Alfa1 antitrypsin-mangel leversygdom
Introduktion
Introduktion til α1 antitrypsinmangel leversygdom Alpha1 anti-trypsindeficiensassocieret leversygdom (alpha1anti-trypsindeficiencyassociatedliverdisease) er en metabolisk leversygdom forårsaget af arvelig α1 antitrypsinmangel og udtrykkes som en autosomal recessiv arv (kodominant udtryk). Grundlæggende viden Andelen af sygdom: 0,005% Modtagelige mennesker: godt for voksne mænd og kvinder Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: øvre gastrointestinal blødning cirrhose
Patogen
Årsagen til α1 anti-trypsinmangel leversygdom
(1) Årsager til sygdommen
Α1-antitrypsin (α1-AT) -deficient leversygdom er en medfødt metabolisk sygdom forårsaget af manglen på α1-antitrypsin, en komponent i den antagonistiske protease i serum.
(to) patogenese
Serumproteaser produceret i celler fra hele kroppen kan forårsage inflammatorisk kædereaktion og komplement aktivering i målorganer.Der er også en gruppe af stoffer, der inhiberer proteaseaktivitet hos normale mennesker, kaldet proteinaseinhibitorer, som er vidt distribueret i plasma og lymfocytter. Væske, urin, spyt, tårer, bronchiale sekretioner, cerebrospinalvæske, livmoderhalsslim, sæd, colostrum og anden cytoplasma af vævsceller, proteasehæmmere deltager i forskellige fysiologiske og patologiske processer, α1 antitrypsin (α1 -AT) er en vigtig proteaseinhibitor i serum. Det er et glycoprotein syntetiseret af hepatocytter med en molekylvægt på 50.000 til 60.000. Det er i positionen til α1 under elektroforese-adskillelse. Efter frigivelse i plasma udgør den hovedkomponenten af α1-globulin. , der tegner sig for ca. 90% af al-globulin, 4% af alle serumproteiner. al-AT er en akut fase-reaktionsproteaseinhibitor, der inhiberer en række endogene og eksogene proteaser, såsom trypsin. Chymotrypsin, elastase, thrombin, plasmin, kallikrein og visse bakterielle og virale produkter med proteaseegenskaber osv. Su, fjerne giftstoffer, bekæmpelse af infektion, inflammation, og andre funktioner for at forhindre selv-spaltning, den inflammatoriske reaktion, stress, trauma, graviditet eller en tumor kan også stimulere frigivelsen af α1-AT, kan serumniveauet af dette enzym forøges.
α1-AT danner et stærkt 1: 1-kompleks med elastase, som senere nedbrydes i blodcirkulationen. Dette kompleks binder sig til serumproteaseceptoren for hepatocytter og stimulerer derved hepatocytter til at producere α1-AT. I tilfældet kan a1-AT kontrollere aktiviteten af mere end 90% af serumelastase, og sialinsyre (N-acetylneuraminsyre) på a1-AT-molekylet er meget vigtig for dets biologiske aktivitet, og resten af sialinsyre a1-AT fjernes. Det vil sige, den mister sin aktivitet og fjernes hurtigt fra blodcirkulationen.A1-AT, der ikke indeholder sialinsyrerester, kan ikke frigøres i blodet efter hepatocyt-syntese og akkumuleres i leverceller, hvilket kan forårsage leverscelskader.
