hemoglobinuria paroxística nocturna
Introducción
Introducción a la hemoglobinuria paroxística nocturna La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), una hemólisis intravascular crónica causada por defectos adquiridos de la membrana eritrocitaria, a menudo empeorada durante el sueño, puede estar asociada con hemoglobinuria paroxística y pancitopenia, aunque esta enfermedad es rara, pero En los últimos años, ha habido una tendencia creciente. Más de la mitad del norte de China se encuentra en el sur, y más de la mitad de ellos son adultos jóvenes de 20 a 40 años, y algunos tienen menos de 10 años y más de 70 años. Más hombres que mujeres, la HPN siempre se ha clasificado como enfermedad hemolítica, pero además de la anemia a menudo se acompaña de una disminución de neutrófilos y (o) plaquetas, y las lesiones moleculares de HPN involucran varias células sanguíneas, por lo que en los últimos años algunos autores consideran la HPN como Enfermedad de células madre hematopoyéticas. La principal causa de muerte es la infección en el país y la embolia vascular en países extranjeros. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.003% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: trombosis, colelitiasis, leucemia
Patógeno
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Mutación genética celular (30%):
La HPN es una enfermedad adquirida, nunca ha habido un informe de aparición congénita (excepto por deficiencia congénita de CD59), y no hay tendencia a la agregación familiar. La causa exacta de las lesiones de células madre hematopoyéticas no está clara. Esta enfermedad es una hematopoyesis pluripotente adquirida. Las enfermedades de las células madre, los factores patogénicos pueden ser químicos, la radiación o las infecciones virales, las mutaciones cromosómicas patogénicas, las líneas anormales de células madre, la proliferación, la diferenciación de los glóbulos rojos, los granulocitos y las plaquetas tienen defectos comunes.
Clones anormales (20%):
Por lo tanto, se especula que algunas HPN pueden tener más de un clon anormal: los glóbulos rojos, neutrófilos, monocitos, linfocitos y plaquetas de los pacientes con HPN tienen deleciones de proteínas de membrana. Es concebible que las mutaciones genéticas ocurran en células madre hematopoyéticas muy tempranas. Sin embargo, no está claro por qué hay mutaciones genéticas en pacientes con HPN y cuáles son los mutágenos extraños. Además, en vista del hecho de que los pacientes con HPN a menudo tienen más de un clon anormal, hay más de una mutación del gen PIG-A; En 2002, Horikawa K et al también informaron que un gen de hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HPRT), que no está asociado con la patogénesis de la HPN, también es susceptible a mutaciones en pacientes con HPN, en otras palabras, pacientes con HPN. Hubo más mutaciones PIG-A y mutaciones HPRT que aquellas sin mutaciones PIG-A normales, lo que sugiere que también hay inestabilidad intrínseca del gen en el mutágeno exógeno, pero Purow DB y otros también observaron dos genes no relacionados en pacientes con HPN, los genes HPRT y TcR, en 1999. Los resultados mostraron que los pacientes con HPN individuales también tenían los dos genes anteriores. Una mutación, y la mayoría de estos dos genes no cambiaron, por lo que queda por confirmar si los pacientes con HPN tienen una inestabilidad genética generalizada.
Las células hematopoyéticas están inhibidas (25%):
La clonación anormal de pacientes con HPN no tiene la naturaleza de la amplificación autónoma infinita, pero después de todo, debe haber una cierta capacidad de expansión para aumentar el número de células anormales lo suficiente como para producir manifestaciones de la enfermedad, en vista del hecho de que la HPN a menudo interactúa con anemia aplásica (AA) o Al mismo tiempo, se cree que si los dos están relacionados con la etiología, es decir, el clon PNH solo se puede expandir cuando se inhiben las células hematopoyéticas normales, por lo tanto, además del mutágeno, es necesario pensar en muchas causas de AA. Por ejemplo, debido a ciertos factores como virus, medicamentos, etc., que pueden inhibir las enfermedades autoinmunes de las células hematopoyéticas, esta es la doble causa de la HPN o la patogénesis de dos pasos.
Patogenia
La patogenia de la HPN implica más de un factor.
1. La mutación genética causa la aparición de clones celulares anormales. Las células sanguíneas anormales de la HPN tienen la característica común de que la superficie de la membrana celular carece de un grupo de proteínas de membrana. Estas proteínas de membrana están unidas a la membrana por fosfolípidos de glucositol (GPI), denominados colectivamente conexión de fosfolípidos de glucositol (Conexión de GPI), la proteína involucrada y GPI se forman en el retículo endoplásmico. Una vez que se forma una proteína, se une inmediatamente al GPI, y luego se transfiere la capa externa de la membrana celular. Dado que las células PNH pueden detectar la proteína libre y el ARNm correspondiente, Se puede inferir que las células anormales de PNH carecen de conexión de GPI, no porque no puedan producir proteínas, sino porque no pueden producir GPI, por lo que esta proteína no puede existir en la membrana. GPI consiste en la parte lipídica y la estructura central, y la parte lipídica de diferentes tipos de GPI. La diferencia es muy grande, pero la estructura central es muy conservadora, y consiste en 1 fosfolípido de inositol, 1 glucosamina, 3 manosa y 1 etanolamina en secuencia, un ácido graso en el fosfolípido de inositol (algunos son Tres) se insertan en la capa externa de la membrana lipídica de la membrana celular, y el otro extremo se conecta a la proteína mediante etanolamina. Se requiere una enzima clave para cada paso de la producción de GPI.
