chronisch-myeloischer Leukämie
Einführung
Einführung in die chronische myeloische Leukämie Chronische myeloische Leukämie (CML) ist ein bösartiger Tumor, der durch die klonale Vermehrung von hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks gebildet wird.Die meisten Patienten haben einen langsamen, oft asymptomatischen Beginn und entwickeln allmählich Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchfülle, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Eine weitere Untersuchung wurde aufgrund eines Anstiegs der Anzahl der weißen Blutkörperchen oder der linken Oberbauchmasse als Ergebnis einer körperlichen Untersuchung durchgeführt. Normalerweise befinden sich die meisten CML-Patienten klinisch in einer "chronischen" oder "stabilen" Phase, die 3-4 Jahre dauern kann. Häufige Symptome sind: Anämie, Milzbeschwerden, Blutungen und Müdigkeit, Gewichtsverlust und niedriges Fieber. Einige Patienten waren asymptomatisch und wurden durch routinemäßige körperliche Untersuchung der Anzahl der weißen Blutkörperchen, einer erhöhten Thrombozytenzahl oder einer vergrößerten Milz diagnostiziert. Eine kleine Anzahl von Patienten hat Gichtgelenksschmerzen. Darüber hinaus gibt es Sehstörungen, neurologische Erkrankungen und abnorme Erektionen des Penis. Patienten in der chronischen Phase sind weniger anfällig für Infektionen und Fieber ist selten. Wenn die Krankheit fortschreitet, beginnt der Patient Fieber, Knochenschmerzen, Splenomegalie, die Anzahl der weißen Blutkörperchen steigt weiter an und die ursprünglichen Zellen im Knochenmark oder peripheren Blut nehmen zu. Klinisch kann es in chronische Phase, beschleunigte Phase und Explosionsphase unterteilt werden. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,0005% - 0,0008% Anfällige Personen: keine bestimmte Bevölkerung Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Anämie
Erreger
Ursachen der chronischen myeloischen Leukämie
Erstens die Ursache der Krankheit
1. Ionisierende Strahlung kann die Inzidenz von CML erhöhen: Die Inzidenz von CML bei Überlebenden nach dem Atombombenanschlag in Hiroshima und Nagasaki, bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die eine Strahlentherapie der Wirbelsäule erhalten, und bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs, die eine Strahlentherapie erhalten, ist signifikant höher als in anderen Populationen.
2, langfristige Exposition gegenüber Benzol und verschiedenen Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, kann zu CML führen, was darauf hindeutet, dass bestimmte Chemikalien auch mit CML zusammenhängen.
3. Die Häufigkeit der HLA-Antigene CW3 und CW4 bei CML-Patienten stieg an, was darauf hinweist, dass es sich möglicherweise um ein Anfälligkeitsgen für CML handelt.
4. Trotz der Berichte über familiäre CML ist eine familiäre CML-Aggregation sehr selten.Außerdem tritt bei anderen Mitgliedern monozygoter Zwillinge keine erhöhte CML-Inzidenz auf.Die Eltern und Kinder von CML-Patienten haben keine CML-charakterisierten Ph-Chromosomen, was darauf hinweist, dass es sich bei CML um eine Art von handelt Erworbene Leukämie.
Zweitens die Pathogenese
1. Aus hämatopoetischen Stammzellen stammend CML ist eine erworbene klonale Erkrankung, die aus hämatopoetischen Stammzellen stammt.
1CML chronische Phase kann rote Blutkörperchen, Neutrophile, acidophile / basophile, Monozyten und Thrombozytose haben;
Die Erythroidzellen, Neutrophilen, Acidophilen / Basophilen, Makrophagen und Megakaryozyten von 2CML-Patienten weisen Ph-Chromosomen auf;
3 Bei heterozygoten weiblichen G-6-PD-CML-Patienten exprimieren rote Blutkörperchen, neutrophile, acidophile / basophile, Monozyten und Thrombozyten das gleiche G-6-PD-Isoenzym, Fibroblasten Oder andere somatische Zellen können zwei G-6-PD-Isoenzyme nachweisen;
4 Jede der analysierten Zellen weist die gleiche strukturelle Abnormalität von Chromosom 9 oder 22 auf;
5 Molekularbiologische Studien Die Variation des Chromosom 22-Breakpoints tritt nur bei verschiedenen CML-Patienten auf, und die Breakpoints sind in verschiedenen Zellen desselben Patienten konsistent.
6 X-chromosomaler Genlocus-Polymorphismus und Inaktivierungsmusteranalyse bestätigten auch, dass CML eine monoklonale Hämatopoese ist.
2. Abnormale Funktion von Vorläuferzellen Relativ reife myeloide Vorläuferzellen weisen offensichtliche zelldynamische Anomalien auf, niedriger Spaltungsindex, wenige Zellen im Stadium der DNA-Synthese, verlängerter Zellzyklus, unausgewogene Nucleoplasmaentwicklung, reife Granulozytenhalbwertszeit sind normal Die Granulozytenverlängerung unter Verwendung eines 3H-Selbstmordtests bestätigte, dass sich nur 20% der CML-Kolonien im Stadium der DNA-Synthese befanden, während bei normalen Menschen 40% CML-Originalpartikel vorlagen, der Promyelozyten-Markierungsindex niedriger als normal war und mittlere und späte Granulozytenmarker Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Index und der normalen Kontrolle. Die Proliferation von CML-myeloischen Vorläuferzellen und peripheren Blutvorläuferzellen war in der hämatopoetischen Vorläufer-Koloniekultur unterschiedlich. Die Anzahl von CFU-GM und BFU-E im Knochenmark war gewöhnlich höher als die der normalen Kontrollen, sie konnte jedoch auch erhöht werden. Normales oder erniedrigtes und peripheres Blut kann auf das 100-fache der normalen Kontrolle erhöht werden. Eine Langzeitkultur von Knochenmarkszellen bei Patienten mit ph-positiver CML ergab, dass ph-negative Vorläuferzellen nach mehreren Wochen Kultur im Kulturmedium nachgewiesen werden können. Hauptsächlich aufgrund einer abnormalen Adhäsionsfunktion von hämatopoetischen CML-Vorläuferzellen.
