insomnio familiar fatal
Introducción
Introducción al insomnio familiar fatal. La enfermedad es una EET familiar subaguda. Se caracteriza por insomnio ineficaz, disfunción autonómica y signos motores. La histopatología se caracteriza por atrofia selectiva del núcleo ventral ventral y dorsal medial. Anteriormente, la enfermedad se mezcló con CJD familiar. En 1986, Lugaresi et al. De la Facultad de Medicina de la Universidad de Bolonia en Italia informaron y describieron en detalle el primer caso de la enfermedad, llamada insomnio familiar letal. Desde entonces, el prión humano ha agregado un nuevo miembro. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% (rara, con antecedentes genéticos). Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: atrofia cerebral
Patógeno
Causas del insomnio familiar fatal
(1) Causas de la enfermedad
El insomnio familiar fatal (FFI) es una enfermedad familiar por priones humanos recientemente confirmada.
Mutación del gen PrP
FFI es una enfermedad hereditaria autosómica dominante asociada con el haplotipo 129Met 178Asn.17 pacientes con FFI de 5 familias que no han estado relacionadas tienen mutaciones en el codón PRNP 178, y el alelo único de este codón es Asp Sustitución de Asn (178Asn), además, el codón Met / Val del gen PRNP del paciente FFP 129 polimorfismo también tiene una distribución significativamente desigual, la distribución de este polimorfismo en la población caucásica normal es Met / Met 0.37, Met / Va10 .51, Va1 / Va10.12; en pacientes con FFI, Me / Met 0.82, Met / Val 0.18, Val / Va10, un análisis adicional encontró que los 129 codones de los alelos mutantes PRNP de pacientes con FFI eran todos Met.
Se puede pasar a los ratones
La enfermedad puede transmitirse a ratones, pero la tasa de éxito es más baja que otras enfermedades por priones. Después de que se descubrió la enfermedad en 1986, se intentó transmitirla a animales experimentales. Se usaron varios animales experimentales para inocular una variedad de animales experimentales, incluyendo 18 Los primates no humanos terminaron en fracaso. En agosto de 1995, el erudito japonés Li Shirun y otro erudito británico Collinge informaron que los ratones infectados fueron casi simultáneamente exitosos.
Li Shirun et al. Inocularon 19 ratones de la cepa NZW con un cerebro talámico homogeneizado de 1 paciente con FFI. El paciente tenía una deleción de 24 pb entre los codones del gen PrP 51 y 91, pertenecientes a la familia FFI informada por Bosque et al en 1992, y con los mismos 24 pb. En el grupo experimental, 19 ratones, 1 murieron poco después de la inoculación, 1 murieron en 218 días después de la inoculación y 14 murieron en 397506 después de la inoculación. Durante el día, hubo síntomas típicos de encefalopatía espongiforme. Se observó que los 3 restantes tenían 620 días. El examen histopatológico mostró que no hubo cambio neuropatológico en un ratón muerto a los 218 días después de la inoculación, pero hubo una muy pequeña cantidad de precipitación de PrPsc en el tálamo. 14 ratones clínicamente infectados tenían lesiones características como degeneración espongiforme, astrocitosis, pérdida de neuronas y precipitación de PrPsc. Las manifestaciones clínicas y los cambios neuropatológicos de los ratones inoculados con FFI no se distinguían de los ratones inoculados con CJD, excepto por la precipitación de PrPsc en el tálamo. Otros tuvieron una importante vacunación de esputo en los ratones vacunados primarios. El grupo de control murió o sacrificó en diferentes momentos durante el período de observación. No se observaron lesiones como la degeneración espongiforme o PrPsc. Los otros 19 todavía tenían 620 días. Collinge et al.utilizaron dos cerebros de pacientes con FFI para inocular dos ratones transgénicos que expresan PrP humano, Tg110 y Tg152, Tg110 y Tg152 PrP humano, respectivamente, que representan el 50% de los niveles normales de expresión del cerebro humano. Y 200%, los pacientes vacunados con homogeneizado cerebral de cada grupo de ratones transgénicos tienen uno o más casos, la incidencia de infección por Tg152 es mayor (Tabla 1); el período de incubación es de 438 ~ 641 días, desde la aparición de síntomas neurológicos La duración del estancamiento (sacrificio) fue de 19 días, con un promedio de 3.8 ± 1.1 días. Los ratones transgénicos de control estuvieron vivos durante 700 días. El examen histopatológico mostró que la corteza, la materia gris profunda y la materia blanca de los ratones mostraron vacuolas esponjosas neuronales. La hiperplasia difusa de astrocitos dilatada, la tinción inmunocitoquímica mejorada de la proteína ácida fibrilar glial, la precipitación con amiloide, la tinción con rojo Congo y la tinción inmunohistoquímica con PrP fueron negativas; cerebro control de edad de ratones transgénicos Solo se mostraron los cambios seniles, y el FFI inoculó el homogeneizado de cerebro de ratón para inmunotransferencia, ya fuera el anticuerpo monoclonal 3F4 específico para PrP humano o el anticuerpo policlonal R073 que respondía a humanos y ratones, todos los ratones probados. Todos Sex; neurotoxicidad directa inoculó examen ECJ en las mismas condiciones ratones transgénicos fueron positivos, lo que sugiere que la incidencia de la detección de PrP de ratón negativo de PrP no es posible, pero es más probable debido a la pérdida de la función de PrP normal.