En los últimos años, se han utilizado linfocitos anormales infectados con PNH (como los linfocitos B infectados con el virus de Epstein-Barr) para establecer líneas celulares, y en ese paso se produjeron diferentes líneas celulares de timoma que se sabe que carecen de GPI en ratones y tienen un claro trastorno de producción de GPI [Thy] La línea celular -1 (-) está fusionada, y si se expresa, la conexina GPI se puede expresar, lo que indica que los defectos de los dos son diferentes y pueden ser complementarios; si la conexión de GPI no se expresa después de la fusión, los defectos son los mismos, por lo que no son complementarios. Con este método de fusión celular, se ha demostrado en 40 pacientes que los defectos de las células anormales de PNH son todos iguales a los de las células tipo A Thy-1 (-). La falta de GPI se debe al primer paso en la producción de GPI, a saber, N- La acetilglucosamina no se puede agregar a la fosfoinositida (PI), por lo que ya no es posible agregar 3 manosa y 1 etanolamina para formar una decatenina GPI completa. Etiquete los diferentes componentes de GPI con radionúclido y observe GPI. En el proceso de producción, también se puede encontrar que las células anormales de PNH no pueden producir GPI debido a los obstáculos mencionados anteriormente.Se sabe que las células anormales de PNH carecen de una proteína y tienen una gran homología con la acetilglucosamina transferasa de ratón. El ADNc y las secuencias de nucleótidos genéticos de esta proteína se han aclarado, y el gen PIG-A se expresó por hibridación fluorescente in situ en el sitio p22.1 del cromosoma X. Los estudios han demostrado que se encuentra en las células sanguíneas de todos los pacientes con PNH analizados. La mutación del gen PIG-A produce la eliminación parcial o total de la conexina GPI, lo que indica que la mutación del gen PIG-A juega un papel importante en la patogénesis de la HPN.
El ADNc de PIG-A es de 1452 pb, que codifica 484 aminoácidos. La secuencia de nucleótidos del gen PIG-A tiene más de 17 kbp de longitud, y hay 6 exones: el primer exón tiene solo 23 pb, que codifica la región 5 'no traducida; El segundo exón tiene 777 pb, que codifica la otra parte de la región no traducida 5 'y aproximadamente la mitad de la proteína; el tercer exón tiene 133 pb, que codifica una porción de la proteína; el cuarto exón es 133 pb, que codifica una porción de la proteína; El quinto exón tiene 207 pb, codifica una parte de la proteína; el sexto exón tiene 2316 pb de largo, codifica el resto de la proteína y la región no traducida 3 ', y la región 5' flanqueante de 583 pb del gen PIG-A tiene actividad promotora. No hay una secuencia similar a TATA en esta región, hay 4 cajas CAAT, 2 secuencias AP-2, 1 secuencia CRE y el gen PIG.A tiene 2 productos de empalme alternativos, que son 347 y 658 nucleótidos, respectivamente, por lo que es normal. El producto RT-PCR del ARNm de PIG-A también tiene tres bandas, 1500 pb, 1250 pb y 850 pb, respectivamente, y los últimos productos no tienen función.
La mutación del gen PNH-A de la PNH es heterogénea. Hasta ahora se han reportado más de 100 mutaciones genéticas, ampliamente distribuidas en múltiples regiones de codificación y sitios de empalme, sin grupos de mutación o puntos calientes, y principalmente mutaciones pequeñas, grandes La mutación es rara, y la mutación PNH-A no tiene una diferencia significativa en el mapa genético de la PNH en comparación con el síndrome AA-PNH. Según Rosse et al. (1995), se han informado los resultados de 72 pacientes en 11 laboratorios. De las mutaciones, 53 eran deleciones o inserciones de nucleótidos, de las cuales 42 eran deleciones; aproximadamente 1/3 (24 de 84 mutaciones) tenían solo 1 deleción de nucleótidos, y solo 2 mutaciones tenían segmentos grandes ( Supresión de más de 100 nucleótidos; relativamente pocas inserciones de nucleótidos, 5 casos de deleciones e inserciones al mismo tiempo, la principal consecuencia de la supresión o inserción es el desplazamiento del marco, 45 de 51 pequeñas deleciones o (y) mutaciones de inserción El código de terminación prematura hace que la proteína disminuya, 1 cruza el código de terminación para aumentar la proteína en 32 aminoácidos y 4 mutaciones de deleción cambian el sitio de empalme de exón / intrón, lo que afecta el tamaño y la estabilidad del ARNm de PIG-A. Sexo, hay otra eliminación en el cuadro, la falta de 3 nucleótidos hace que la proteína carezca del amoníaco 151 El ácido base (fenilalanina), 1/3 de todas las mutaciones (31 de 84 mutaciones) son mutaciones puntuales, y 1 nucleótido se reemplaza por otro nucleótido, en estas mutaciones de 31 puntos: 18 son mutaciones sin sentido, de modo que un aminoácido en la secuencia de aminoácidos de la proteína se reemplaza por otro aminoácido; 6 son mutaciones sin sentido, lo que resulta en un código de terminación inmediata; 7 son mutaciones de punto de empalme que afectan el tamaño del ARNm de PIG-A Y estabilidad.