3. Molekulare Pathologie 1960 beschrieben Nowell und Hungerfor das CML-assoziierte Ph-Chromosom, das die erste nicht-zufällige Chromosomenanomalie darstellt, die mit einem bestimmten menschlichen Tumor assoziiert ist. Rowley wurde erstmals 1973 mit Chinin- und Giemsa-Färbetechniken bestätigt. Das in CML gefundene Ph-Chromosom (22q-abnormal) wird durch die chromosomale Translokation von t (9; 22) (q34; q11) verursacht.Im Jahr 1982 wurde das ABL-Gen in die 9q34-Bruchregion kloniert.Im Jahr 1983 wurde das in q34 lokalisierte Genfragment bestätigt. Ein Gen namens BCR, das sich auf Chromosom 22 und der 22q11-Spaltregion befindet, bildet ein BCR-ABL-Fusionsgen.
(1) ABL-Gen: Das Protoonkogen c-abl befindet sich bei q34 und ist während der Speziesentwicklung stark konserviert. Es codiert ein Protein, das in allen Säugetiergeweben und verschiedenen Zelltypen ubiquitär exprimiert wird. Das c-abl ist etwa 230 kb lang. Mit 11 Exons, dem 5'-Ende des Zentromers, hat das erste Exon dieses Gens zwei Formen, die Exons 1a und 1b. Daher gibt es zunächst zwei verschiedene c-abl-mRNAs Die Spezies heißt 1a-11, 6 kb lang, einschließlich Exon 1a-11, die andere heißt 1b, ausgehend von Exon 1b, das Exon 1a und das erste Intron, das gleiche Exon 2, überspannt -11 ist mit einer Länge von 6 kb verbunden. Die RNA-Transkription dieser beiden ABLs kodiert für zwei verschiedene ABL-Proteine mit einem Molekulargewicht von 145.000. Die DNA-Sequenzanalyse ergab, dass c-abl zur Nicht-Rezeptorprotein-Tyrosinkinasefamilie gehört. Neben dem Kinasefragment enthält das Gen auch SH2- und SH3-Fragmente, die für die Interaktion und Regulation von Signalproteinen wichtig sind.C-abl ist durch ein großes C-terminales nicht-katalytisches Fragment gekennzeichnet, das DNA- und Cytoskelett-Bindung enthält. Die wichtige Sequenz und eine am Signal beteiligte Region, das normale p145ABL, pendelt zwischen dem Kern und dem Cytosol Es befindet sich hauptsächlich im Zellkern und hat eine niedrige Tyrosinkinaseaktivität.Die Aktivität und intrazelluläre Lokalisation von p145ABL wird durch Integrine des Zytoskeletts und der extrazellulären Matrix reguliert.Weitere Studien haben gezeigt, dass ABL zumindest in Fibroblasten aktiviert ist. Da eine Zelladhäsion erforderlich ist, kann ABL an der Steuerung des Zellwachstums und der Differenzierung beteiligt sein, indem es Integrinsignale an den Zellkern überträgt, die als Brücke zwischen Adhäsions- und Zellzyklussignalen fungieren.
(2) BCR-Gen: Das BCR-Gen befindet sich bei 22 × 11, 130 kb Länge, mit 21 Exons, beginnend vom 5'-Ende bis zum zentralen Granulat, mit 4,5 kb und 6,7 kb verschiedenen BCR-mRNA-Transkriptionsmustern, die für ein Molekulargewicht kodieren Für das 160.000 Protein p160 BCR hat das Protein Kinaseaktivität und der C-Terminus von p160 BCR ist mit der GTP-Aktivität des ras-assoziierten GTP-Bindungsproteins p21 assoziiert.
(3) BCR-ABL-Gen: Das bei 9q34 befindliche c-abl-Gen befindet sich auf Chromosom 22, und das bei 22q11 befindliche bcr-Gen bildet ein BCR-ABL-Fusionsgen. Bisher wurden bei CML-Patienten drei bcr-Breakpoint-Cluster gefunden. M-bcr-, m-bcr-, u-bcl- und 6-BCR-ABL-Fusions-Transkriptionsmodi, entsprechend M-bcr, b2a2, b3a2, b2a3, das kodierte Protein ist p210 und entsprechend m-bcr gibt es ela2, Das codierte Protein ist p190 und entsprechend u-bcr gibt es e19a2 und das codierte Protein ist p230.