Bajos niveles de PrPsc en el cerebro de pacientes con FFI
El homogeneizado cerebral de pacientes con FFI contenía PrPsc, pero el nivel era más bajo que el de CJD y otras enfermedades priónicas. Medori et al examinaron 5 casos y 4 casos fueron positivos. Después del tratamiento con proteinasa K, la transferencia de Westen produjo 2 fragmentos principales de 29 y 27 kDa, mientras que de forma esporádica CJD siempre produce 3 segmentos principales de 29, 25 y 21 kDa. Monar et al. Informaron que FFI produjo 2 segmentos principales de 28 y 26 kDa. Después de una exposición prolongada, la película también mostró un segmento menor de 19 kDa. ¿El modo FFI PrPsc y otros modos? La enfermedad priónica familiar es diferente, que es exclusiva de FFI, y aún no se ha determinado. La cantidad de PrP anti-proteasa parece estar relacionada con el curso de la enfermedad, pero no con la gravedad de las lesiones en cada región del cerebro, porque está en el tálamo de los pacientes con FFI. La cantidad no es significativamente mayor que otras regiones del cerebro, pero es abundante en los ganglios basales de un paciente con lesiones histológicas hipotalámicas.
(dos) patogénesis
La histopatología de esta enfermedad es principalmente atrofia talámica (Tabla 2). Los núcleos medial anterior y dorsal del tálamo están severamente invadidos. El núcleo medial y el núcleo occipital del tálamo a menudo están dañados. Los otros núcleos talámicos están afectados. La corteza generalmente muestra hiperplasia astroglial muy leve a moderada, y afecta la capa profunda y se extiende hasta la materia blanca superficial. En el caso de la prueba, solo dos casos de edema esponjoso generalizado, los dos casos son más Largo (2532 meses), también tiene EEG periódico; un paciente con un curso de 13 semanas de edema esponjoso focal se limita al hipocampo, las aceitunas inferiores a menudo se atrofian severamente y la corteza cerebelosa es de leve a moderada. La atrofia, otras áreas del cerebro son generalmente normales, de los 14 casos examinados, 4 casos de ganglios basales tienen gliosis muy leve y 1 caso de hiperplasia glial moderada.
Prevención
Prevención letal del insomnio familiar
En vista del hecho de que no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad del veneno de escorpión, es extremadamente importante prevenirla, ya que no existe una población susceptible a la vacuna.
1. Controle la fuente de infección para sacrificar las enfermedades venenosas del escorpión y los animales sospechosos enfermos, y maneje adecuadamente los cadáveres de los animales, matando efectivamente los métodos del veneno del escorpión, incluyendo la incineración, el autoclave a 132 ° C durante 1 h, hipoclorito de calcio al 5% o 1 mol / L hidróxido de sodio durante 60 minutos de remojo, etc .; restringir o prohibir la producción de productos médicos derivados de productos sanguíneos y materiales animales en áreas infectadas; pacientes con veneno de escorpión y cualquier enfermedad neurodegenerativa, que hayan recibido terapia hormonal para extracción de órganos, Aquellos con antecedentes familiares de veneno de escorpión y aquellos que han vivido en el área afectada durante un cierto período de tiempo no pueden servir como donantes de órganos, tejidos y fluidos corporales; se les monitorea en busca de familia de priones hereditarios, y asesoramiento genético y detección de eugenesia.
2. Corte la ruta de transmisión para eliminar el abuso del tejido humano, no coma carne de animales y productos de la enfermedad del veneno de escorpión, no alimente a los animales con alimento para tejidos animales, los procedimientos médicos siguen estrictamente los procedimientos de desinfección y recomiendan el uso de instrumentos neuroquirúrgicos desechables.
Complicación
Complicaciones fatales del insomnio familiar Complicaciones atrofia cerebral
Atrofia cerebral concurrente.
Síntoma
Síntomas de insomnio familiar fatales síntomas comunes alucinaciones, sueños, trastornos del sueño, letargo, disartria, mioclono, madera, rigidez, ataxia, poco claro
En términos generales, hay tres manifestaciones diferentes al comienzo de la enfermedad: 1 trastorno del sueño, generalmente pacientes que se quejaban de insomnio, excitación durante el sueño, múltiples sueños; 2 signos deportivos como disartria y ataxia; 3 trastornos de la memoria, con el desarrollo de la enfermedad. El paciente presenta todos los síntomas de FFI, que implican sistemas como el ejercicio, los nervios endocrinos y autónomos, de la siguiente manera:
1. El sueño y el insomnio El insomnio progresivo, el insomnio está aumentando, lo que se ha demostrado en 8 pacientes en 4 familias que se someten a polisomnografía o registro de EEG durante la noche, con diazepam y barbitúrico. Cuando las pastillas para dormir no son efectivas, el paciente también presenta un estado de sueño progresivo y alucinaciones, y la etapa es estúpida y letárgica.
