Deficiencia de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa
Introducción
Introducción a la deficiencia de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa En 1967 y 1968, Gjone y Norum informaron por primera vez de una enfermedad familiar caracterizada por proteinuria, anemia, hiperlipidemia y opacidad corneal. Otros estudios han encontrado que los pacientes tienen niveles elevados de colesterol y triglicéridos en plasma, huevos hemolíticos. Los niveles de fosfolípidos se reducen, los niveles de colesterol libre y fosfatidilcolina aumentan, a menudo afectan los riñones, y la insuficiencia renal es la causa de la muerte. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.002% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia renal
Patógeno
La deficiencia de fosfocolina-colesterol aciltransferasa causa
(1) Causas de la enfermedad
La enfermedad es autosómica recesiva. El gen que codifica la fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa está relacionado con el gen que codifica la globina de unión a . Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 16, y Gjone et al. Confirmaron cuatro familias de Noruega. La enfermedad se debe a una mutación genética, y Teisberg y Gjone estiman que la frecuencia del gen es del 2%.
La cantidad y la actividad de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa en plasma son diferentes entre diferentes familias homocigotas y diferentes familias heterocigotas, lo que sugiere que la enfermedad tiene una expresión génica diferente, y algunos pacientes homocigotos noruegos fosfatidilcolina en plasma - La cantidad de colesterol aciltransferasa es del 10% al 20% de lo normal, mientras que Cerdeña es del 5% al 10% de las personas normales.También hay un canadiense que no puede detectar la fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa en plasma. Familia
(dos) patogénesis
El gen de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa humana se encuentra en el cromosoma 16, se determinó la serie de genes y se clonó con éxito el ADNc. A nivel molecular, la patogenia de la deficiencia de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa es heterogénea. Se sugiere que las mutaciones en los genes familiares más afectados son independientes. El defecto estructural de un paciente italiano se debe a la mutación del exón. En tres pacientes japoneses, dos sustituciones de aminoácidos son causadas por diferentes translocaciones de un solo nucleótido. Se insertaron tres pacientes entre arginina y alanina debido a la inserción de 3 pares de bases. Para algunas familias, la clonación de ADNc y el análisis del polimorfismo de la longitud del fragmento de restricción no revelaron la reorganización genética. No se encontró ningún fragmento anormal. En un paciente con deficiencia parcial de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa (enfermedad de ojo de pez) asociada con lipoproteína de alta densidad, la secuencia génica de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa era normal, pero Apo El gen de la proteína A-2 ha sido mutado.
El daño renal puede ser el resultado del depósito de varios componentes lipídicos dentro y fuera de las células glomerulares, y la proteinuria puede ser causada por daño a la membrana basal glomerular debido a la ingestión de lípidos y estructuras densas similares a membranas, en arterias y arteriolas. El depósito continuo de lípidos puede causar desprendimiento de células endoteliales y necrosis, causando esclerosis glomerular progresiva e insuficiencia renal.
La microscopía electrónica mostró que las anormalidades de lipoproteínas de muy baja densidad en plasma del paciente eran partículas anormales con muescas de 60 nm, y que había tres manifestaciones principales de anormalidades de lipoproteínas de baja densidad:
Partículas grandes de 1.90 nm que tienen una estructura en capas.
2.30 ~ 80nm partículas en forma de plato.
3. Partículas esféricas de 20 ~ 22 nm.
Las anormalidades de las lipoproteínas de alta densidad aparecen como discos o glóbulos con un diámetro de aproximadamente 6 nm. Es probable que estos lípidos anormales se depositen en varios tejidos afectados, y / o sean digeridos por células fagocíticas, formando finalmente "células espumosas" microscópicas y "Células de tejido azul marino", se cree que la lipoproteína de baja densidad y bajo peso molecular es extremadamente importante en la patogénesis, y puede causar daño glomerular debido a su deposición.
Prevención
Prevención de la deficiencia de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa
La enfermedad es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva y actualmente no existen medidas preventivas efectivas. Las mujeres maternas hacen un buen trabajo de atención prenatal para evitar el nacimiento de tales niños.