Es wurde gezeigt, dass BCR-ABL in Mausmodellen CML verursacht.Das BCR-ABL-Fusionsprotein ist im Zytoplasma lokalisiert und weist eine sehr hohe Tyrosinkinaseaktivität auf, indem einige der wichtigsten regulatorischen Proteine des katalytischen BCR-ABL-Substrats verändert werden. Der Aktivierungsstatus aktiviert eine Vielzahl von Signalwegen, z. B. durch Aktivieren des Ras-Signalwegs, der an der Zellproliferation und -differenzierung beteiligt ist, Erhöhen der Anzahl der Vorläuferzellen, Verringern der Anzahl der Stammzellen und Ermöglichen der Expansion unreifer Granulozyten. Ein weiterer Mechanismus der BCR-ABL-Wirkung besteht darin, die normale Integrinfunktion zu verändern: Normale hämatopoetische Vorläuferzellen haften an der extrazellulären Matrix, und die Adhäsion wird durch Rezeptoren auf der Oberfläche der Vorläuferzellen, insbesondere Integrine, vermittelt. Die Funktion von Integrinen führt zu Defekten in der Zelladhäsionsfunktion von CML-Zellen, wodurch unreife Zellen in das periphere Blut freigesetzt werden und in den extramedullären Raum wandern.
Kürzlich hat die Erforschung der Pathogenese von CML Fortschritte gemacht:
1 In-vitro-Kultur ergab, dass BCR-ABL die faktorunabhängige Wachstumszeit von CML-Vorläuferzellen verlängert, indem es die Apoptose hemmt.
2 Eine Herunterregulierung der BCR-ABL-Expression durch Antisense-Oligonukleotid kann das Wachstum von Leukämiezellen in Mäusen hemmen, indem die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Apoptose erhöht wird, insbesondere die Bildung früher Vorläufer-Kolonien bei CML-Patienten und die Verringerung von CML-ähnlichen Zelllinien. Zellproliferation;
3 Expression von BCR-ABL, transformierten, faktorunabhängigen, tumorerzeugenden hämatopoetischen Mauszellen, erhöhte die Empfindlichkeit gegenüber Apoptose durch Hochregulierung von bcl-2, BCR-ABL, wenn die Expression von bcl-2 unterdrückt wird Positive Zellen sind faktorabhängig und nicht tumorigen geworden.Die obigen experimentellen Ergebnisse zeigen, dass BCR-ABL die Apoptose hemmt und zur kontinuierlichen Expansion von myeloiden Zellen führt, was eine weitere Pathogenese von CML ist.
(4) Mechanismus katastrophaler Veränderungen: In zytogenetischen Studien wurde festgestellt, dass 80% der Patienten mit AP- oder BP-CML sekundäre Chromosomenanomalien aufweisen. Die häufigsten Anomalien sind +8, + Ph, i (17), +19, +21 und -Y, ungefähr 80% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (akute Granulose) haben nicht zufällige Chromosomenanomalien des Geschlechts und ihr Karyotyp erscheint häufig als hyperdiploid, die häufigste Anomalie ist +8 und +8 Ähnlich wie bei anderen Chromosomenanomalien wie i (17), + Ph, +19, gefolgt von + Ph, i (17) und -Y, etwa 30% der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (dringende Auswaschung) Sexuelle klonale Chromosomenanomalien, oft Chromosomenverlust, die sich als subdiploide oder strukturelle Anomalien manifestieren, häufige Anomalien sind + Ph und -Y, +8 selten, i (17) wurde nicht berichtet, -7,14q + und akuter Schauer Variable Spezifität, obwohl Studien festgestellt haben, dass CML eine N-Ras-Mutation und eine c-Myc-Genexpression in der Explosionsphase aufweist, deren Inzidenz jedoch äußerst gering ist, ändern sich das Rb-Gen in der Explosionsphase bei CML-Patienten selten. Sill et al. Fanden das p161NK4A-Gen Die homozygote Deletion ist mit der akuten CML-Auslaugung verbunden, und der akute molekulare CML-Mechanismus ist noch mehr p53-Gen, 20% bis 30% der Patienten mit akutem Granulat Es gibt Anomalien in der Struktur und Expression des p53-Gens. Die Merkmale der CMLp53-Genänderung sind: 1 Hauptänderungen sind Genumlagerungen und -mutationen, 2 hauptsächlich bei akuter Granulation, akutes Auswaschen ist selten, 3p53-Mutation ist bei Patienten mit 17P-Anomalien häufig; 4p53 Eine Mutation kann zu einer akuten Granulozytenveränderung der CML führen.Zur Zeit gibt es Berichte über den Methylierungsgrad des Calmodulin-Gens, die Beziehung zwischen Telomerlänge und Telomeraseaktivität und der CML-Explosion, aber seine Bedeutung muss noch geklärt werden.
Verhütung
Vorbeugung gegen chronische myeloische Leukämie
Vermeiden oder reduzieren Sie die Exposition gegenüber schädlichen Substanzen wie radioaktiven Substanzen, Chemikalien und Chemikalien.
Komplikation
Chronische myeloische Leukämie Komplikationen Komplikationen Anämie
1. Einige Patienten in der chronischen Phase können Milzembolien, Milzrupturen und Milzblutungen aufweisen.
2, Beschleunigungsperiode, Explosionsperiode kann mit Infektion, Fieber, Anämie, Herzinsuffizienz und anderen Komplikationen kombiniert werden, akute Gichtarthritis kann durch die Lunge, das Zentralnervensystem, einige spezielle Sinnesorgane und den Penis und andere zirkulierende Durchblutung kompliziert werden Verstopft sind die entsprechenden Symptome und Anzeichen, wie Atemnot, Atembeschwerden, Zyanose, Schwindel, unklare Sprache, Krämpfe, Koma, Sehstörungen, Tinnitus, Hörverlust und abnorme Erektion des Penis.