Hasta el momento no se han encontrado mutaciones puntuales en la región promotora 5 'o la región no traducida 3' del gen PIG-A, y una gran deleción involucra la región promotora, el primer exón y parte del primer intrón, Kinoshita Et al. (1995) obtuvieron la misma comprensión de 62 casos. Todos los pacientes con HPN tenían mutaciones del gen PIG-A, y los sitios de mutación se distribuyeron aleatoriamente. De los 62 casos, 56 mutaciones involucraron solo 1 o 2 cambios de base, y las consecuencias de la mutación se modificaron. El código más común (63%), diferentes tipos de mutaciones del gen PIG-A en diferentes pacientes, solo 5 de los 62 casos se encontraron en 2, 3 pacientes, si el mismo paciente tiene 2 células anormales (conexión GPI no O faltante, puede ser causado por dos clones anormales producidos por dos mutaciones, pero de hecho, algunos pacientes solo pueden detectar una mutación, aunque hay dos células anormales, y algunos pacientes tienen una sola conexión de GPI completamente ausente. Las células anormales, pero pueden detectar dos mutaciones, estos casos deben ser examinados cuidadosamente, Luzzatto en 2000 analizó 28 de los 146 pacientes con HPN reportados en el mundo 174 mutaciones PIG-A, de las cuales 135 (incluyendo secciones grandes Es la inactivación completa del producto del gen PIG-A.
En el otro grupo, 35 eran mutaciones sin sentido y 4 eran pequeñas deleciones en el marco. Como resultado, se eliminó parte del producto del gen PIG-A. Las células formadas en el primer grupo carecían completamente de conexina GPI (equivalente a las células tipo PNH III). ), el último grupo de células eliminó parcialmente la conexina GPI (equivalente a las células de tipo PNHII), y Norris et al. inicialmente estudiaron los efectos de diferentes sitios de mutación del gen PIG-A en la estructura y función de la proteína PIG-A. Los autores analizaron 18 Por ejemplo, se encontró que la mutación sin sentido del gen PIG-A se encuentra en las secuencias de codificación 128-129 y 15l-156. Estas secuencias de codificación se encuentran en regiones altamente conservadas de genes homólogos de PIG-A de ratón y levadura. Por lo tanto, conjetura Estas secuencias de codificación pueden codificar una parte clave de la proteína PIG-A. Los autores obtuvieron el ADNc de PIG-A con estas mutaciones de codificación por mutagénesis puntual y las transfirieron a sistemas de expresión procariotas y eucariotas para medir su proteína PIG-A. La estructura y la función del gen indican que una mutación sin sentido en la codificación de histidina 128 (H128), serina 129 (S129) y serina 155 (S155) produce una pérdida parcial de la función de la proteína PIG-A y se produce en la codificación. Codificación de residuos de aminoácidos de cadena lateral mutaciones de sentido en PIG-A no tuvieron efecto en función de la proteína, señal de codificación H128, S129 y S155 es la parte clave de la sub-PIG-A codificada afecta a la función de la proteína.
En conclusión, el sitio de mutación PIG-A de pacientes con HPN se extiende a través de múltiples sitios en toda la región de codificación del exón 2-6, y entre algunos intrones, no hay punto de mutación, el segundo exón es más largo y el sitio de mutación también es Hay muchos tipos de mutaciones, y las mutaciones PIG-A de diferentes pacientes a menudo son diferentes. En la actualidad, solo se encuentran algunas de las mismas mutaciones en diferentes pacientes, pero no se sabe si los pacientes en diferentes países pueden tener diferencias. Según los informes, en Japón 20 Entre las mutaciones, 9 eran sustituciones de bases, y solo 1 era una deleción de polibase; mientras que en Tailandia, solo 2 de ellas eran sustituciones de bases, pero 4 eran deleciones multibase; faltaban fragmentos grandes en países europeos y americanos. Más común que en Japón, me pregunto si las mutágenos en diferentes lugares serán diferentes.
La transferencia de ADNc de PIG-A normal a células anormales de PNH puede corregir el defecto de que este último no expresa la conexina GPI. La PNH puede confirmarse mediante la mutación del gen PIG-A. Sin embargo, al menos 12 genes participan en todo el proceso de producción de GPI. Además de PIG-A, hay PIG-C, PIG-H, etc., pero a excepción de PIG-A, otros genes se encuentran en el autosoma y dos alelos se inactivan simultáneamente. La probabilidad es muy pequeña y el gen PIG-A se encuentra en el cromosoma X. Incluso en las mujeres, el cromosoma X que está mutado no se inactiva al azar, por lo que no se han encontrado mutaciones distintas a la mutación del gen PIG-A. PNH.
2. Mantenimiento y amplificación de clones celulares anormales Cómo mantener y continuar expandiéndose después de la formación del clon celular, especialmente en presencia de células hematopoyéticas normales, cómo compiten las células anormales y el número aumenta lo suficiente como para causar la manifestación de la enfermedad. No está claro en la actualidad, hay dos aspectos en los que se puede pensar:
(1) Las células anormales no son fáciles de ser apoptóticas y tienen una gran vitalidad: en 1997, Brodsky RA et al. Y Horikawa K informaron que las células sanguíneas anormales de pacientes con HPN tienen la capacidad de resistir la apoptosis, a fin de explicar el aumento en la proporción de células anormales, pero Ware RE et al. (1998) informaron que los neutrófilos con conexina GPI no son diferentes de las células apoptóticas de neutrófilos que carecen de conexina GPI; el ADNc de PIG-A se introduce en la cepa de linfocitos B del fenotipo PNH No hubo diferencia en el ligando Fas o la apoptosis inducida por rayos X entre las células antes y después de la introducción, lo que indica que la eliminación del gen PIG-A no afecta la apoptosis.En vista de esta observación diferente, las células anormales de PNH no son fáciles de apoptosis. Se necesita más investigación. En el futuro, debemos centrarnos en las células hematopoyéticas tempranas y comparar las anormalidades de los pacientes con HPN con células humanas normales y normales, y en condiciones normales o en condiciones de in vivo.