Familieforskningsrapporten om α1-AT-mangel har vist, at α1-AT-allelen (alleler) udtrykker proteaseinhibitorgenet (Pi-genet), og Fagerhol et al mener, at det såkaldte Pi-gen, der kontrollerer α1-AT-syntesen, findes. Alleler på autosomer blev analyseret ved hjælp af tyndt lag gelfokuseringsteknik til human α1-AT elektroforetisk mobilitet. Det viste sig at være polymorf i befolkningen, og mere end 75 al-AT-varianter er blevet identificeret, men store De fleste af dem er ikke klinisk signifikante eller meget sjældne og benævnes B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z osv., Og alleler er henholdsvis PiM. PiS, PiZ osv. Indikerer, at den homozygotiske genotype er repræsenteret af PiMM, PiSS osv., Og heterozygoterne er repræsenteret af PiMZ, PiSZ, etc., der samlet betegnes Pi-gensystemet, og genet, der koder for a1-AT, er placeret på den lange arm af kromosom 14 (14q24). 3-32.1), de forskellige fænotyper af Pi-gensystemet, den serumproteasehæmmende aktivitet er forskellig fra koncentrationen af α1-AT, PiM er et gen med normal funktion, og de fleste normale mennesker er homozygote for PiM (PiMM) , serum-a1-AT-indholdet er normalt, funktionen er også normal med det homozygote PiZ-gen (PiZZ) Serum-α1-AT-indholdet hos individet er alvorligt mangelfuldt, kun ca. 15% af de normale mennesker. Denne type person har ofte obstruktiv lungesygdom og juvenil cirrhose, og der er en moderat mangel på α1-AT-indhold i homozygot PiSS-serum. Cirka 60% af normale mennesker, denne person har også en tendens til emfysem og cirrose, heterozygot PiMZ, PiSZ og andre individer har også en tendens til emfysem og skrumpelever, Jeppson et al. Peptid-kortlægning Det blev fundet, at en glutaminsyre i peptidkæden af Pi3-variantproteinet med α1-AT-mangel blev erstattet med lysin, en glutaminsyre blev erstattet af glutamin, og PiSS-varianten glutaminsyre blev erstattet med valin.
α1-AT produceres i det grove endoplasmatiske retikulum for hepatocytter og transporteres til Golgi til sekretion. Der er en hypotese om, at den konforme opformning af protein, der er forbundet med alleliske mutationer, kan forårsage at α1-AT forbliver i Det endoplasmatiske retikulum kan ikke frigøres i Golgi-anordningen. På grund af denne forfoldige ændring kan det normale skjulte område udsættes og kontakt med forskellige ligandreceptorer, men ikke som en effektiv molekylær frigivelse. Den unormale α1-AT bevares i Den endoplasmatiske retikulum forårsager akkumulering, udskillelsen reduceres, og dens nedbrydningshastighed i celler afhænger af genregulering. Patofysiologien for hepatocytskade forårsaget af α1-AT-mangel er stadig kontroversiel. Det antages, at leverskader er sekundære til α1-AT i leveren. Akkumulering af det ru endoplasmatiske retikulum af celler kan ændre nedbrydningen af unormal α1-AT i hepatocytter, og den periorinsyre Schiff-test i homozygot og heterozygot leverendoplasmatisk retikulum hos patienter med α1-AT-mangel (Periodic acid schiff, PAS) positive amylase-resistente granuler understøtter denne hypotese.
Der er 3 resultater for α1-AT-mangel: nogle mennesker kan være raske for livet; de fleste har alvorligt emfysem hos unge og middelaldrende patienter; nogle mennesker har leversygdom i spædbarnet, men få har lunger på samme tid. Mennesker med emfysem og skrumpelever, det er ikke klart, hvorfor nogle mennesker har alvorlig leversygdom, mens andre er asymptomatiske.De mener, at leverskade er forårsaget af mange faktorer, såsom elastase kan nedbryde elastiske fibre og forårsage emfysem. Læsioner, men under normale omstændigheder kan elastaseinhibitorer hæmme aktiviteten af dette enzym, undgå emfysem, undersøgelsen fandt, at PiZ er mere tilbøjelig til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), medfødt α1-AT-mangel med genetisk modtagelighed, Det skal kombineres med de erhvervede eksterne faktorer for at producere sygdomsfremkaldende rygning. Rygning er mere farlig. F.eks. Har rygere øget lungemakrofager og store lysosomer. NO2 produceret ved forbrænding af tobak kan stimulere makrofager i lungerne. Og neutrofile frigiver elastase, og α1-AT-mangel er tilbøjelig til lungevævsskader på grund af svækket evne til at hæmme protease, hvilket forårsager kronisk obstruktiv lungesygdom. Α1-AT-mangel forekommer i leveren Det er ikke relateret til lungesygdomme. Α1-AT-mangel er hovedfaktoren for α1-AT-mangel leversygdom. Der er andre faktorer involveret, og aktiviteten af protease i kroppen øges, hvilket er leverens følsomhed over for andre patogene faktorer og giftige stoffer. Årsaget af leverskade foreslog Gam at tarmbarrieren kan absorberes i leveren på grund af ødelæggelse eller defekter i tarmsbarrieren, og det lysosomale enzym frigøres ved optagelse af leveren Kupffer-celler, som er ødelæggende, når den menneskelige krop mangler α1-AT; Eller på grund af tilbageholdelsen af a1-AT i levercellerne, efter at enterotoksinet kommer ind i leveren, inhiberes det proteolytiske enzym med beskyttende virkning i levercellerne ved overdreven a1-AT for at skade levercellerne eller på grund af a1-AT i levercellerne. Det hæmmer produktionen af endogene proteaser i leveren, så den ikke kan bekæmpe giftige stoffer i tarmen og forårsage leverskader.