Symptom
Symptome einer chronischen myeloischen Leukämie Häufige Symptome Leukozytose Knochenschmerzen Splenomegalie Lymphknotenvergrößerung Lebervergrößerung Geringe Hitzeentwicklung Gewichtsverlust Brustschmerzen Gelenkschmerzen
Chronische Phase
(1) Symptome: Die meisten Patienten mit CML befinden sich in der Regel in einer chronischen" oder stabilen" Phase. Dieser Zeitraum dauert 3 bis 4 Jahre. Häufige Symptome sind: Anämie, Milzbeschwerden, Blutungen und Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieberarmut. Wie die Zunahme des Stoffwechsels, 20% bis 40% der Patienten mit asymptomatischen, aufgrund der routinemäßigen körperlichen Untersuchung festgestellt, dass die Anzahl der weißen Blutkörperchen, erhöhte Thrombozytenzahl oder Milzvergrößerung Diagnose, eine kleine Anzahl von Patienten mit Gicht Facettengelenkschmerzen, zusätzlich Sehstörungen, Nerven Systemische Läsionen und abnorme Erektionen des Penis usw., Patienten in der chronischen Phase sind weniger anfällig für Infektionen, Fieber ist selten.
(2) Anzeichen: Hauptsächlich als Organinfiltration manifestiert, 90% der Patienten mit Splenomegalie, unterschiedlichem Ausmaß, Rippen können die Milz erreichen, die sich bis zur Beckenhöhle erstreckt, hart und oft mit offensichtlichen Einschnitten, Milzbereich kann das Reibungsgefühl bei Milzembolie berühren Oder Geruch von Reibung, es kann leichte bis mittelschwere Lebervergrößerung sein, Lymphadenopathie ist selten, Brustbein oft Zärtlichkeit, mit dem unteren Ende des Brustbeinstamms, Netzhautinfiltration des Fundus, sichtbare Netzhaut Vasospasmus Dilatation, und kann in Form von schuppigen gesehen werden Blutungen und weiße Infiltrationszentren.
2. Die katastrophale Zeit
Nach mehreren Monaten oder Jahren in der chronischen Phase sind bösartige hämatopoetische Stammzellen extrem proliferiert, Knochenmarkkörnchen + Promyelozyten 20% können Veränderungen der Myelofibrose auftreten, die durch übermäßigen Wachstumsfaktor von Blutplättchen verursacht werden, und wenn sich jeder Patient schnell ändert Es ist noch nicht vorhersehbar, dass sich der Zustand im Falle einer raschen Veränderung rasch verschlechtert und die Behandlung sehr schwierig ist. Die Überlebensdauer beträgt selten mehr als 6 bis 12 Monate.
(1) Symptome: Es gibt Fieber unbekannter Ursache, die Milz ist weiter vergrößert, Knocheninfiltration, Blutung und extramedulläre Masse wie Infiltration wie Lymphadenopathie, Weichteilmasse oder osteolytische Läsionen.
(2) Schnellwechseltyp:
1 etwa 65% für akute Granulation: einschließlich: A. Ursprüngliche Granulozytenkrise, plötzliche plötzliche Veränderungen der Krankheit, eine große Anzahl von Granulozyten im Knochenmark oder Blut, das ursprüngliche Granulat + frühe Granulat> 90%, entwickelt sich die Krankheit schnell, der Krankheitsverlauf Kurz, in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Monaten nach dem Tod; B. Langsam körnige Explosion, bezieht sich auf den Umwandlungsprozess von CML über mehrere Wochen bis zu mehreren Monaten, alle Anzeichen einer akuten Leukämie, das ursprüngliche + frühe Granulat im Knochenmark> 20%, resistent gegen Behandlung Das Arzneimittel hat eine Überlebenszeit von nicht mehr als 6 Monaten.
2 Etwa 30% für akutes Auslaugen: Einschließlich häufiger akuter lymphatischer Leukämie (C-ALL), nicht-T-nicht-B-lymphatischer Leukämie, Prä-B-Zell-Leukämie und B-, T-Zell-Leukämie, akutes Auslaugen nach Vincristin und Spritzen Nisson wurde vorübergehend entlastet, starb aber schließlich innerhalb von 0,5 bis 1 Jahr.
35% sind andere seltene Arten von akuten Markveränderungen: einschließlich Gewebezellveränderungen, Erythroleukämie, Megakaryozytenveränderungen und akuten mononukleären Zellveränderungen, Blut, Knochenmark, Zellmorphologie und andere Veränderungen haben ihre entsprechenden Merkmale und eine schlechte Prognose. Die meisten Patienten sterben innerhalb von 6 Monaten nach einer plötzlichen Veränderung.
3. Beschleunigungszeitraum
Zwischen der chronischen Phase und der akuten Phase beginnt diese Periode mit niedrigem Fieber, Splenomegalie, Anämie, allmählichem Anstieg der Anämie, Anstieg der weißen Blutkörperchen, Anstieg der unreifen Zellen, Granulat + frühes Granulat 10%, wirksame Arzneimittel Eine Arzneimittelresistenz kann sich innerhalb von Wochen oder Monaten zu einer typischen akuten Phase entwickeln. Das Chromosom hat sich in dieser Phase, wie der akuten Phase, verändert, sodass die Chromosomenveränderung früher erfolgt als hämatologische und klinische Veränderungen, und kann als Krankheitsprogression und Prognose verwendet werden. Der Indikator des Urteils.