2. Identifique la memoria funcional del trabajo, la atención y la función motora visual (visumotora) está deteriorada, pero aún mantiene la inteligencia global.
3. Los pacientes con sistema nervioso autónomo exhiben hiperhidrosis, taquicardia, fiebre, presión arterial alta y respiración irregular.
4. La disartria del sistema motor se pondera progresivamente hasta que los dientes no estén claros, y la dificultad para tragar, ataxia, mioclono espontáneo y estimulante, hiperreflexia y signo de Babinski.
5. Los niveles de la hormona adrenocorticotrópica del sistema endocrino (ACTH) disminuyeron, los niveles de cortisol y catecolamina aumentaron, las anormalidades del ritmo de la hormona del crecimiento, la prolactina y la melatonina 24h.
Examinar
Insomnio familiar fatal
El examen de rutina de sangre periférica es normal
1. La actividad EEG asociada con el sueño profundo se reduce o desaparece.
2. [18F] Examen PET, el metabolismo del área del tálamo se reduce preferentemente.
3. Durante el sueño EEG: actividad , onda fusiforme del sueño, complejo K reducido o incluso completamente desaparecido; anormalidad de la fase del movimiento ocular rápido (REM); durante el despertar: actividad progresiva de fondo plano, actividad lenta, incapaz de producir drogas Actividad inducida del sueño [solo 2 de los 7 pacientes examinados mostraron actividad pico periódica, y los dos pacientes tuvieron un curso prolongado de enfermedad, 25 y 32 meses, respectivamente, y esplegiosis esporádica de la corteza cerebral.
4. 4 casos de tomografía por emisión de positrones (PET), 2 casos de pérdida metabólica (-36%), en realidad limitada al tálamo anterior; los otros 2 casos de deterioro metabólico también existen en la corteza cerebral (especialmente el lóbulo frontal y Parietal) (-40%), hipocampo, ganglios basales y cerebelo, pero el tálamo es el más grave.
5.PrPsc detecta la variabilidad de fenotipos entre diferentes familias de FFI. FFI es una enfermedad bien definida con diferentes fenotipos y genotipos. La variabilidad de este fenotipo de enfermedad es muy pequeña entre todas las familias de FFI, y los genotipos de PRNP son idénticos. El paciente (el codón 129 es homocigoto para Met) es particularmente evidente (Tabla 2). Sin embargo, los fenotipos similares a FFI pueden estar asociados con genotipos similares pero diferentes. En 1992, Bosque et al. Informaron un codón 82 y Hay una familia de deleción intermedia de 24 pb entre 91, el haplotipo mutante de esta familia es equivalente a FFI, 129Met y 178 Asn están todos en el alelo de mutación PRNP, pero hay otra deleción de 24 pb, desafortunadamente, esta familia expresa esta enfermedad El fenotipo no estaba claro. Tres pacientes informaron insomnio en 3 casos, pero no se realizó polisomnografía. [18F] La fluorodesoxiglucosa mostró un grado ligeramente menor de metabolismo de la corteza cerebral que el tálamo. Hallazgos histopatológicos También de acuerdo con este hallazgo, las lesiones corticales cerebrales fueron significativamente más graves que el tálamo, pero no se examinó el núcleo medial dorsal del tálamo; la cantidad de PrPsc en la corteza cerebral fue mayor que la del tálamo.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de insomnio familiar fatal.
Criterios diagnósticos
En 1993, Gambetti et al.propusieron los siguientes criterios de diagnóstico:
1. Enfermedad dominante teñida con frecuencia, edad adulta, con un curso de 6 a 32 meses.
2. Presenta insomnio intratable ineficaz, disfunción autonómica familiar, deterioro de la memoria, ataxia y / o mioclono, tracto piramidal y signos extrapiramidales.
3.129 Haplotipos Met y 178 Asn.
Cualquiera de los dos criterios 15 puede usarse para el diagnóstico sospechoso de FFI, y el estándar 6 puede tener cualquier otro criterio para confirmar FFI.
Diagnóstico diferencial
Al igual que la ECJ, además del insomnio familiar fatal, puede haber insomnio fatal esporádico.
En 1988, Mizusawa et al reportaron un caso de insomnio fatal esporádico, 37 años, hombre, 30 meses de insomnio, demencia, mioclono, ataxia, agitación nocturna y disfunción autonómica, organización. El examen patológico reveló que el lado dorsolateral del tálamo, el lado dorsal medial, el núcleo dorsolateral y el núcleo occipital estaban gravemente atrofiados, la corteza cerebral presentaba un leve edema de la capa de esponja y había 'torpedos' dispersos en la corteza cerebelosa. La pérdida de las neuronas del cuerpo del olivo fue severa. Para el examen de PrPSC y el análisis del gen PRNP, PrPSC fue positivo, pero PRNP no estaba mutado. De 1939 a 1975, Stem et al., Schulman et al., Garcin et al. Y Martin et al. Informaron casos de atrofia talámica o CJD talámica. También puede ser insomnio fatal esporádico.
