arvelig ataksi
Introduktion
Introduktion til arvelig ataksi Hereditær ataksi (hereditaryataxia) er en gruppe af arvelige degenerative sygdomme, der er kendetegnet ved kronisk progressiv cerebellar ataksi, og den genetiske baggrund, der går over fra generation til generation, ataxi-manifestationen og de patologiske ændringer domineret af cerebellar skade er tre hovedtræk. Ud over involvering af lillehjernen og ledende fibre involverer denne gruppe af sygdomme ofte den bageste søjle af rygmarven, pyramideformet kanal, pons nucleus, basal ganglia, cranial nerv nerv, spinal ganglia og autonomic nervesystem. Ataksi-ganget vises først og forværres gradvist, hvilket til sidst får patienten til at forblive i sengen med komplekse kliniske symptomer og overlapning, selvom den samme familie kan udvise høj heterogenitet. Grundlæggende viden Andelen af sygdom: 0,004% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: arytmi luftvejsinfektion
Patogen
Årsager til arvelig ataksi
Genetisk arv (90%):
Cerebellar ataksi (CA) er en autosomal dominerende arv. I de senere år er nogle subtype-gener blevet klonet og sekventeret, hvilket viser, at det kausale gen trinucleotid (såsom CAG) gentager dynamiske mutationer, kopi nummer Generation er årsagen til sygdommen.
Autosomal dominerende cerebral cerebral ataxi har genetisk heterogenitet, og den mest karakteristiske genfejl er, at den amplificerede CAG-trinucleotid-gentagelse koder for en polyglutamin-kanal, som er et funktionelt ukendt protein ( Ataxiner) og P / Q-type calciumkanal α1A-underenheder fundet på nerveender; andre typer mutationer inkluderer CTG-trinucleotid (SCA8) og ATTCT-pentanukleotid (SCA10) gentagen amplifikation, i mange tilfælde Størrelsen af det amplificerede fragment er relateret til sygdommens sværhedsgrad, og jo yngre alder begyndelsesalderen er, jo tungere er tilstanden.
Friedreich-ataksi-type (FRDA) er forårsaget af den unormale amplifikation af GAA-trinucleotid-gentagelse af det ikke-kodende område af frataxin-genet i den lange arm af kromosom 9 (9q13-12.1). Den normale GAA-gentagelsesamplifikation er mindre end 42 gange, og patienten udvides pludseligt. (66 til 1700 gange) dannelse af en unormal helisk struktur kan hæmme gentranskription.
patogenese
De patologiske ændringer af cerebellar ataksi (ADCA) inkluderer hovedsageligt cerebellum, rygmarvsgenerering og hjernestammedegeneration, så det kaldes også spinocerebellar ataxia (SCA). I henhold til kliniske træk og genmapping er det opdelt i SCA1 ~ 21 undertyper.
SCA-mutationer ændrer egenskaberne for proteiner, der ikke normalt behandles. De unormalt behandlede fragmenter binder til en ubiquitin, der er involveret i ikke-lysosomal nedbrydning og transporteres sammen som et protease-kompleks. I kernen spekuleres det i, at denne nukleare proteinaggregering kan påvirke funktionen af kernen. Hver SCA-subtype-gen er placeret på et andet kromosom med forskellige størrelser og genmutationssteder. F.eks. Er SCA1-genet lokaliseret på kromosom 6q22-23, og genomets spennvidde er 450 KB. CDNA er 11 KB lang og indeholder 9 eksoner. Det koder 816 aminosyrerester til dannelse af ataxia-1-proteinet. Proteinet er placeret i kernen. CAG-mutationen er placeret i exon 8 med et amplificeret kopiantal på 40-83 og et normalt humant 6 ~. 38, SCA3 (MJD) er den mest almindelige SCA-undertype i Kina, genet ligger i 14q24.3-32, indeholder mindst 4 exoner, koder 960 aminosyrerester til dannelse af ataxia-3-protein, fordelt i cytoplasma, CAG-mutation Placeret i exon 4 er det forstærkede kopienummer 61-89, og den normale person er 12-41.