Typische CML geht mit einer Splenomegalie einher und die Anzahl der weißen Blutkörperchen im peripheren Blut nimmt zu. Es ist ersichtlich, dass unreife Granulozyten, Eosinophile und Basophile in allen Stadien und die Myeloproliferation ausgeprägt oder extrem aktiv sind, hauptsächlich die Proliferation von Granulozyten, neutral und jung. Stäbchenförmige Granulozyten vermehren sich, Eosinophile und / oder Basophile vermehren sich, Megakaryozyten-Zelllinien vermehren sich häufig, der Neutrophilen-Alkali-Phosphatase-Score (ALP) wird verringert und die zytogenetische Untersuchung weist ein Ph-Chromosom oder eine Anwendung auf. Molekularbiologische Methoden zum Nachweis der Umlagerung oder Fusion von BCR-ABL-Genen, Diagnose ist nicht schwierig.
Untersuchen
Untersuchung der chronischen myeloischen Leukämie
Chronische Phase
(1) Blut: Die Anzahl der weißen Blutkörperchen beträgt oft> 50 × 109 / L, manchmal bis zu 500 × 109 / L, und etwa 1/3 der Patienten haben Hämoglobin <110 g / L. Die meisten Anämien sind positive Pigmentierungen normaler Zellen, und die Blutplättchen neigen dazu, manchmal bis zu zuzunehmen 1000 × 109 / L, eine kleine Anzahl von Patienten kann normal reduziert werden, Blutabstrichuntersuchung kann in verschiedenen Stadien von Granulozyten, im mittleren, späten Granulozytenstadium, Rohstoffzellen <5%, Primärpartikel + Promyelozyten 10 gesehen werden %, eosinophile und basophile Granulozyten, eine kleine Anzahl von kernhaltigen roten Blutkörperchen.
(2) Knochenmark: Hyperplasie ist extrem aktiv oder signifikant aktiv, mit Granulat als Verhältnis, das Verhältnis von Granulat zu Rot kann auf 10: 1 bis 20: 1 erhöht werden und das Granulat nimmt in jedem Stadium zu. Hauptsächlich war das Verhältnis von Eosinophilen zu Basophilen signifikant höher als normal, und auch Megakaryozyten und Thrombozyten nahmen zu.
(3) Neutrophile alkalische Phosphatase (ALP): Der Färbungswert ist verringert oder nahe Null.
(4) Zytogenetische und molekularbiologische Untersuchung: Mehr als 90% der Patienten mit chronischer Phase des Knochenmarks sind häufig positiv für das Ph-Chromosom, und die Zonierungstechnik beweist, dass das Langarm-3-Band der Region 4 und das 22-Chromosom-1-Band der Region 1 Segment Die gegenseitige Translokation, dh t (9; 22) (q34; 11), Fluorescein-Chromosom-in-situ-Hybridisierung (FISH) ist empfindlicher und extrahiert DNA aus mononukleären Zellen des Knochenmarks oder des peripheren Blutes, die durch Southern-Blotting nachgewiesen werden können Die Umlagerung des Bcr-Gens erfolgt am 5. Ende (b3a2). Wenn Knochenmark- oder mononukleäre Blutzell-RNA extrahiert wird, kann die bcr / abl-Transkript-mRNA durch reverse Transkriptionspolymerasekettenreaktion (RT-PCR) nachgewiesen werden. Die empfindlichste und spezifischste Methode.
(5) Serumbiochemischer Test: Serumharnsäure, Lactatdehydrogenase und Lysozym sind häufig erhöht.
2. Die katastrophale Zeit
Die Anämie verschlimmert sich rasch und die Anzahl der Granulozyten im Knochenmark und im peripheren Blut ist signifikant erhöht. Die Granulozyten im Knochenmark sind 20%. Wenn es sich um eine akute Krise handelt, kann sie mehr als 90% der Karte erreichen. Thrombozytopenie. Neutrophische Kernzellen können alkalische Phosphatase sein. Erhöht oder normal, genetisch untersucht, oft aneuploid, zusätzlich zum Ph-Chromosom von t (9; 22) (q341; q11), auch verbunden mit anderen Chromosomenanomalien, wie der Entstehung eines zweiten Ph-Chromosoms oder mehr Ein Chromosom 8 (+8) oder ein Arm des langen Arms von Chromosom 17 (ISO17q-).
3. Beschleunigungszeitraum
Weiße Blutkörperchen steigen weiter an, unreife Zellen beginnen zuzunehmen und die ursprünglichen Partikel + frühes junges Granulat 10%.
1. Knochenmarkbiopsie Pathologische Schnitte Silberfärbung zeigt häufig eine retikuläre Faserhyperplasie, etwa die Hälfte der Patienten mit signifikanter Proliferation.
2. Wählen Sie je nach Zustand, Symptomen und Anzeichen Röntgen-, CT-, MRT-, B-Ultraschall-, Elektrokardiogramm- und andere Tests.
Diagnose
Diagnose und Diagnose der chronischen myeloischen Leukämie
Erstens die diagnostischen Kriterien
Typische CML, auch als chronische myeloische Leukämie (CGL) bezeichnet, muss positiv für das Ph-Chromosom-positive BCR-ABL-Fusionsgen oder negativ für das Ph-Chromosom, aber positiv für das BCR-ABL-Fusionsgen sein und eine der folgenden Eigenschaften aufweisen: 1 Periphere Blutleukozyten erhöht, hauptsächlich Neutrophile, unreife Granulozyten> 10%, Primordialzellen (I + II-Typ) <10%, 2 myeloische Hyperplasie war extrem aktiv, mit neutralen mesenchymalen Zellen und Die folgenden Stadien sind hauptsächlich Neutrophile und die ursprünglichen Zellen (Typ I + II) sind <10%.