Complicación
Complicaciones por deficiencia de fosfocolina-colesterol aciltransferasa Complicaciones aterosclerosis hipertensión insuficiencia renal
Los pacientes con múltiples enfermedades complicadas con opacidad corneal o hemorragia por dilatación de la arteria retiniana en pacientes jóvenes también pueden presentar aterosclerosis e hipertensión, y los casos graves pueden complicarse por insuficiencia renal.
Síntoma
Síntomas de deficiencia de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa síntomas comunes tríada opacidad corneal eritrocitosis hemorragia retiniana hipertensión daño renal aterosclerosis
Esta familia es una familia de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas, caracterizadas principalmente por anemia, opacidad corneal y tríada de síndrome nefrótico. Las manifestaciones clínicas de todos los casos reportados en el mundo son similares.
1. Rendimiento renal
El daño renal es común en la familia de la deficiencia hereditaria de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa. En la mayoría de los pacientes, la proteinuria (0.5-1.5 g / 24h) en el rango de enfermedad no renal ocurre en los primeros años, principalmente por la albúmina y una pequeña cantidad de bolas 1 y 2. La composición de proteínas, el examen de orina puede ser completamente normal o una pequeña cantidad de glóbulos rojos, tubo transparente y tipo de tubo granular, en los 31 a 49 años, la gravedad de la proteinuria aumenta, a menudo manifestada como síntomas obvios de enfermedad renal, muchos pacientes a menudo se diagnostican erróneamente Para la glomerulonefritis crónica, la enfermedad renal a menudo se acompaña de presión arterial alta y pérdida rápida de la función renal, especialmente en la enfermedad renal en etapa terminal.
2. Rendimiento extrarrenal
La anemia leve es común y se caracteriza por la forma objetivo, la forma anormal y la eritrocitosis reticular. Se reduce la supervivencia de los glóbulos rojos, se reduce la fragilidad osmótica y el ligero aumento de la concentración indirecta de bilirrubina en la sangre apoya la presencia de hemólisis leve. El daño de los glóbulos rojos se debe a los glóbulos rojos. Los componentes de lípidos y lipoproteínas de la membrana están desordenados, incluido el aumento del colesterol no esterificado, la reducción de la acetilcolinesterasa, la disminución de la esfingomielina y el aumento de la proporción de fosfolípidos del colesterol.
La opacidad corneal ocurre en todos los pacientes a una edad temprana. Los arcos lipídicos y las manchas grises cubren el estroma corneal. Esto puede ser la manifestación de inclusiones lipídicas extracelulares. La mayor parte de la sensibilidad visual no se ve afectada. Algunos pacientes tienen arterias dilatadas. Se puede observar hemorragia retiniana: en los pacientes con esta enfermedad, la aterosclerosis se acelera y el colesterol esterificado en el ateroma es menor que en los pacientes con arteriosclerosis normal con fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa.
Examinar
Examen de la deficiencia de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa
El análisis de sangre tiene principalmente fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa anormal. En algunos pacientes, la enzima está completamente ausente. En algunos pacientes, la función de la enzima se reduce y algunos pacientes muestran una disminución en la cantidad de enzima. Por lo tanto, se requiere radiación para los pacientes con esta enfermedad. La cantidad de plasma fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa se determina por inmunoensayo y también se debe determinar su actividad.El nivel de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa heterocigoto está entre el nivel normal u homocigoto, bajo nivel plasmático. El nivel de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa no tiene un significado diagnóstico característico. El nivel de esta enzima es más bajo en mujeres que en mujeres, y el fumador es más bajo que los no fumadores. En algunos pacientes con síndrome hepatorrenal, la actividad enzimática es más baja que la de las personas normales.
