Nefropatie vyvolaná NSAID
Úvod
Úvod do nesteroidní protizánětlivé lékem indukované nefropatie Existuje několik způsobů, jak mohou NSAID způsobit poškození ledvin, včetně akutního selhání ledvin způsobeného změnami v renální hemodynamice, způsobující tubulointersticiální nefritidu a přímou nefrotoxicitu, jako je proteinurie a hypertenzní syndrom. Základní znalosti Podíl nemoci: 5-9% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: Hypertenze Hyperkalémie
Patogen
Nesteroidní protizánětlivá nefropatie vyvolaná léky
(1) Příčiny onemocnění
1. Účinek tradičních NSAID na ledviny Mnohočetné účinky NSAID na ledviny souvisí s inhibicí cyklooxygenázy (COX) a blokováním syntézy prostaglandinů (PG). PG je derivát kyseliny arachidonové. Jedná se o kyselinu arachidonovou produkovanou acetylací membránových fosfolipidů. Druhy PG produkované ledvinami jsou rozmanité. Mezi hlavní druhy patří prostacyklin (PGI2) a tromboxan (tromboxan). , TXA2) a PGE2, PG uplatní své fyziologické účinky in situ po syntéze. PGE2 a PGF2 jsou syntetizovány renálními intersticiálními buňkami, zatímco PGI2 je syntetizován kortikálními tepnami a glomeruly. Kortikální glomerulární syntéza.
2. Dopad PG na renální hemodynamiku může zahrnovat následující:
(1) V případě normálního objemu tělesné tekutiny je rychlost syntézy PG velmi nízká, takže je obtížné potvrdit roli PG při udržování renálních funkcí.
(2) Když je stimulace syntézy PG zvýšena, obvykle je systémový cyklus mimo rovnováhu. V této době PG obvykle hraje neutrální nebo pufrující roli při antagonizaci účinků faktorů, které způsobují jeho syntézu na ledviny, například angiotensin II. A norepinefrin (který způsobuje vazokonstrikci) je potenciálním stimulátorem syntézy PGI2 a PGE2, zatímco PGI2 a PGE2 jsou renální vazodilatátory, které snižují vazokonstrikční účinek způsobený angiotensinem II, renální vazokonstrikcí a Tato interakce mezi dilatátory je dynamická a uvolňování PG (zejména prostacyklinu a PGE2) u základních glomerulárních onemocnění, renální nedostatečnosti, hyperkalcémie a vazokonstriktorů, jako je angiotensin II Zvýšené uvolňování po působení s norepinefrinem a navíc zvýšené uvolňování při absenci účinného objemu krve, jako je srdeční selhání, cirhóza a vyčerpání objemu v důsledku ztráty soli a vody v gastrointestinálním traktu nebo ledvinách, za výše uvedených podmínek Vazodilatační PG může chránit průtok krve ledvinami snížením vaskulárního tónu před glomeruli a udržovat rychlost glomerulární filtrace (GFR), což je nedostatečný efektivní objem krve. Důležité, a když jsou použity NSAID, je blokována kompenzovaná vazodilatace, převládá vazokonstrikce, což vede ke sníženému průtoku krve ledvinami a renální nedostatečnosti, zatímco u glomerulárního onemocnění, kdy glomerulární kapiláry Když je vaskulární permeabilita významně snížena, zvýšení produkce PG udržuje GFR.
PG může také přímo nebo nepřímo ovlivnit vylučování sodíku. Mnoho studií prokázalo, že PG má příznivý účinek na sodík a moč. NSAID mohou částečně tlumit diuretický účinek určitých diuretik prostřednictvím regulace renálního vazomotorického tónu a PG také oslabuje. Schopnost ledvin maximalizovat koncentraci moči, antidiuretický účinek je regulován antagonismem vasopresinu a PGE2 na epiteliální buňky sběrného kanálu a aplikace NSAID může narušit vylučování vody ledvinami, což vede k zadržování vody a hyponatrémii. PGE2 a PGI2 mohou hrát antagonistickou roli při zvyšování cAMP paracelulárních buněk a role reninu Kromě toho může PG hrát důležitou roli při udržování normální funkce arteriálních baroreceptorů a hustých plaků, které kontrolují uvolňování reninu, což je výsledkem klinické aplikace NSAID. Nízký renin, nízký aldosteronismus může vést k retenci draslíku a hyperkalémii, proto PG hraje velmi důležitou roli v krevním oběhu ledvin, včetně renální vazodilatace, sekrece reninu a vylučování sodíku, se nesteroidní rezistencí. Zánětlivá léčiva silně blokují syntézu PG způsobí zvýšený cévní tonus, účinky proti vylučování močí, účinky proti reninu a anti-diuretické účinky .