(2) Las células anormales tienen una capacidad de proliferación más fuerte: los ratones con enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa que se irradia subletalmente se infunden con médula ósea de pacientes con HPN o personas normales. Después de 7 meses, la médula ósea normal desaparece y la médula ósea de pacientes con HPN permanece. Han Bing et al., 2000, utilizaron la citometría de flujo para clasificar las células CD34 CD59 de pacientes con HPN en comparación con sus propias células CD34 + CD59- y células CD34 + CD59 humanas normales. Los resultados fueron cultivo de células individuales o cultivo de células de población. En medio líquido, se demostró que las células CD34 CD59- en pacientes con HPN tenían más división, formación de colonias y número total de amplificación que las células CD34 + CD59, y ambas eran peores que las células CD34 + humanas normales. Se sugiere que el fenotipo anormal de las células hematopoyéticas tempranas en pacientes con HPN es más fuerte que el de los fenotipos normales, pero tampoco lo son las células correspondientes de humanos normales. En otras palabras, las células anormales de HPN tienen ciertos efectos en sus células normales. Ventaja proliferativa, y las llamadas células normales del paciente son realmente anormales en términos de capacidad proliferativa.
Sin embargo, Xiao Juan y otros utilizaron el método de la cepa inmunomagnética para clasificar las células en el mismo período, y no pudieron mostrar la ventaja de proliferación de las células de fenotipo anormal de PNH tanto en cultivo líquido como en cultivo semisólido. Sin embargo, el fenotipo normal del paciente y el fenotipo anormal La capacidad proliferativa de las células hematopoyéticas tempranas es mucho peor que la de las células humanas normales, y se ha confirmado nuevamente. También se informa que se realiza el mismo trasplante de médula ósea del gen para pacientes con HPN. Si no se realiza el pretratamiento adecuado, la enfermedad recaerá después de que se haya aliviado. También se muestra que los clones PNH tienen una ventaja de proliferación. Sin embargo, los estudiosos que creen que las células hematopoyéticas inactivadas por el gen PIG-A no tienen ventajas de proliferación intrínseca también pueden citar algunos ejemplos: por ejemplo, las células madre embrionarias inactivadas por el gen PIG-A no pueden sobrevivir y crecer. Si el gen PIG-A se inactiva durante el desarrollo embrionario temprano y la quimera se produce con éxito, solo el 5% de los glóbulos rojos y los neutrófilos carecen de proteína unida a GPI cuando comienza la hematopoyesis, y luego el porcentaje se reduce gradualmente y finalmente se estabiliza, lo que indica que las células No hay tendencia a continuar proliferando; como otro ejemplo, Araten DJ et al. (1999) encontraron que la mayoría de los humanos normales tienen glóbulos rojos y neutrófilos que carecen de CD55 y CD59. Son 22/1 millones y 8/1 millones, respectivamente, y también pueden detectar mutaciones del gen PIG-A, pero no se convierten en enfermedades. En resumen, si los clones anormales de la HPN tienen ventajas intrínsecas de crecimiento no es concluyente, pero en general los pacientes con HPN La capacidad de las células hematopoyéticas para proliferar (ya sea normal o anormal) está por debajo de lo normal y puede determinarse.
(3) La clonación anormal de la PNH se basa en la atenuación de la función hematopoyética normal de la médula ósea para obtener ventajas relativas de crecimiento: Li Qiang y otros (1997), Xiao Juan y otros (2000), Han Bing y otros (2000) en su propio trabajo. Se encontró el mismo fenómeno, que las células madre / progenitoras hematopoyéticas CD34 + en la médula ósea de pacientes con HPN eran menores de lo normal, y las células CD59- eran significativamente más que CD59 +, lo que sugiere que el número de células madre / progenitoras hematopoyéticas normales en pacientes con HPN es madre / hematopoyética hematopoyética anormal pequeña Las células progenitoras tienen una ventaja comparativa en cantidad. Se puede especular que los clones anormales de la PNH se expanden sobre la base de una falla hematopoyética normal. En 2001, Pakdeesuwan K de Tailandia también tuvo observaciones similares. Ya en 1961, Dacie y Lewis propusieron Clínicamente, la HPN está estrechamente relacionada con la anemia aplásica. Más tarde, muchos académicos confirmaron y creyeron que los dos también están relacionados con la patogénesis. En los últimos años, una visión es que la mutación del gen PIG-A puede ocurrir en personas normales y en muchos casos. Sin embargo, solo cuando se agota la función hematopoyética normal, es posible convertirse en una enfermedad. Incluso la HPN se considera necesaria para la anemia aplásica, y la atención se centrará en la recuperación autoinmune Por otro lado, se sugiere que hay algunas conexiones de GPI en la superficie de las células hematopoyéticas normales, que pueden ser destruidas por antígenos o factores coestimuladores que pueden estimular las células que matan las células (como los linfocitos T), y las células con mutaciones del gen PIG-A no tienen GPI. De este modo, las conexinas pueden evadir la muerte. Karadimitris A et al. (2000, 2001) sugirieron que todos los componentes de las células T pueden ser anormales y que las conexinas GPI están presentes en el direccionamiento de las células T autorreactivas.