Selvom SCA har en fælles genetisk mutationsmekanisme, hvilket resulterer i lignende kliniske manifestationer af forskellige undertyper, er der stadig forskelle, såsom med ophthalmoplegia, og nogle med retinitis pigmentosa, patologiske læsioner og omfang er forskellige, hvilket antyder, at ud over polygeneration Ud over de toksiske virkninger af glutamin kan andre faktorer også være involveret i sygdommens begyndelse.
De almindelige patologiske ændringer af SCA er hovedsageligt cerebellum, hjernestam- og rygmarvsgenerering og atrofi, men hver subtype har også sine karakteristika. F.eks. Er SCA1 hovedsageligt cerebellum, hjernestammens neuroner går tabt, rygmarvets hjernekanal og den bageste ledning er beskadiget og sjældent involveret. Substantia nigra, basalganglier og anterior hornceller; SCA2 under olivenkernen, pons, cerebellær skade er tung; SCA3 beskadiger hovedsageligt pons og rygmarvsbetændelse; SCA7 er kendetegnet ved retinal neuronal degeneration.
Frataxin-proteinet fra Friedreich-ataksi (FRDA) er til stede i den mitokondrielle indre membran i rygmarven, knoglemuskler, hjerte og lever, hvilket fører til mitokondrial dysfunktion og sygdommens begyndelse. Jo mere gentagen ekspansion, jo tidligere sygdommens begyndelse ændrer det synlige rygmarv Fint, thorakalt segment; mikroskopisk viste posterior ledning, rygmarvs cerebellar kanal og corticospinal degeneration, tab af posterior rod ganglia og Clarke søjle neuroner, perifer gliosis, hjernestamme, cerebellum og hjerneinvolvering, let hjerte Hjertemuskulaturen forstørres og forstørres.
Forebyggelse
Arvelig ataksi-forebyggelse
Genetisk rådgivning bør udføres. Forebyggende foranstaltninger inkluderer undgåelse af nære slægtninge, genetisk test af bærere og fødseldiagnosticering og selektiv abort for at forhindre fødslen af sygdommen. Sygdommen udvikler sig langsomt, såsom ingen alvorlige hjerte-lungekomplikationer, hvoraf de fleste ikke påvirker livet. Et lille antal patienter er sengeliggende og handicappede.
Komplikation
Arvelige ataksi-komplikationer Komplikationer, arytmi, luftvejsinfektion
Kardiopulmonale komplikationer, såsom hjerteforstørrelse, arytmi, luftvejsinfektioner osv.
Symptom
Arvelige ataksi-symptomer Almindelige symptomer Koordination af krops bevægelse 腱 Refleks forsvinder Kapsler Træthed dysfunktion Obstruktion optisk atrofi 腱 Refleks hyperthyreoidisme
Kliniske symptomer
1, atreksi af Friedreich-type: Friedreichs ataksi er den mest almindelige idiopatiske degenerative sygdom, der viser cerebellar ataksi, først rapporteret af Friedreich (1863), sygdommen har unikke kliniske træk, såsom Indtræden i barndommen, progressiv ataksi, med pyramideforfølgningstegn, udtalesvanskeligheder, dyb paræstesi, skoliose, buede fod- og hjerteskader.
(1) Normalt starter fra 4 til 15 år, der lejlighedsvis ser babyer og dem, der er syge efter 50 år gamle, både mænd og kvinder, kan blive påvirket.Det første symptom er progressiv gangataxi, gangstykker, ryster fra side til side, let at falde; inden for 2 år Bilateral ataxi i øvre lemmer forekommer, der viser akavet og forsætlig rysten; på dette tidlige stadium forsvinder knæreflekser og senreflekser, cerebellar dysarthria eller fulminant sprog vises, både øvre lemmereflekser og nogle af patiens knæreflekser kan bevares Ledspositionen for den nedre ekstremitet og vibrationsfølelsen er nedsat, let berøring, smerte og temperatur påvirkes normalt ikke, og svagheden i underekstremiteten er sent, hvilket kan være skade på de øvre eller nedre motorneuroner eller begge dele.