Pacientes con lípidos y lipoproteínas plasmáticas anormales, muchos pacientes con turbidez plasmática en ayunas, los niveles de colesterol total son significativamente diferentes entre las familias, normales o aumentados, los niveles de colesterol libre y fosfatidilcolina aumentaron, las concentraciones de éster de colesterol y lisolecitina disminuyeron Los niveles plasmáticos de triacilglicerol a menudo son elevados, los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad generalmente se reducen, los pacientes con lipoproteínas de alta densidad tienen dos subclases, la primera subclase tiene un gran peso molecular, que actúa como una globulina 2 en la electroforesis, y los pacientes con enfermedad hepática. La lipoproteína de alta densidad es similar y parcialmente homóloga; otra subclase tiene un peso molecular pequeño. Después de la filtración en gel, los pacientes con lipoproteína de baja densidad se dividen en tres subcategorías. La primera subclase se compone principalmente de fosfatidilcolina y no éster. Composición del colesterol; la segunda subclase es similar a la lipoproteína X, que alguna vez se consideró característica de la enfermedad hepática inducida por el colesterol; la tercera subclase es similar a la lipoproteína normal de baja densidad, pero habrá más triacilglicerol, menor en los pacientes La parte anormal de la lipoproteína de densidad se llama LM-LDL, y se considera que esta parte de LDL es nefrotóxica.
La variante de esta enfermedad (enfermedad del ojo de pez) se caracteriza por la opacidad corneal y la dislipoproteinemia, que se asocia con alteración de la esterificación de lipoproteínas de alta densidad, y su acilación de colesterol de lipoproteínas de baja densidad o colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad es normal. Se ha sugerido que la deficiencia de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa en estos pacientes con ojo de pez se limita a enzimas que acilan lipoproteínas de alta densidad (-fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa), mientras que Las lipoproteínas no están relacionadas con la esterificación de lipoproteínas de muy baja densidad (-fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa), y los pacientes con enfermedades de ojo de pez y aquellos con deficiencia clásica de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa se han propuesto aún más. Por el contrario, se reducen las actividades de y -fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa.
Biopsia renal
(1) Microscopía óptica: la afectación glomerular es más evidente: se puede observar que la pared capilar está engrosada, la membrana basal es irregular y, a menudo, hay bandas translúcidas o vesículas. A veces es visible la pared con doble contorno y el área mesangial se ensancha. Se puede ver la banda teñida de luz y se pueden ver las vesículas en la matriz para que tenga un aspecto de panal. En la mayoría de los pacientes, se pueden encontrar varias células espumosas en la luz capilar, y se pueden encontrar similitudes en los tejidos intersticiales, arterias y arteriolas. Las células, en la luz capilar glomerular y el mesangio, pueden verse como células que contienen lípidos "células de tejido azul marino", con la progresión de las lesiones glomerulares, pueden complicarse por la esclerosis segmentaria y la deposición de proteínas plasmáticas, Magil Cuando se encontró una tinción "O" en rojo petróleo, había una gran cantidad de "gotas de lípidos" en el glomérulo, y Stokkek et al. Tiñeron las secciones congeladas con "O" en rojo aceite, y se observaron depósitos de lípidos manchados debajo del pequeño endotelio arterial.
(2) Inmunofluorescencia: una característica típica de la microscopía de inmunofluorescencia es que todas las inmunoglobulinas y los componentes del complemento son negativos, por lo que el daño renal no está respaldado por el sistema inmunitario, sino que se informa individualmente en la pared capilar glomerular y (o La inmunoglobulina y / o el complemento fueron débilmente positivos en el área mesangial. Desafortunadamente, la inmunofluorescencia no se realizó en pacientes con depósito iónico de depósitos densos de electrones en la literatura.
(3) Características ultraestructurales: las anomalías ultraestructurales son muy obvias, la matriz mesangial y la membrana basal son penetradas por bandas transparentes (cavidades), y las bandas transparentes tienen pequeñas estructuras densas circulares o apariencias lamelares. Es un "cuerpo envuelto en membrana" compuesto de membranas. En la pared capilar, estas estructuras pueden ubicarse debajo del endotelio, en la membrana basal o debajo del epitelio. Estas estructuras especiales también pueden ubicarse en la membrana basal de la cápsula de Baumann y el túbulo renal, arterias y pequeñas Los tejidos subendoteliales e intersticiales arteriales, pero tanto en la parte extracelular, las células endoteliales glomerulares a veces se aíslan o faltan.Con los cambios anteriores, también se pueden ver partículas grandes densas y sustancias similares a la membrana en la luz. Existen "células de tejido azul marino".