Akutní intersticiální nefritida a nefrotický syndrom jsou nejčastější u fenoprofenu, ale mohou se vyskytovat také u jiných NSAID. Mechanismus výskytu je nejasný. Zdá se, že opožděná alergická reakce na NSAID je přiměřená. Hypotéza, ale proč žádné glomerulární poškození nemůže způsobit nefrotický syndrom, je nejasná, dalším možným důvodem je to, že cesta COX je inhibována NSAID, což způsobuje, že metabolit kyseliny arachidonové je přesměrován do lipoxygenázového obtoku a produkován Leukotrieny, které regulují zánět a zvyšují cévní permeabilitu, chemotaktické T lymfocyty a eozinofily, aktivují T buňky, uvolňují toxické lymfokiny a způsobují nefrotický syndrom způsobený mikroskopickými lézemi.
Dlouhodobé užívání NSAID může způsobit močové nádory, důvod není jasný, někteří lidé se domnívají, že akumulace metabolitů N-hydroxylovaného fenacetinu v ledvinách má potenciální alkylaci, což vede k maligním nádorům, kvůli koncentraci moči, tyto Metabolity v ledvinách, močovodu, močovém měchýři dosáhnou nejvyšší koncentrace, mohou být příčinou nádorů v těchto oblastech.
Mechanismus, jímž se u pacientů s analgetickou nefropatií častěji rozvine aterosklerotické vaskulární onemocnění, zůstává nejasný.
3. Účinek specifických inhibitorů COX-2 na ledviny V posledních letech má COX dva isoenzymy, COX-1 a COX-2, aby specificky blokoval syntézu PG za patologických podmínek a snížil závažné gastrointestinální V postranní reakci byl vyvinut specifický inhibitor COX-2. Předchozí studie naznačovaly, že produkce fyziologického PG v ledvinách je regulována hlavně izoenzymem COX-1, nové výsledky však ukazují, že jsou přítomny jak COX-1, tak COX-2. Podílí se na syntéze PG v ledvinách, COX-1 je převážně exprimován v krevních cévách ledvin, mezangiálních buňkách, kortikálních a medulárních sběrných kanálech, i když exprese COX-2 je nižší než exprese COX-1, ale její exprese V oblastech důležitých pro udržení renálních funkcí, jako je COX-2 hlodavců, je exprimován hlavně v hustých placích a kortikálních vzestupných segmentech a medulárních stromálních buňkách, což naznačuje jeho regulaci renálního vaskulárního tónu a reninu Uvolňování malé zkumavky hraje důležitou roli při regulaci absorpce a regulace průtoku medulární krve. V kůře lidské ledviny má COX-2 nízkou hladinu exprese v hustých placích, hlavně exprimovaných v podocytech v glomerulu, takže COX-2 Role může také zahrnovat regulaci glomerulárního průtoku krve kontrakcí podocytů Změny učení, není jasné, zda lze tato data ze zvířecích modelů aplikovat na člověka se sníženou absorpcí sodíku, deplecí objemu, stenózou renální arterie, aktivní lupusovou nefritidou, parciální nefrektomií a použitím inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu nebo Při léčbě inhibitorů angiotensinového receptoru je exprese COX-2 v ledové kůře, ale nikoli COX-1, zvýšená. Kromě toho se v ledvinách při selhání sodíku snižuje exprese COX-2 a při dietě s vysokým obsahem sodíku se zvyšuje. .