1. Einstufungskriterien Da 90% der CML eine chronische Phase von etwa 3 Jahren nach der Medianperiode aufweisen, tritt sie unweigerlich in die beschleunigte Phase ein und entwickelt sich schließlich zur Explosionsphase, die mit einer akuten Leukozytenkrankheit endet. Daher ist es erforderlich, die Merkmale jeder Periode im Folgenden zu verstehen Einführung der derzeit in China geltenden Staging-Standards.
(1) Chronische Periode:
1 klinische Manifestationen: asymptomatisch oder nur geringes Fieber, Müdigkeit, Schwitzen, Gewichtsverlust und andere Symptome.
2 Blut: Leukozytenzahl ist erhöht, vor allem neutral, jung, jung, Stäbchen und Granulozyten, Primordialzellen (I + II-Typ) <10%, alkalophil und Eosinophil, kann eine geringe Menge an kindlichen haben Rote Blutkörperchen.
3 Knochenmark: Hyperplasie ist extrem aktiv, hauptsächlich Granulozytenhyperplasie, mittlere, junge und stäbchenförmige Granulozyten, Urzellen (Typ I + II) <10%.
Das 4Ph-Chromosom- und / oder BCR-ABL-Fusionsgen ist positiv.
5 Periphere Blut-CFU-GM-Kultur: Die Anzahl der Kolonien und Cluster war signifikant höher als normal.
(2) Wenn die Beschleunigungsperiode einen der folgenden 2 Punkte aufweist, kann sie diagnostiziert werden.
1 Unerklärtes Fieber, Anämie, vermehrte Blutungen und / oder Knochenschmerzen.
2 Milz progressive Vergrößerung.
3 nicht medikamenteninduzierte fortschreitende Reduktion oder Zunahme der Thrombozyten.
4 periphere Blutbasophile> 20%.
5 Urzellen (Typ I + II) in peripherem Blut und / oder Knochenmark 10%, jedoch <20%.
Die 6-Knochenmark-Pathologie weist eine signifikante Vermehrung von Kollagenfasern auf.
7 andere Chromosomenanomalien als das Ph-Chromosom (8, 17, 19 und 22 sind die häufigsten).
8 Behandlung von traditionellen Anti-CGL-Medikamenten fehlgeschlagen.
Proliferations- und Differenzierungsdefekte von 9CFU-GM, Clusterbildung erhöht, Cluster / Säulen-Verhältnis erhöht.
(3) Während der Katastrophenperiode kann Folgendes diagnostiziert werden.
1 Peripheres Blut oder Knochenmark, primordiale Zellen (Typ I + II) oder primitive + naive Lymphozyten oder primordiale + naive Monozyten 20%.
2 periphere Blutstöße (Typ I + II) + Promyelozyten 30%.
3 Knochenmarkblastenzellen (Typ I + II) + Promyelozyten 50%.
4 extramedulläre Urzellen infiltriert.
Die Staging-Kriterien des Internationalen Knochenmarktransplantationsregisters von 1987 entsprachen im Allgemeinen den nationalen Standards.
2, CML-Variante
(1) Chronische neutrophile Leukämie (CNL): Patienten mit negativem Ph-Chromosom, negativem BCR-ABL-Fusionsgen, klinischen ANL-Manifestationen und hämatologischen Veränderungen unterscheiden sich ebenfalls von typischer CML, Patienten in der Regel nur von milder Milz Geschwollen, periphere Blutleukozyten um (30 ~ 50) × 109 / l erhöht, die überwiegende Mehrheit der reifen neutralen lobulären kernhaltigen Zellen, Basophile nehmen normalerweise nicht zu, die ALP-Färbungswerte steigen, Knochenmark ist ebenfalls reif Die Neutrophilen sind vorherrschend und der Krankheitsverlauf ist in etwa der gleiche wie bei CGL. Im Jahr 2001 hat das neue Klassifizierungsschema für myeloische WH0-Tumoren CNL in myeloproliferative Erkrankungen eingeteilt und gehört nicht mehr zu CML.
(2) Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML): Patienten mit negativem Ph-Chromosom und negativem BCR-ABL-Fusionsgen. Die klinischen und hämatologischen Veränderungen unterscheiden sich ebenfalls von der typischen CML. Die Milz des Patienten vergrößert sich normalerweise nicht oder nur geringfügig Große, periphere Blutleukozytenanstiege sind gering, selten> 100 × 109 / L, naive Neutrophile <5% und reife Monozyten signifikant erhöht, absolute Anzahl> 1 × 109 / L, Granula im Knochenmark Hyperplasie ist offensichtlich, reife Monozyten sind ebenfalls leicht erhöht, der Anteil junger roter Blutkörperchen liegt häufig bei> 15%, aber die Linien sind im Grunde genommen keine pathologische Hämatopoese oder sogar leicht, die Krankheit schreitet schneller voran als CGL, der Behandlungseffekt ist schlecht, 2001 WHO myeloische Tumorklassifikation Das Regime hat CMML in myelodysplastische / myeloproliferative Störungen (MD / MPD) klassifiziert.