(2) Patienten har normalt en ekstensor sakral refleks inden for 5 år før symptomdebut. Den mediale muskelsvaghed og atrofi fører til den buede fod med kløetåen. Det er et almindeligt tegn, eller det kan være en isoleret manifestation af et upåvirket familiemedlem. Alvorlig posterior skoliose kan føre til funktionsnedsættelse og kronisk restriktiv lungesygdom. Kardiomyopati kan undertiden kun opdages ved ekkokardiografi, hvilket kan føre til kongestiv hjertesvigt, som er den største dødsårsag. Andre abnormiteter inkluderer optisk atrofi, øjeæble Rystelse (for det meste vandret), paræstesi, rysten, høretab, svimmelhed, lammelse, smerter i nedre ekstremiteter og diabetes.
(3) Den fysiske undersøgelse viste, at knæene blev testet positivt og lukkede øjne var vanskelige at stå op. 75% havde den øvre thorakale rygmarvsdeformitet, ca. 25% havde optisk atrofi, 50% havde buede fødder, og 85% havde arytmi eller hjertemusling. 10% til 20% med diabetes.
(4) Hjælpeundersøgelse: 1X skive kan ses i rygsøjle- og knogledeformitet; MR kan ses at være tyndt; 2 ECG fælles T-bølgeinversion, arytmi og ledningsblok, ekkokardiogram, der viser ventrikulær hypertrofi, visuelt fremkaldt potentiel amplitudefald; 3DNA-analyse FRDA Gen 18 intron GAA er større end 66 gentagelser.
2, spinal cerebellær ataksi: Spinocerebellær ataksi (SCA) er hovedtypen af arvelig ataksi, herunder SCA1 ~ 21, voksen alder, autosomal dominerende arv og ataksi osv. Det er et almindeligt træk ved denne sygdom, og den manifesteres i alder af begyndelse og sværhedsgraden af sygdommen i flere på hinanden følgende generationer (genetisk tidligt begyndelse). Symptomerne på hver undertype er ens, overlapper hinanden og overlapper hinanden.Fænomenet med tidlig udbredelse er en typisk manifestation af SCA, og symptomerne forværres fra generation til generation.
(1) SCA-almindelige symptomer og tegn: 30 til 40 år gammel lumsk indtræden, langsom fremgang, der er også børn og 70-årige patienter; atemi i underekstremiteten er det første symptom, der viser vandrende rystelse, pludseligt fald og tale tvetydighed, Såvel som uklare hænder, forsætlig rysten, nystagmus, demens og distal muskelatrofi; undersøgelse kan ses dystoni, hyperrefleksi, patologiske tegn, gangart, tuning af gaffelvibrationsfølelse og tab af proprioception, normalt 10 ~ efter udbruddet Kan ikke gå i 20 år.
(2) Ud over de almindelige kliniske manifestationer har hver undertype sine egne egenskaber, såsom SCA1 ophthalmoplegia, øverste øje kan ikke være mere indlysende; SCA2 øvre lemmer lammelsesreflekser svækkede eller forsvandt, øjenæble langsom saccade bevægelse var mere tydelig; SCA3 muskelatrofi, ansigtsmuskel Og lingual muskelflimmer, tilbagetrækning af øjenlåg til dannelse af et konveks øje; SCA8 har ofte svært ved at udtale; SCA5-sygdom udvikler sig meget langsomt, milde symptomer; SCA6 tidlig muskelkramper i låret, lavere tremor, diplopi og positioneret svimmelhed; SCA10 rent cerebellar tegn og Krampeanfald; SCA7 tab af syn eller tab, retinitis pigmentosa, hjerteskade er også fremtrædende.
3, arvelig paraplegi: de fleste af dem er autosomalt dominerende, men har også autosomal recessiv eller seksuel recessiv arv, mest hos børn, mere almindelig hos mænd, hovedsageligt manifesteret som progressiv progressiv nedre ekstremitetsspasme De tidlige symptomer er stive ben under gåture, ufleksibilitet, svag muskelstyrke, saksegang på grund af øget spænding af ekstensormusklerne i de nedre ekstremiteter, aktive knæ- og akillessenereflekser, positive patologiske tegn og mere uhindrede følelser, hvoraf de fleste har buede fødder, men Ikke så god som Friedreichs ataxi-lidelse, sommetider ledsaget af nystagmus og skoliose, udvikler sygdommen langsomt, og de øvre lemmer påvirkes også, for eksempel når de medullære inner muskler er involveret, kan dysarthier forekomme, dysfagi og sen sphincterfunktion. Milde forhindringer.