Exprese COX-2 v ledvinách ukazuje, že tento isoenzym hraje důležitou roli při udržování rovnováhy vody a elektrolytů v širokém spektru fyziologických a patologických stavů. Naopak, COX-1 se podílí hlavně na průtoku krve ledvinami, protože je převážně exprimován ve vaskulárním endotelu. Kinetická regulace hraje důležitou roli. Je třeba poznamenat, že za normálních fyziologických podmínek se funkce dvou izoenzymů COX vzájemně překrývají; jak bylo uvedeno výše, u některých renálních funkcí jsou fyziologické stavy více závislé na PG Pod vlivem exprese COX-2 v ledvinách a jeho úlohou mohou specifické inhibitory COX-2 inhibovat syntézu intrarenálního PG také způsobit nežádoucí účinky na ledviny, takže vedlejší účinky specifických inhibitorů COX-2 mohou být také porovnány s tradičními NSAID je stejný, ale u zdravých dospělých není ovlivněna hemodynamika ledvin regulovaných COX-1. Neexistují žádné zprávy o akutní intersticiální nefritidě a nefrotickém syndromu způsobeném inhibitory COX-2.
(dvě) patogeneze
Ledviny reagují na jakékoli život ohrožující ischemické poškození podporováním sekrece prostaglandinů, což má za následek zlepšenou vazokonstrikci a snížený tok glomerulárního krve. Při použití NSAID k inhibici syntézy prostaglandinů se mohou blokovat. Upravený kompenzační mechanismus, který je charakterizován akutním selháním ledvin způsobeným NSAID, je rychlý (někdy do 24 hodin po podání) a jakmile je léčivo zastaveno, funkce ledvin se rychle vrátí na bazální úroveň.
Protože prostaglandiny jsou důležitými biologicky účinnými látkami v těle, vyskytují se při snižování jejich syntézy některé nežádoucí účinky Medulla a intersticiální buňky syntetizují hlavně PGE2, což antagonizuje propustnost vazopresinu do vody a udržuje místní průtok krve. Snížení účinného objemu krve a hyponatrémie v důsledku systému renin-angiotensin-aldosteron (RAA), renální sympatetická aktivace a zvýšené uvolňování vasopressinu, tělesného prostaglandinu s vazodilatačním účinkem V této době, pokud jsou použity NSAID, je tento místní regulační mechanismus ledvin narušen inhibicí syntézy prostaglandinů, nelze udržet perfuzi ledvin a může dojít k retenci vody a sodíku, hyperkalémii a jiným vodním elektrolytům. Poruchy, a to i akutní renální nedostatečnost, intersticiální nefritida a renální papilární nekróza, proto hemodynamika závisí na regulaci prostaglandinů v určitých patologických stavech nebo v kombinaci s jinými rizikovými faktory ledvin, NSAID Je možné, že bude mít nepříznivý účinek na výše uvedené nežádoucí účinky, včetně:
1. Městnavé srdeční selhání, cirhóza, nízký obsah sodíku, malý objem krve nebo snížený objem krve způsobený renálním hypoperfuzním tlakem.
2. Věk je starší než 60 let.
3. Významná arterioskleróza nebo snížená funkce ledvin.
4. Ti, kteří současně používají diuretika.
Prevence
Prevence nefropatie vyvolaná nesteroidními protizánětlivými léky
Vzhledem k rozšířenému používání NSAID, jak předcházet předčasné bolesti drog léková nefropatie přitahovala pozornost lidí. Většina odborníků souhlasí s tím, že při používání NSAIDs by se měly pozorně sledovat změny funkce ledvin. Analgetická léčiva, ale s hormony nebo cytotoxickými léky (jako je cyklofosfamid), mohou snížit poškození ledvin. Vzhledem k zneužívání současných léků na předpis a volně prodejných léků proti bolesti by všichni pacienti, kteří používají NSAID, měli být pečlivě dotázáni, zda mají základní ledviny. Minulost nemoci, jako je původní onemocnění ledvin, zejména nefrotický syndrom s renální insuficiencí, je zakázána, kromě toho by použití NSAID mělo plně porozumět jeho mechanismu účinku a souvisejícím nežádoucím účinkům, zejména nežádoucím účinkům na ledviny, dávka by měla být individualizovaná Nedoporučuje se předávkování. K monitorování funkce ledvin lze použít rychlost endogenního kreatininu (Ccr). Pokud je nalezen Ccr, je léčivo okamžitě zastaveno. U vysoce rizikových pacientů, zejména u starších než 60 let, hypertenze, cukrovky, arteriosklerózy, Srdeční selhání, dehydratace, těžká infekce nebo sepse, hyperkalémie při použití aminoglykosidů nebo analgetik, Pozor, nebo ne sodný a další NSAID.