Histopatologiske ændringer varierer med patientens alder.Leverprøver af det berørte spædbarn viser galdevejehastighed, intrahepatisk kolestase med eller uden inflammatorisk forstørrelse, milde inflammatoriske forandringer eller Fedtændringer, nogle karakteristiske PAS-positive diastaseresistente kugler kan ses i levercellerne. Denne lille krop kan være stærkt farvet med fluoresceinmærket α1-AT antiserum og har α1-AT antigenicitet ( Figur 1) er denne granulære inklusion lokaliseret på den endoplasmatiske retikulum for hepatocytter og stiger med alderen, hvilket indikerer, at manglen på a1-AT hos patienter skyldes akkumuleringen af a1-AT, som ikke kan frigives i leveren og akkumuleres i levercellerne. Patienter med homozygot PiZZ-fænotype er mere tilbøjelige til at have progressiv leverskade hos spædbørn med α1-AT-mangel. Hvis der ikke er nogen forbedring, kan der forekomme progressiv leverskade, og fibrøst væv i portalvenens område spredes gradvist og danner interlobulær fibrose, som kan sammenfattes yderligere. Steril eller stor nodulær cirrose, homozygot α1-AT-mangel kan forårsage primær levercancer.
Forebyggelse
Α1 anti-trypsinmangel forebyggelse af leversygdom
1. Ikke-ryger α1-antitrypsinmangel bør være absolut forbudt, rygning kan forværre α1-antitrypsinmangel emfysem.
2. Forebyggelse og behandling af komplikationer For dem med kun mild leverskade er det nødvendigt med langvarig understøttende behandling; for patienter med portalhypertension er det muligt for portal eller spleno-renal shunt.
3. Levertransplantation bør udføres til levertransplantation. Da leveren er det eneste sted at syntetisere α1-antitrypsin, kan levertransplantation ikke kun kurere leversygdom, men også rette α1-antitrypsinmangel. Det anses for at levertransplantation er En effektiv metode til behandling af endetrinskirrose i brystet, giverleveren af PiMM-fænotypen til levertransplantation forventes at forbedre overlevelsesraten og forbedre tilstanden.
Komplikation
11 komplikationer med leversygdom med antitrypsinmangel Komplikationer øvre gastrointestinal blødning cirrhose
Hepatosplenomegaly, øvre gastrointestinal blødning forårsaget af spiserørskrædder, neonatal leverkolestatisk, hvis der ikke er nogen forbedring, kan det gradvist udvikle progressiv leverskade, fremskridt til skrumplever eller endda død.