(4) Otros: el efecto del suero de los pacientes con HPN en las células madre / progenitoras hematopoyéticas normales, los resultados de la observación son diferentes. Según la observación de Wang Yuzhou en 2001, los CD59 + o linfocitos de los pacientes y sus sobrenadantes de cultivo no tienen ningún efecto sobre la proliferación de las células CD34 +. Según Han Bing en 2000, la capacidad de formación de colonias de los fibroblastos de la médula ósea en pacientes con HPN era normal, y la expresión de ARNm de TNF e IL-6 en fibroblastos también era normal; otros observaron que EPO y G-CSF en suero aumentaron. IFN es normal, y Nishimura et al. Propusieron que el receptor FGF también es una conexina GPI. Las células hematopoyéticas de PNH no son inhibidas por la proliferación de TGF debido a la falta de receptor TGF.
En conclusión, aunque la patogenia de la HPN se ha estudiado en los últimos años, la mutación del gen PIG-A y la atenuación de la proliferación celular hematopoyética normal en la médula ósea son dos factores importantes, pero cómo formar un desequilibrio entre las células hematopoyéticas anormales y la formación y proliferación celular hematopoyética normal. Cómo determinar la cantidad de células anormales, los factores que afectan la cantidad de células anormales y el desarrollo y los cambios de la enfermedad de la HPN, cómo obtener un alivio natural de la HPN y si el microambiente hematopoyético ha cambiado, etc., se necesita más investigación.
Prevención
Prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna
La patogenia de la hemoglobinuria paroxística nocturna no está completamente clara, por lo que no se sabe cómo prevenir la aparición de esta enfermedad, pero está claro que algunos factores pueden inducir o agravar la hemoglobinuria, por lo que los pacientes deben prestar atención para evitar la infección, especialmente la infección del tracto respiratorio superior; evite Cansancio excesivo o estrés mental; evite el abuso de drogas, etc., porque la enfermedad es imaginaria, es necesario conciliar el espíritu y cuidar el cuerpo, "solo en el aire, no se puede hacer el mal", puede practicar el qigong, taijiquan, para mejorar la resistencia.
Complicación
Complicaciones de hemoglobinuria paroxística nocturna Complicaciones trombosis, colelitiasis, leucemia
Complicaciones comunes:
Infección
Los pacientes con HPN son susceptibles a diversas infecciones, especialmente infecciones respiratorias y del tracto urinario, que pueden inducir hemoglobinuria. En China, las infecciones graves a menudo son la principal causa de muerte en pacientes con HPN.
2. trombosis
La trombosis en diferentes partes representa del 23% al 50% de los casos de HPN en Europa y América, que es la principal causa de muerte en pacientes con HPN en estas áreas. En China, la trombosis es mucho menor que en Europa y América. China, Tailandia y Japón no informan. Más del 10%, los casos domésticos se caracterizan por más trombosis en un solo sitio, vasos sanguíneos más frecuentes y poco profundos, menos órganos importantes, trombosis venosa de las extremidades inferiores, seguidos de trombosis cerebral, muy poca vena porta o mesenterio Trombosis, y según Hillmen (1995), el 39% de 80 pacientes tenían tromboembolismo venoso; en 41 trombosis venosa, la vena hepática, la vena mesentérica, la vena cerebral fueron las más comunes, la embolia pulmonar también fue bastante común, y también hubo Vena cava, bazo, embolización de la vena renal, 1/4 en venas profundas o venas superficiales de las extremidades, además de 6 casos de infarto de miocardio, 2 casos de infarto cerebral, la apariencia general es más trombosis venosa que las arterias, lo que implica una embolia más grave de los órganos .
3. Colelitiasis
La HPN como una enfermedad hemolítica a largo plazo con colelitiasis no es tanto como se imaginaba, según los informes nacionales, pero el 4% puede deberse a síntomas, el caso real será más.
4. Insuficiencia renal
Los pacientes con HPN tienen hemosiderina en el riñón, pero clínicamente, el daño de la función renal es raro. Un pequeño número de casos tiene proteinuria leve y / o aumento de nitrógeno de urea en la sangre. Algunas personas piensan que si lo observan durante mucho tiempo, pueden encontrarlo. La función renal de los pacientes con esta enfermedad se reduce gradualmente. La infección o hemólisis severa puede causar insuficiencia renal aguda, pero se puede recuperar después del tratamiento. En los últimos años, el análisis de resonancia magnética ha encontrado que la intensidad de la señal cortical renal de la mayoría de los pacientes con HPN está debilitada, lo que sugiere que existe La hemosiderina es el resultado de la hemólisis intravascular a largo plazo, pero no en pacientes con anemia hemolítica autoinmune.
5. Otro
La anemia a largo plazo puede causar anemia por enfermedad cardíaca, los casos graves pueden causar insuficiencia cardíaca, los pacientes individuales tienen hemorragias graves como hemorragia cerebral, hemorragia gastrointestinal, además, el uso a largo plazo de la diabetes secundaria de la hormona cortical suprarrenal no es infrecuente.