Komplikace
Komplikace nesteroidních protizánětlivých lékových nefropatií Komplikace Hypertenze hyperkalémie
Souběžná renální papilární nekróza, maligní hypertenze, hyperkalémie, akutní selhání ledvin.
Příznak
Příznaky nesteroidního protizánětlivého léku nefropatie Časté příznaky Ateroskleróza Chronická renální nedostatečnost Chronické poškození ledvin Septikémie Proteinurie Hypotenze Bolesti zad
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) mohou způsobovat dva různé typy akutního selhání ledvin, jmenovitě hemodynamicky regulované selhání ledvin a akutní intersticiální nefritidu (často doprovázenou nefrotickým syndromem), oba s NSAID Syntéza indukovaného PG je přímo snížena.
1. Akutní selhání ledvin Někteří pacienti mají větší pravděpodobnost rozvoje renální dysfunkce po použití NSAID, včetně pacientů s městnavým srdečním selháním, starších pacientů (věk> 65 let), hypovolémie nebo šoku, sepse, vysoké Krevní tlak, také léčený diuretiky, pacienti se základním onemocněním ledvin, obvykle většina pacientů s močovými změnami při absenci akutního zhoršení renálních funkcí, navíc u některých pacientů s takovým selháním ledvin může být nízká exkrece sodíku močí (<1 %), zvýšené hladiny kreatininu v plazmě jsou obvykle pozorovány 3 až 7 dnů po zahájení léčby, kdy NSAID dosáhnou stabilních hladin v krvi v těle a v největší míře blokují syntézu PG, jako je včasná diagnóza, takové selhání ledvin Ukončení léčby NSAID je reverzibilní, incidence hyperkalémie je také 75%, což je také nejvýznamnější klinický projev, jehož společným prekurzorovým stavem je vysoký stav reninu a vysoký angiotensin.
Pokud jde o akutní selhání ledvin způsobené NSAID, je důležité si uvědomit, že různé NSAID mohou mít různou nefrotoxicitu, nízké dávky aspirinu, nízké dávky ibuprofenu a sulindaku. (sulindac) může být bezpečnější, protože mají menší účinek na syntézu ledviny PG. Ketorolát je gastrointestinálně podávané analgetikum, které bylo dříve považováno za toxičtější. Nedávné studie prokázaly použití ketonů. Riziko selhání ledvin způsobené kyselostí méně než 5 dnů se nelišilo od rizika kontrolní skupiny.
Druhou formou akutního selhání ledvin indukovaného NSAID, pacientů s akutní intersticiální nefritidou a nefrotickým syndromem způsobených minimálními lézemi, nejběžnějším lékem vyvolávajícím takové poškození ledvin je fenoprofen, ale Tento typ poškození mohou také způsobit další léky proti bolesti, které se vyznačují velkou změnou doby do progrese k těžkému poškození ledvin v průměru 5,4 měsíce, pouze 19% pacientů má horečku, vyrážku a eozinofilii 83% pacientů má projevy nefrotického syndromu, často s hematurií, pyurií, sádrou leukocytů, velkým množstvím proteinurie a akutním kreatininem v séru, ačkoli byly hlášeny všechny nefrotické syndromy vyvolané NSAID, potvrzené biopsií Je to malá léze, ale nedávné studie ukázaly, že to může být také membránová nefropatie. Mnoho pacientů s membránovou nefropatií bylo léčeno diklofenakem, ale mohou být způsobeny i jiné NSAID, nedávné studie naznačují, že NSAID indukují membránovou nefropatii. Bývalo to běžné.
2. Chronické poškození ledvin Kromě výše uvedeného akutního poškození ledvin bylo navrženo, že použití NSAID po dobu delší než jeden rok denně může zvýšit riziko chronického poškození ledvin, pravděpodobně v důsledku nekrózy ledvin. Dlouhodobé užívání NSAID (samostatně nebo v kombinaci s jinými léky) způsobí renální papilární nekrózu, která je vyšší u mužů než u žen (1,9: 1) ve srovnání s tradičním analgetickým onemocněním ledvin.