Symptom
Α1 anti-trypsinmangel leversygdom symptomer almindelige symptomer blødning tendens oppustethed lever splenomegaly gulsot øvre mave-tarmblødning leversvigt åreknuder
α1-AT-mangel leversygdom kan findes for første gang hos spædbørn og små børn, og der er ingen leverlæsioner i denne periode. Kronisk leversygdom manifesteres efter voksen alder og 8% til 12% af nyfødte med PiZZ-type α1 antitrypsinmangel Kolestatisk gulsot forekommer inden for en måned efter fødslen, serumbilirubin kan være så højt som 340 μmol / L, serum alkalisk phosphatase (ALP) aktivitet kan nå 150-1300 U / L, og barnets vægtøgning er langsom, letargi, let Irriteret, der er ingen gallegafføring, halvdelen af børnene i 3 måneders alder har høj transaminase, serum aspartat aminotransferase (AST) aktivitet kan nå 80 ~ 600U / L, 12% ~ 15% af alfa 1 antitrypsinmangel børn vises Levercirrhose, manifesteret som abdominal distension, hepatosplenomegaly, øvre gastrointestinal blødning forårsaget af øsofageal varices, men kan også have blødningstendens i andre dele såsom purpura.De fleste patienter har neonatal leverkolestatik i ca. 7 måneder til 1 år. Kan sænkes, hvis der ikke er nogen forbedring, kan det gradvist udvikle progressiv leverskade, fremskridt til skrumpelever eller endda død, cirrhose kan også forekomme i voksen alder, men der er få skrumplever i middelaldrende og ældre, voksen alder Forekomsten er mere almindelig i heterozygot Patienter med subtype α1-AT-mangel leversygdom har langsommere udvikling og forskellige kliniske manifestationer Det rapporteres, at risikoen for leversvigt hos patienter med heterozygot α1-AT-mangel leversygdom øges markant. 120 PiZZ-nyfødte rapporteret af Sreger Der er 14 langvarige obstruktiv gulsot hos børn, neonatal hepatitis og skrumpelever i barndommen, emfysem i voksen alder, voksen α1 antitrypsinmangel cirrhosis kan være asymptomatisk, kliniske manifestationer af skrumplever kan forekomme, Leverkræft, hyppigere hos patienter over 50 år med homozygote patienter.
For patienter med ikke-infektiøs kronisk hepatitis bør patienter med uforklarlig hepatosplenomegali, cirrhose og portalhypertension overvejes for muligheden for lever-sygdom med α1-AT-mangel. Det skal også bemærkes, at et lille antal leverkræft er forårsaget af α1-AT-mangel.
Serumproteinelektroforese viser, at α1-globulinmangel ofte indikerer sygdommen Direkte bestemmelse af α1-antitrypsin kan bekræfte diagnosen, men den genetiske fænotypeanalyse bør understreges. Fordi produktionen af α1-AT påvirkes af disse faktorer, bør diagnosen være baseret på fænotypisk analyse. Ikke kun baseret på detektion af α1-AT-niveau.
Levercellebiopsi.
Undersøge
Undersøgelse af al-antitrypsinmangel leversygdom
1. Bestemmelse af serum α1-antitrypsinkoncentration (normal værdi 2000 ~ 3000 mg / l): 10% ~ 15% mindre end normalt, kan være nyttigt til diagnose, men kan ikke diagnosticeres, fordi i akut inflammation serum α1-anti-bugspytkirtel Protease-koncentrationen kan stige.
2.pi fænotypisk analyse Identifikationen af α1-antitrypsin-fænotype kan etableres ved isoelektrisk fokusering eller agarelektroforese under sure betingelser. I øjeblikket er PCR-teknologi blevet brugt til at detektere α1-antitrypsinvarianter, som ikke kun er hurtig, men følsom. Det er yderst seksuelt og kræver meget lidt cellulært materiale.Denne teknik er nyttig til bekræftelse af diagnose, populationsscreening og prenatal diagnose.
Leverbiopsi viste levercirrhose. PAS-farvning viste karakteristiske inklusionslegemer i leverceller. Fluorescensfarvning viste, at blå partikler, dvs. α1-antitrypsin-antistoflysstofrør, blev akkumuleret i levercellerne.
Diagnose
Diagnose og differentiel diagnose af α1 antitrypsinmangel leversygdom
1. Identificeringen af kolestatisk medikamentinduceret leverskade og ekstrahepatisk obstruktiv gulsot afhænger af detaljeret medicinsk historie, forskellige allergiske manifestationer og B-ultralyd, CT, MR, retrograd cholangiopancreatography og andre undersøgelser.
2. Levercirrhose har kronisk hepatitis, schistosomiasis-infektion, langvarig alkoholmisbrug og anden medicinsk historie, leverfunktion, B-ultralyd, CT, leverbiopsi og anden nyttig identifikation.