(3) juvenile CML (jCML): tritt bei jugendlichen DML auf, die meisten bei klinischen Manifestationen, hämatologischen Veränderungen und der Zytogenetik, und typische CML, nur die gleiche Krankheit tritt bei jungen Menschen auf, eine andere Jugendliche CML ist eine Krankheit, die sich von der typischen CML unterscheidet:
1 Sein Ph-Chromosom ist negativ, das BCR-ABL-Fusionsgen ist ebenfalls negativ und es gibt keine weiteren Chromosomenanomalien.
2 Klinisch kommt es häufig zu Hautschäden, und die Erkrankung verläuft ähnlich wie bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) schnell.
3 Die Knochenmarks- und Monozytenzelllinien werden gleichzeitig proliferiert und die ursprünglichen Zellen stellen <20% dar. Man spricht von juveniler mohocytischer Leukämie.
4 Die Zunahme der weißen Blutkörperchen ist geringer als die der typischen CML, und der Anteil unreifer Granulozyten ist höher, aber die Basophilen sind normal oder nur geringfügig erhöht, während die Monozyten> 1 × 109 / l sind.
Fünf charakteristische Merkmale der Hämoglobin-Elektrophorese zeigten, dass 50% der Patienten einen erhöhten HbF-Wert aufwiesen, während der HbA2-Wert sank und die Kohlensäureanhydrase-Werte der roten Blutkörperchen sanken.
Oft sind 6 Thrombozyten reduziert, und auch Knochenmarksmegakaryozyten sind reduziert.
CML mit den oben genannten Merkmalen, jCML genannt, ist dem Single-Gamma-Syndrom sehr ähnlich, kann jedoch durch die Chromosomenuntersuchung identifiziert werden. Im oben genannten neuen WHO-Klassifizierungsschema wurde jCML in MD / MPD klassifiziert.
(4) Atypische CML (atypical CML, aCML): aCML und typische CML weisen in klinischen und Labortests ähnliche Anomalien auf, in geringerem Maße jedoch sogenannte aCML (einschließlich Splenomegalie, Liter weißer Blutkörperchen). Hohe Amplitude, unreifer Neutrophilenanteil und Anzahl der Basophilen). Außerdem hat aCML häufig eine Anämie, periphere mononukleäre Blutzellen nehmen leicht zu, 1/3 der Patienten haben erhöhte ALP-Werte und Knochenmark-Erythroidzellen sind relativ häufiger. Und bei Multi-Lineage-Erkrankungen endet die Hämatopoese häufig mit dem Fortschreiten des Knochenmarksversagens und ist selten akut. Der Hauptunterschied zwischen aCML und typischer CML besteht darin, dass sowohl das Ph-Chromosom als auch das BCR-ABL-Fusionsgen negativ sind und es häufig andere chromosomale Anomalien gibt. Zum Beispiel ist die Prognose der Trisomie 8 signifikant schlechter als die der CGL und die mediane Überlebenszeit beträgt nur 1 bis 1,5 Jahre. Im obigen neuen WHO-Klassifikationsschema wurde aCML auch in MD / MPD klassifiziert.
3. Stufen nach Prognosefaktoren: Einige ausländische Wissenschaftler haben Stufenkriterien vorgeschlagen, die auf schlechten Prognosefaktoren oder Ergebnissen der Regressionsgleichungsberechnung beruhen.
Gruppierung: Obwohl verschiedene Gruppierungsmuster vorgeschlagen wurden, wurde sie bisher als die von Sokal et al. (1984) in der International CMI, Prognostic Study Group vorgeschlagene relative Risikoformel anerkannt:
Mann ist 1, Frau ist 2, Hämatokrit wird in% berechnet, und der relative Risikowert wird gemäß der obigen Formel berechnet. CML-Patienten können in Risikogruppen mit niedrigem Risiko (<0, 8), Risikogruppen mit mittlerem Risiko (0, 8 ~ 1, 2) unterteilt werden. ) und Hochrisikogruppen (> 1, 2).
Da die obige Formel hauptsächlich von Patienten mit konventioneller Chemotherapie (hauptsächlich Busulfan und Hydroxyharnstoff) abgeleitet wird, ist der Wert von Patienten, die mit IFN- behandelt wurden, relativ gering. Kürzlich behandelten Hasford et al., Patienten mit IFN- nach 1300 Fällen. Die Informationen präsentierten ein neues Punktesystem.
Klinisch gesehen sind Patienten mit ungeklärter Milz offensichtlich geschwollen, die Empfindlichkeit des Sternums ist stark erhöht, und (oder) basophile, eosinophile Patienten sollten auf das Vorhandensein von CML aufmerksam sein, und rechtzeitige Blutabstriche sollten sorgfältig beobachtet werden Nukleare Zellmorphologie, wie das Auftreten einer bestimmten Anzahl von neutralen späten mesozoischen Zellen nach dem Ausschluss von Leukämie-ähnlichen Reaktionen, kann eine vorläufige Diagnose der CML stellen, daher kann die Diagnose der CML auf klinische Untersuchung und Blut-Routine-Untersuchung gelegt werden Geben Sie wertvolle Informationen.
Knochenmarkpunktion zeigt Hyperplasie oder Hyperaktivität und ist hauptsächlich eine Granulozytenlinie, hauptsächlich neutrale Mesangialzellen und Neutrophile in den folgenden Stadien, die grundsätzlich als CML diagnostiziert werden können. Gemäß internationalen Standards sollte CML diagnostiziert werden. Genetischer und / oder molekularbiologischer Nachweis, dass das Ph-Chromosom- und / oder BCR-ABL-Fusionsgen oder zumindest das von diesem exprimierte BCR-ABL-Fusionsprotein nachgewiesen wird, insbesondere in klinisch oder hämatologisch atypischen Fällen In einigen Fällen muss diese Untersuchung durchgeführt werden, um den Diagnosegrad und die Differenzialdiagnose zu verbessern.