Transformación: alrededor del 20% de los pacientes con HPN se transforman con anemia aplásica (anemia aplásica), la mayoría de los cuales se convierten en HPN después de un período de anemia aplásica o después de la recuperación. En los últimos años, se ha informado que muchos pacientes con anemia aplásica tienen anticuerpos anti-linfáticos Después del tratamiento con globulina celular (o timocítica) (ALG, ATG) u otra inmunoterapia, del 10% al 31% se convirtió en HPN. Recientemente, se encontró aproximadamente el 30% de los pacientes con anemia aplásica mediante la detección de proteínas unidas a GPI en la superficie de las células sanguíneas. Las células con características de PNH se pueden encontrar en las células de la sangre periférica o de la médula ósea, lo que sugiere que los pacientes con anemia aplásica pueden tener la posibilidad de cambiar a PNH, ya sea que la transformación pueda depender del número de células hematopoyéticas normales restantes y si los clones de PNH pueden crecer o sobrevivir. Ventajas, un pequeño número (alrededor del 5%) de pacientes con HPN cambian a anemia aplásica después de un período de tiempo, y algunos pacientes tienen tanto HPN como anemia aplásica, a estas afecciones se les denomina colectivamente síndrome de anemia aplásica de HPN, que es 479 en diferentes regiones de China. En el caso de la HPN, 79 casos (16.5%) pertenecen a esto. En general, la conversión de anemia aplásica a HPN es mayor, la HPN es menos probable que sea anemia aplásica y no hay muchas características de ambos. Además, pacientes con HPN individuales Puede convertirse en leucemia, que es aguda La leucemia mieloide es predominante.
Síntoma
Hemoglobinuria paroxística nocturna síntomas síntomas comunes fatiga palpitaciones del corazón, pérdida de apetito, hemoglobinuria, náuseas, proteínas pálidas, ictericia urinaria, proteinuria de bajo peso molecular
Primero, los síntomas:
El inicio es lento, el primer síntoma es anemia para el rendimiento temprano que representó el 60,3%, y un pequeño número de pacientes tiene un inicio más agudo, debido a la hemólisis aguda, y apareció de repente en la orina, los síntomas más comunes de anemia crónica, fatiga, mareos, palidez, palpitaciones, falta de aliento , tinnitus, pelo de los ojos, etc., el agravamiento paroxístico o la hemoglobinuria paroxística es un síntoma típico de esta enfermedad, el 35% de los pacientes con hemoglobinuria y sueño, pueden verse episodios hemorrágicos después de dormir orina marrón y salsa de soja, algunos pacientes pueden tener un ataque grave Dolor de espalda, dolor en las extremidades, pérdida de apetito, fiebre, náuseas y vómitos, insuficiencia urinaria, dolor uretral.
En segundo lugar, las características:
1. La gran mayoría de los pacientes con anemia tienen diversos grados de anemia, a menudo moderada, severa, debido a que la anemia puede ser pálida, pálida en los labios y pálida y pálida y la luz de la uña, porque la anemia es principalmente lenta, los pacientes a menudo tienen Buena adaptabilidad, por lo que la hemoglobina sigue siendo baja pero aún activa, e incluso funciona. Además, debido a la hemólisis intravascular a largo plazo, la piel tiene depósito de hemosiderina, por lo que la cara y la piel a menudo tienen un color marrón oscuro.
2. Hemoglobinuria La hemoglobinuria típica es la salsa de soya o el color marrón intenso, que dura de 2 a 3 días. No necesita tratamiento para resolverse. Es grave durante 1 a 2 semanas e incluso dura más. Algunos pacientes tienen hemoglobinuria frecuente y otros tienen ataques frecuentes. El paciente tiene un episodio o una convulsión una vez cada pocos meses. En algunos pacientes, aunque el color de la orina no es profundo, la sangre oculta en la orina continúa siendo positiva, y aproximadamente el 25% de los pacientes no tienen convulsiones durante un curso prolongado o período de observación, lo que puede causar hemoglobinuria. Los factores del ataque incluyen resfriados u otras infecciones, transfusiones de sangre, tomar hierro, cansancio, etc. La hemoglobinuria puede tener fiebre fría, lumbalgia, dolor abdominal y otros síntomas. En cuanto a por qué algunos pacientes tienen hemoglobinuria durante el sueño, no es bueno Explique que se sugirió que debido a la absorción de lipopolisacárido bacteriano en el intestino durante el sueño, se produjo la activación del complemento; la observación de Wang Weizhou en 2000 mostró que no hubo un cambio significativo en el valor del pH de la sangre durante el sueño, y el C3d del producto de activación del complemento 3 aumentó ligeramente. Igual que la gente normal.
3. Alrededor de un tercio de los pacientes con HPN tienen manifestaciones hemorrágicas leves, como sangrado gingival, exudación nasal y sangrado de la piel, etc., y las pacientes femeninas también pueden mostrar más menorragia. Las causas intestinales no locales pueden explicar la hemorragia postoperatoria, la hemorragia postaborto, la sangre similar al alquitrán en las heces y la hemorragia del fondo de ojo.
4. Debido a la hemólisis, el 47% de los pacientes tienen ictericia en el curso de la enfermedad, mientras que aquellos con ictericia como el primer actor representan el 4%, y la ictericia es principalmente leve o moderada.
5. La mayoría de los pacientes con hepatoesplenomegalia no tienen hepatoesplenomegalia, aproximadamente 1/4 de los pacientes con HPN tienen solo hepatomegalia leve, y menos del 15% tienen esplenomegalia leve.
6. Otros corazones con anemia a largo plazo pueden verse expansión compensatoria.
Examinar
Hemoglobinuria paroxística nocturna
1. La sangre periférica reduce las células sanguíneas completas, la mayoría de los pacientes tienen diferentes grados de anemia, solo una pequeña cantidad de hemoglobina es normal, los reticulocitos a menudo aumentan, pero a menudo no son tan obvios como otras enfermedades hemolíticas, la médula ósea es principalmente activa o significativamente activa, rojo El sistema es próspero y muy pocos pacientes tienen algún grado de hematopoyesis patológica.
Médula ósea: de hiperplasia a hiperplasia, con evidente proliferación de glóbulos rojos jóvenes, granulocitos normales, línea celular de megacariocitos, hierro intracelular, extracelular reducido o ausente.