Klinisk, kun i henhold til de karakteristiske symptomer på hver subtype, er tegnene stadig vanskelige at diagnosticere (undtagen SCA7), og antallet af undertyper og CAG-amplifikation kan bestemmes nøjagtigt ved PCR-metode til gendiagnose.
Undersøge
Arvelig ataksi
Laboratorieinspektion
1, er spinal cerebellær ataksi cerebrospinalvæskeundersøgelse normal.
2, bekræftede SCA og differentierede undertyper af gennemførlig PCR-analyse ved anvendelse af perifere blodleukocytter til at påvise den tilsvarende gen CAG-amplifikation for at bevise de genetiske defekter af SCA.
3, atreksi af Friedreich-type (FRDA): DNA-analyse, FRDA-gen 18-intron GAA større end 66 gentagelser.
Billeddannelsesundersøgelse
1, rygmarvs cerebellar ataksi CT eller MR viser, at cerebellar atrofi er meget indlysende, undertiden hjernestamatrofi; hjernestam fremkaldt potentiale kan være unormalt, EMG viser perifer nerveskade.
2, atreksi af Friedreich-type ataxi (FRDA) kan ses i rygsøjlen og knogledeformiteter; MR kan ses i rygmarven for at være tynd; EKG-fælles T-bølgeinversion, arytmi og ledningsblok, ekkokardiografi, der viser ventrikulær hypertrofi, visuel fremkaldt potentiel amplitude faldt.
Diagnose
Diagnose og identifikation af arvelig ataksi
Diagnose
1. Friedreich-ataksi-type (FRDA) -diagnose: I henhold til begyndelsen af barndom eller ungdomstid udvikler sig progressiv ataksi fra de nedre ekstremiteter til de øvre ekstremiteter, og åbenlyse dybe sensoriske forstyrrelser såsom vibrationsfølelse af lemmerne, forsvinden af positionelle sans, forsvinden af senreflekser osv. Det kan normalt diagnosticeres, såsom dysarthria, skoliose, buet fod, kardiomyopati, MR, der viser spinal atrofi og unormal amplifikation af FRDA-genet GAA, kan diagnosticeres.
2, SCA-diagnose: ifølge ataksi, dysarthria, pyramidale kanaltegn og andre typiske almindelige symptomer såvel som med oftalmoplegi, ekstrapyramidale symptomer og retinitis pigmentosa kombineret med MR-undersøgelse fandt, at cerebellum, hjernestamatrofi, Eksklusiv anden involvering af cerebellum og hjernestammedegenerering kan diagnosticeres klinisk.
Differentialdiagnose
1. Subakut kombineret degeneration af rygmarven begynder langsomt, og den bageste ledning og pyramidale kanal er involveret på samme tid. Dyb sensorisk forstyrrelse, ataksi, spastisk paraplegi og sensorisk abnormitet i den distale ende af lemmet, men ingen buet fod og posterior skoliose Misdannelser, ofte ledsaget af gastrisk syremangel og serum vitamin B12 niveauer og pernicious anæmi.
2, multiple skleroselæsioner, der kan være rygmarv, cerebellær degeneration, cerebellar ataksi og pyramidale kanaltegn, men kurset lettet ofte og gentages, øget immunoglobulin i cerebrospinalvæske.
3, cerebellære tumorer er mere almindelige hos børn, langsomt begynder cerebellar ataksi, men tilbøjelige til symptomer og tegn på øget intrakranielt tryk og ingen genetisk historie.
4, ring occipital deformitet, såsom kranisk basedepression, vertebral occipital ossifikation og livmoderhalsfusion, ud over ataksi er ofte ledsaget af posterior kranialnerveskade, kort hals, segment- eller ledningsstråle sensorisk forstyrrelse.