3. Porucha rovnováhy vody a elektrolytů a zvýšený krevní tlak Retence sodíku je běžnou komplikací při užívání NSAID, která se vyskytuje přibližně u 25% pacientů.Tato pozitivní rovnováha sodíku je obecně velmi krátkodobá a často není klinicky významná, ale může dojít také k významné retenci sodíku. U pacientů náchylných k plicnímu edému by mělo být pečlivě sledováno, použití NSAID může způsobit rezistenci vůči diuretickým lékům, zejména u pacientů s intenzivní péčí, role velkých dávek parenterálních diuretik je často oslabena běžným používáním NSAID, také použití NSAID mohou způsobit hyperkalémii, která se může vyskytnout u pacientů s normální a abnormální funkcí ledvin, u pacientů s vysokou hladinou draslíku a kteří musí NSAID používat, je třeba sledovat hladinu draslíku v séru.
Kromě toho mohou NSAID také způsobit zvýšení krevního tlaku Teoreticky, protože NSAID mohou snižovat hladiny reninu a aldosteronu, měly by snižovat krevní tlak a NSAID také mají účinek snižování vylučování vody a sodíku, což může vést ke zvýšení objemu extracelulární tekutiny a Hypertenze: NSAID mohou eliminovat vazodilatátor PG, který může hrát roli ve vaskulárním tónu.
4. U pacientů s aterosklerotickým onemocněním je analgetická nefropatie s větší pravděpodobností spojená s aterosklerotickým vaskulárním onemocněním, jako je infarkt myokardu a náhlá trombóza, jako jsou ženy ve věku 30 až 49 let, které fenacetin užívají dlouhou dobu, 20 Po roce se riziko infarktu myokardu zvyšuje dvojnásobně a riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění se zvyšuje třikrát.
5. Maligní nádory používají léky proti bolesti po dlouhou dobu a mohou také způsobovat maligní nádory v moči. V této době se zvyšuje incidence přechodného buněčného karcinomu a renálního buněčného karcinomu ledvinové pánve, močovodu a močového měchýře (může být mnohočetný a dvoustranný), 50 let starý. U následujících žen je zneužívání léků proti bolesti nejčastější příčinou rakoviny močového měchýře, ale u mladých žen toto onemocnění není běžné, zneužívání léků proti bolesti po dobu 15 až 25 let, významně se zvyšuje výskyt močových nádorů a často se vyskytuje při klinickém potvrzení U pacientů s bolestivým onemocněním ledvin jsou hlavními projevy urologických maligních onemocnění s úlevou od bolesti mikroskopická hematurie a hrubá hematurie, a proto je nutné dlouhodobé sledování pacientů s analgetickou nefropatií, například v hematurii musí být provedena nová hematurie. Lze provést analýzu a v případě potřeby cystoskopii a retrográdní pyelografii.Je rozumné provádět cytologická vyšetření u pacientů, kteří přestali lék užívat několik let a pokračují v užívání léků. Pacienti s nefropatií zmírňující bolest podstupují transplantaci močového měchýře po transplantaci ledviny. Míra výskytu je podobná jako u pacientů s terminálním selháním ledvin způsobeným nefropatií proti bolesti, až 10%, takže existuje Před transplantací ledvin se doporučuje odstranit původní ledviny, ale účinnost tohoto programu nebyla potvrzena.
Akutní renální nedostatečnost způsobená NSAID je charakterizována dusíkem močoviny v krvi, výrazným zvýšením kreatininu, závažnou retencí sodíku a hyperkalémií, což nemusí být paralelní s akutním selháním ledvin, většinou reverzibilní, obvykle bez dialýzy; dlouhodobé užívání NSAID (4 až 5 let nebo déle) se může objevit chronická renální nedostatečnost, která vede k trvalému poškození ledvin, silné bolesti zad a hematurii mohou být nezávislé na dávce a průběhu použitých NSAID a někdy se tyto symptomy mohou objevit při jediném použití NSAID.
Přezkoumat
Nesteroidní protizánětlivá nefropatie léku
1. Krevní test na eozinofilii, hyperkalémii, akutní renální nedostatečnost projevující se jako dusík močoviny v krvi, významné zvýšení kreatininu.