La eritropoyetina en sangre indirecta aumentó, la haptoglobina sérica disminuyó o desapareció, la hemoglobina libre en plasma aumentó y la hemosiderina urinaria fue positiva.
2. Prueba de hemólisis sérica acidificada (prueba de Ham) Los glóbulos rojos patológicos de la HPN se lisan fácilmente por una vía alternativa activada a pH 6,4, y los glóbulos rojos normales no lo son. Esta prueba tiene una fuerte especificidad y se considera como un diagnóstico de HPN en el hogar y en el extranjero. La base principal es utilizar el método colorimétrico fotoeléctrico para ver el grado de hemólisis. La HPN está mayormente por encima del 10%, y aproximadamente el 79% de los pacientes con esta enfermedad son positivos.
3. Prueba de hemólisis con agua azucarada (prueba de hemólisis con sacarosa) Esta prueba es muy sensible y los pacientes con HPN son aproximadamente 88% positivos. Los estudiosos japoneses creen que es la mejor prueba de detección para el diagnóstico de esta enfermedad. La desventaja de la prueba de agua con azúcar es que es propenso a reacciones falsas positivas.
4. Prueba de hemólisis del factor de veneno de tabaco (CoF) Esta prueba también tiene una fuerte especificidad, la sensibilidad es más fuerte que la prueba de Ham, un poco peor que la prueba de jarabe, y los pacientes con HPN son aproximadamente 81% positivos.
5. Complemento de la prueba de sensibilidad a la hemólisis Esta prueba puede dividir los glóbulos rojos de la HPN en tres tipos I, II y III. El peso clínico de la hemólisis depende del número de células tipo III.
6. La detección y cuantificación de células sanguíneas anormales de PNH puede detectar reticulocitos anormales, que es el método más específico, sensible y cuantificable para establecer el diagnóstico. La detección de células de médula ósea es más significativa que las células de sangre periférica.
7. Prueba de globulina antihumana directa, la prueba de globulina antihumana indirecta fue negativa.
1. El cultivo de células de la médula ósea a menudo descubre que CFU-E, CFU-GM y otras colonias son menos que la médula ósea normal.
2. Brodsky et al.reportaron un nuevo método de diagnóstico utilizando una bacteria (Aerolisina) producida por la bacteria del género Aeromonas, que puede formar un canal en la membrana celular al unirse con la proteína GPI, rompiendo así las células normales. Mátelo, y las células PNH no se ven afectadas por esta toxina debido a la falta de proteína GPI. Las células PNH permanecen intactas. Este método es simple, fácil, económico y específico, y puede detectar citometría de flujo. Las células PNH que no pueden detectarse tienen amplias perspectivas de aplicación en la práctica clínica.
3. La microscopía electrónica de barrido mostró que los glóbulos rojos en su mayoría perdieron la doble forma de disco cóncavo, que mostró diferentes tamaños, bordes irregulares y protuberancias desiguales.
4. De acuerdo con las manifestaciones clínicas, los síntomas y signos se seleccionan para rayos X, ultrasonido B, electrocardiograma, bioquímica, pruebas de función hepática y renal.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna
Criterios diagnósticos
Primero, las condiciones de diagnóstico de la HPN
1. Las manifestaciones clínicas son consistentes con HPN.
2, pruebas de laboratorio: prueba de hemólisis en suero acidificado (prueba de Ham), prueba de agua con azúcar, prueba de hemólisis del factor de veneno de serpiente, sangre oculta en orina (o hemosiderina en orina) y otros experimentos, donde las siguientes condiciones:
a, más de dos positivos;
b, positivo pero con las siguientes condiciones:
(1) Más de dos positivos, o uno positivo, pero la operación es normal, hay un control negativo, los resultados son confiables y la repetición inmediata sigue siendo positiva.
(2) Otra evidencia indirecta de hemólisis, o una hemoglobinuria positiva.
(3) Puede excluir otras hemólisis, especialmente esferocitosis hereditaria, anemia autoinmune.
En segundo lugar, el diagnóstico del síndrome de anemia aplásica-PNH
Donde la anemia aplásica se convierte en HPN o HPN en anemia aplásica, o ambas, es el síndrome de anemia aplásica-HPN.
Tercero, aunque esta enfermedad se llama hemoglobinuria paroxística nocturna, pero no toda la hemoglobinuria, incluso si no es necesariamente un episodio, no es necesariamente en el sueño, y solo unos pocos pacientes con hemoglobinuria como primera actuación, De acuerdo con los datos completos de 651 casos en China, el 54.9% es anemia, el 18.3% es anemia y sangrado como rendimiento inicial.Después de un período considerable de tiempo, aparece hemoglobinuria, incluso de hemoglobinuria sin ojos visibles, solo 22.5% con hemoglobinuria como primer rendimiento. Además, las manifestaciones clínicas de las comorbilidades y la transformación de la enfermedad, que dan como resultado que los pacientes con HPN a menudo no puedan obtener un diagnóstico oportuno, e incluso un diagnóstico omitido, un diagnóstico erróneo, en pacientes con hemoglobinuria o anemia crónica a largo plazo, especialmente acompañados de Los leucocitos y (o) la trombocitopenia y la hiperplasia de la médula ósea, deben considerarse en el diagnóstico diferencial de la enfermedad, el diagnóstico de esta enfermedad requiere algunos métodos de diagnóstico de laboratorio.