Zweitens Differentialdiagnose
1, in atypischen Fällen sollte CML mit einer Leukämie-ähnlichen differentiellen Leukämie-Reaktion assoziiert sein, die sekundär zu Schock, schwerer Infektion, Tuberkulose, fortgeschrittenem Tumor oder Schwangerschaft sein kann, spät, die Anzahl der weißen Blutkörperchen liegt unter 50 × 109 / L, neutral Der Score für die Färbung der alkalischen Phosphatase von Zellen wird häufig erhöht, ohne dass das Ph-Chromosom und das bcr / abl-Fusionsgen anomal sind. Nachdem die Grunderkrankung kontrolliert wurde, können sich die weißen Blutkörperchen wieder normalisieren und müssen von der primären Myelofibrose (MF), MF, unterschieden werden Oft gibt es offensichtliche Splenomegalie, weiße Blutkörperchen und Thrombozyten können erhöht sein, junge Partikel erscheinen im Blut, junge rote Blutkörperchen, leicht mit CML zu verwechseln, aber MF-Patienten mit Ph-Chromosom-negativen, Knochenmark-Biopsie retikuläre Fasern und Kollagenfasern Hyperplasie.
2. Die klinischen Manifestationen von PH-positivem ALL und CML ohne akute Phase waren ähnlich. Die Splenomegalie war offensichtlicher. Der chromosomale Karyotyp von PH-positivem ALL konnte während der Remission wieder normalisiert werden und trat bei Wiederholung wieder auf. Es ist schwierig, das Ph-Chromosom zu reduzieren, und es ist mit zusätzlichen Chromosomenanomalien verbunden. Auf molekularer Ebene kann festgestellt werden, dass etwa die Hälfte des Ph-positiven ALL-Fusionsgens und seines Expressionsprodukts identisch mit CML sind, der Bruchpunkt in M-bcr liegt und das bcr / abl-Produkt p210 ist. Die andere Hälfte der PH-positiven ALL hat einen Bruchpunkt von etwa 40 kb in der M-bcr-Region stromaufwärts von M-bcr, und das Proteinprodukt ist p190. Als Gentest werden zur Unterscheidung andere Primer und Sonden als PH-positive CML benötigt CML.
3, CML muss auch mit mehreren verwandten Krankheiten der ursprünglichen CML identifiziert werden, weil sie erhöhte periphere Blutleukozyten, unreife Granulozyten, Knochenmarkhyperplasie ist offensichtlich oder extrem aktiv, hauptsächlich Granulozyten-System, oft begleitet von Splenomegalie Anzeichen, CML und die Identifizierung dieser verwandten Krankheiten sind der Nachweis des Ph-Chromosoms und des bcr / abl-Fusionsgens, CML ist positiv und die verwandten Krankheiten sind negativ, und andere Identifikationspunkte sind nachstehend kurz aufgeführt.
(1) Chronische neutrophile Leukämie (CNL): Die proliferierenden Zellen im Knochenmark bestehen hauptsächlich aus reifen neutralen lobulären kernhaltigen Zellen, und der Färbewert für alkalische Phosphatase (ALP) im peripheren neutrophilen Blut (derzeit WHO) ist häufig erhöht CNL wurde in die Klassifikation der myeloproliferativen Erkrankungen eingestuft.
(2) Atypische CML (aCML): Es handelt sich im Wesentlichen um eine Krankheit, die sich von der typischen CML vollständig unterscheidet, und der Name ist nicht geeignet. ACML weist im Frühstadium der Krankheit eine Anämie auf, Thrombozytopenie, und der Anstieg der weißen Blutkörperchen ist gering oder steigt nicht an. Periphere Blutbasophile sind selten oder fehlen, das Knochenmark weist häufig eine oder mehrere pathologische Hämatopoesen auf, die Splenomegalie ist nicht signifikant, das späte Stadium manifestiert sich häufig als Knochenmarkversagen, akute Veränderungen <50%.
(3) Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML): CMML mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) in der ursprünglichen FAB-Klassifikation weist offensichtliche pathologische Hämatopoese und Blastozytose (RAEB) auf, begleitet von peripheren mononukleären Blutzellen 1 × 109 / L, was nicht leicht mit CML zu verwechseln ist. Eine andere Art von proliferierender CMML sollte sorgfältig identifiziert werden. Mit Ausnahme des oben erwähnten Ph-Chromosom- und bcr / abl-Fusionsgens sind periphere mononukleäre Blutzellen> 1 × 109 / L. Der Hauptpunkt der Identifizierung.
(4) Juvenile Granulozyten-Monozyten-Leukämie (JMML): Eine sehr seltene chronische myeloische Leukämie im Kindesalter, klinisch häufig mit Fieber, Anämie, insbesondere mit Hautläsionen wie Gesichtsausschlag, gelbem Tumor und Milchkaffee-Fleck Die peripheren mononukleären Blutzellen> 1 × 109 / L stellen die Unterscheidungsmerkmale von CML dar. Die obigen Werte für aCML, CMMIL und JMML werden in der WHO-Klassifikation in myelodysplastisches Syndrom / myeloproliferative Erkrankungen (MDS / MPD) eingeteilt.