2. Vyšetření moči Analýza moči může být normální nebo aseptická pyurie a (nebo) mírná proteinurie (<1,5 g / d =; eosinofilie v moči, jednotlivec může mít více proteinurie nebo dokonce onemocnění ledvin komplexní) V rozmezí může být velké množství proteinurie uvolněno citlivými lymfocyty, syntetizujícími lymfokinový aktivin, což zvyšuje permeabilitu glomerulární bazální membrány, zatímco poškození malé trubice není zřejmé, snižuje se sodík v moči.
3. Histopatologické vyšetření ledvinové biopsie je obvykle podobné patologickým změnám akutní intersticiální nefritidy způsobené jinými léky. Krátkodobá léčba je způsobena hlavně tubulointersticiálními patologickými změnami a může dojít k intersticiálnímu edému a difúzní infiltraci zánětlivých buněk, zpravidla žádné koníčky. Kyselé buňky, akutní intersticiální nefritida s nefrotickým syndromem, glomerulární léze jsou často mírné, biopsie potvrzená jako malá léze, může být také membránová nefropatie, intersticiální hlavně infiltrace T lymfocytů, fokální intersticiální fibróza, Imunofluorescence je často nespecifická, ale v některých případech je barvení IgG, IgA, IgM a C3 ve stromě slabě pozitivní. Dlouhodobé použití nefrotického syndromu způsobeného světelnou mikroskopií, imunofluorescencí a elektronovou mikroskopií je morfologicky podobné malým lézím. V glomerulárních lézích jsou nejvýznamnější histologické změny stále omezeny na intersticiální a tubuly.
4. Radiologické vyšetření používá k diagnostice nebo vyloučení nefropatie proti bolesti bolesti především intravenózní pyelografii a CT sken. 25% až 40% pacientů může mít parciální a úplnou renální papilární nekrózu, většina ostatních pacientů vykazuje renální zvětšení. Ledvinová pánev je tupá, podobná chronické pyelonefritidě Intravenózní pyelografie je v diagnostice ischemické nefropatie omezená (nízká citlivost a potenciální nefrotoxicita u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin).
5. B-ultrazvuk k vyloučení dalších onemocnění ledvin.
Diagnóza
Diagnostika a identifikace nesteroidní protizánětlivé lékové nefropatie
Diagnostická kritéria
Podle anamnézy, klinických projevů a nitrožilní pyelografie a dalších vyšetření může diagnostikovat toto onemocnění, nemoc se pečlivě ptá na anamnézu chronické bolesti nebo bolesti zad a používání léků proti bolesti, existují další stížnosti, jako je únava nebo nepohodlí Dlouhodobé užívání aspirinu způsobené zažívací vředovou chorobou.
Renální projevy analgetické nefropatie jsou nespecifické, s pečlivou anamnézou, jako je klinický nefrotický syndrom, akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin a hypertenze, anémie, bolesti zad nebo hematurie, normální analýza moči nebo Sterilní pyurie, hematurie, proteinurie (klinický protein může být mírný proteinurie, nefrotický syndrom proteinurie, může překročit 3,5 g / d); u pacientů lze pozorovat CT nebo intravenózní pyelografii Pro diagnózu tohoto onemocnění lze zvážit veškerou papilární nekrózu ledvin, smrštění ledvin, otupělost hlenu a další podobné změny s chronickou pyelonefritidou.
Diferenciální diagnostika
Potřeba věnovat pozornost jiným příčinám renální papilární nekrózy, jako je diabetes (zejména akutní pyelonefritida), uretrální obstrukce, srpkovitá anémie, tuberkulóza ledvin, atd., Historie pacientů a vhodné laboratorní testy mohou často pomoci identifikovat, diferenciální diagnostika také zahrnuje Uretrální obstrukce, polycystická ledvina (lze vyloučit ultrazvukem), renální skleróza a další příčiny chronického intersticiálního onemocnění, jako je hyperkalcemie, sarkomatoidní nefropatie, medulární cystická nefropatie, houba ledviny, čínská bylinná medicína Poškození ledvin atd. Kromě toho lze myelomovou nefropatii vyloučit jednoduchou elektroforézou sérových proteinů, která by měla být odlišena od eosinofilie a jiných příčin nefrotického syndromu.