Evaluación diagnóstica
(1) La prueba de Ham todavía se considera como la base principal para el diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna en el hogar y en el extranjero: la tasa positiva de la prueba de Ham es mayor en el inicio de la hemólisis, y el resultado negativo en el intervalo de hemólisis a menudo es negativo. En ese momento, la prueba de hemólisis con agua azufrada es propensa a resultados falsos positivos. La prueba de hemólisis con veneno de serpiente es más sensible que la prueba de Ham. Si el laboratorio condicional debe hacer 3 pruebas al mismo tiempo, es útil para el diagnóstico clínico.
(2) Debido a que la HPN es un episodio intermitente: uno debe cumplir uno de los siguientes criterios para el diagnóstico al analizar los resultados de laboratorio:
Más de 12 positivos,
21 resultados positivos, pero más de 2 positivos, o solo 1 positivo, la operación de prueba y los resultados son muy confiables, sin embargo, los resultados deben combinarse con manifestaciones clínicas, prestar atención al momento de enviar las muestras y tener una hemoglobinuria positiva. O base directa o indirecta de la hemólisis intravascular, y puede excluir otras enfermedades hemolíticas.
(3) Utilizando la citometría de flujo para detectar los anticuerpos específicos para los glóbulos rojos CD55, CD59, que se utilizan para determinar las células anormales que carecen de proteínas de membrana y pueden calcular el porcentaje de células anormales. Este método puede detectar glóbulos rojos, neutrófilos, solos Las células nucleares, los linfocitos y otras células, los neutrófilos anormales son los primeros detectados, pueden aparecer antes de que la prueba de Ham sea positiva, así que sugiera que incluso si hay células anormales, es fácil de diagnosticar en combinación con pruebas clínicas y de laboratorio.
(4) Para encontrar la hemoglobinuria que no es fácilmente perceptible a simple vista: la sangre oculta en orina debe examinarse todos los días durante varios días. Por ejemplo, después de que acaba de ocurrir la hemólisis o después de una gran cantidad de transfusión de sangre, las pruebas de laboratorio son propensas a resultados negativos.
(5) El 20% de los pacientes con HPN pueden transformarse con anemia aplásica: llamado síndrome de anemia aplásica-HPN. Ambas enfermedades pueden ocurrir simultáneamente o simultáneamente. Ambas enfermedades a menudo se diagnostican erróneamente como anemia aplásica debido a hematocitopenia completa. Para tales pacientes, se deben realizar múltiples investigaciones de pruebas de laboratorio de PNH y punción de médula ósea.
(6) La prueba de Rous hemosiderina en la orina proviene de las células tubulares renales: por lo tanto, puede ser negativa en la hemólisis aguda, generalmente positiva después de unos días de hemólisis, y dura un tiempo, por lo que es útil juzgar si hay alguna en el futuro cercano. Evidencia confiable de hemoglobinemia.
El síndrome de barrera aplásica PNH incluye las siguientes cuatro condiciones:
1 Anemia aplásica - HPN: se refiere a la anemia aplásica afirmativa original (no a la manifestación temprana de HPN que no se diagnosticó) y luego se convierte en HPN, y el rendimiento de la anemia aplásica ya no está presente;
2PNH-re-barrera: se refiere a la HPN positiva original (en lugar de la cuarta categoría a continuación) y luego convertida en anemia aplásica, y el rendimiento de la HPN (incluidas las pruebas de laboratorio) ya no existe;
3PNH con características de anemia aplásica: se refiere a pruebas clínicas y de laboratorio que indican que la afección aún se basa en la HPN pero que se acompaña de una o más hiperplasia de la médula ósea, disminución de los megacariocitos y que el número de reticulocitos no es alto, como la anemia aplásica;
4 Anemia aplásica con características de la HPN: tanto las pruebas clínicas como las de laboratorio indican que la afección todavía está dominada por la anemia aplásica, pero aparecen células sanguíneas anormales de la HPN (se pueden detectar pruebas positivas para detectar la sensibilidad del complemento o células anormales de la HPN por otros métodos).
Según investigaciones recientes, la clasificación de la HPN puede simplificarse para:
1 HPN hemolítica: caracterizada principalmente por hemólisis frecuente o sostenida, y aumenta el número de células que carecen de conexina GPI;
2 HPN hipoplásica: se manifiesta principalmente por una reducción significativa de las células de la sangre total o hipoplasia, hiperplasia normal de células hematopoyéticas, mediante citometría de flujo combinada con examen clínico y de médula ósea, este simple método de tipificación Tiene cierta importancia orientadora para el diagnóstico y el tratamiento.
El diagnóstico omitido temprano de esta enfermedad, la tasa de diagnóstico erróneo es alta, aproximadamente la mitad de la reducción de células sanguíneas enteras se diagnostica erróneamente como anemia aplásica, y en segundo lugar se diagnostica erróneamente como otra anemia proliferativa, o se diagnostica erróneamente como hepatitis, nefritis debido a ictericia, orina anormal, etc., la clave para un diagnóstico oportuno es:
Pienso en la enfermedad y reconozco la diversidad de manifestaciones clínicas de la enfermedad;
2 prestan mucha atención a la aparición de hemoglobinuria, controlan la sangre oculta en la orina todos los días durante varios días, a veces ayudan a encontrar la hemoglobinuria que no es fácilmente perceptible a simple vista;
PNH1PNHPNHPNHPNH
Diagnóstico diferencial
1.PNH47.3%PNH()PNHPNH(-PNH)
2.PNH
3.
4.(MDS) PNHPNHMDSPNHMDSMDSPNHMDSPNH
5.PNHPNH
6.
7. -6-
8.;
