRI แสดงฝ่อกระดูกสันหลังและการขยายที่ผิดปกติของยีน FRDA GAA สามารถวินิจฉัยได้
2, การวินิจฉัย SCA: ตาม ataxia, dysarthria, สัญญาณทางเดินเสี้ยมและอาการที่พบบ่อยทั่วไปอื่น ๆ เช่นเดียวกับ ophthalmoplegia อาการ extrapyramidal และ retinitis pigmentosa รวมกับการตรวจ MRI พบว่าสมองสมองลีบก้านสมอง ไม่รวมการมีส่วนร่วมอื่น ๆ ของสมองน้อยและการเสื่อมของก้านสมองสามารถวินิจฉัยได้ทางคลินิก
การวินิจฉัยแยกโรค
1. Subacute รวมกันการเสื่อมของเส้นประสาทไขสันหลังจะเริ่มมีอาการช้าและสายหลังและระบบเสี้ยมมีส่วนร่วมในเวลาเดียวกันรบกวนประสาทสัมผัสลึก ataxia, อัมพาตกระตุกและความผิดปกติของประสาทสัมผัสที่ปลายสุดของแขนขา ความผิดปกติมักจะมาพร้อมการขาดกรดในกระเพาะอาหารและระดับวิตามินบี 12 ในซีรั่มและโรคโลหิตจางเป็นอันตราย
2 แผลหลายเส้นโลหิตตีบอาจจะมีเส้นประสาทไขสันหลังเสื่อมสมองน้อยสมองน้อย ataxia และสัญญาณระบบทางเดินเสี้ยม แต่หลักสูตรมักจะบรรเทาและกำเริบเพิ่มขึ้นอิมมูโนโกลบูลินในน้ำไขสันหลัง
3 เนื้องอกในสมองน้อยที่พบบ่อยในเด็กช้าสมองน้อย ataxia เริ่มมีอาการ แต่มีแนวโน้มที่จะมีอาการและสัญญาณของความดันในสมองเพิ่มขึ้นและไม่มีประวัติทางพันธุกรรม
4, ความผิดปกติของแหวนท้ายทอยเช่นกะโหลกฐานภาวะซึมเศร้า, ขบวนการสร้างกระดูกกระดูกสันหลังท้ายทอยกระดูกสันหลังและฟิวชั่นปากมดลูก, นอกเหนือไปจาก ataxia มักจะมาพร้อมกับความเสียหายของเส้นประสาทกะโหลกศีรษะด้านหลังคอสั้น, ปล้องหรือการนำคานประเภทรบกวนประสาทสัมผัส