Hay otros "sedimentos" de ultraestructura, que incluyen agregados de fibrillas rayados densamente teñidos y sustancias densas en electrones de grano fino, distribuidas a través de los capilares, principalmente debajo del epitelio, y la matriz mesangial, otro tipo El sedimento consiste en una estructura densa circular o en capas agrupadas. Estos tres depósitos ultraestructurales a menudo están presentes en el mismo segmento del glomérulo, o pueden existir solos. Lager et al. Estudiaron al mismo paciente con riñones repetidos durante 8 años. Los resultados de la biopsia mostraron que las fibrillas de rayas cruzadas y las estructuras densas en capas disminuyeron en la segunda biopsia renal, mientras que los gránulos densos y las áreas translúcidas de membrana aumentaron. En las primeras muestras de biopsia, los sedimentos estaban principalmente debajo del epitelio; En el espécimen, el sedimento se encuentra principalmente en el área mesangial y debajo del endotelio.
El pedículo de las células epiteliales viscerales glomerulares desapareció ampliamente y cuando se produjo la esclerosis focal, las células formaron vacuolas gruesas e inclusiones densas de lisosomas.
El daño renal también ocurre nuevamente 6 meses después o después del trasplante de riñón cadavérico.Las células de espuma se distribuyen de manera irregular en los capilares glomerulares y la íntima arterial, las secciones congeladas teñidas con aceite rojo y los estudios ultraestructurales muestran pequeños riñones. Hay una estructura lipídica extracelular presente en la membrana basal y la matriz mesangial.
2. Otro examen histopatológico El tejido no renal también puede tener inclusiones lipídicas intracelulares y extracelulares, pero el grado no es tan significativo como el riñón. Se ha encontrado que la aorta, la arteria renal y la tibia rodean los lípidos granulares, a veces visibles en espuma. En las células, hay partículas agregadas encerradas en la membrana alrededor de los vasos sanguíneos en el hígado. Hay cuerpos de mielina citoplasmáticos grandes e irregulares en las células de Kupffer. Hay gotas de lípidos redondos en las células del hígado, y se extrae el bazo. Hay grandes células de tejido de aguamarina en las muestras de biopsia, y el citoplasma está lleno de membranas densas de varias capas (cuerpos similares a la mielina), que se presume que son colesterol y fosfatidilcolinas no esterificados fagocíticos. Alcali, se encuentran células anormales similares en otras estructuras reticuloendoteliales, como los ganglios linfáticos. La membrana celular externa del seno del bazo está rodeada de partículas, y el tejido externo de la célula también es visible en el tejido ocular (partículas de la membrana).
La morfología anormal de los glóbulos rojos, el aumento de las "células objetivo" en los frotis de médula ósea y la sangre periférica, la estructura anormal de los glóbulos rojos puede estar relacionada con componentes lipídicos anormales de la membrana celular.
Diagnóstico
Identificación diagnóstica de fosfatidilcolina-colesterol aciltransferasa
Criterios diagnósticos
Tríada de anemia clínica, opacidad corneal y síndrome nefrótico, lo que sugiere el diagnóstico de esta enfermedad, pero debe diferenciarse de la enfermedad hepática, especialmente la cirrosis con enfermedad renal, una variedad de causas puede conducir a una variedad de inmunomediado En la glomerulonefritis, la membrana lipídica extracelular también está rodeada de gránulos en la membrana basal y la matriz mesangial, pero a menudo se encuentra cerca de depósitos densos en electrones. En comparación con los pacientes con esta enfermedad, el número es pequeño y la distribución es limitada. Otros puntos de identificación Incluyendo el historial de enfermedad hepática, antecedentes familiares y resultados de laboratorio, y para observar cuidadosamente las características de la inmunofluorescencia del tejido renal y la microscopía óptica, la cirrosis con enfermedad renal, la biopsia renal encontrará inmunoglobulina y complemento en la deposición glomerular, La IgA a menudo se deposita en la pared mesangial o capilar. Puede haber un aumento en las células mesangiales, un plexo vascular agrandado y un contorno de doble capa de la pared capilar. Se puede ver que se forma la "espiga ungueal" epitelial, y las células espumosas son raras. Además, clínicamente es raro. Se pueden encontrar otras características de la enfermedad hepática complicada con enfermedad renal.
Diagnóstico diferencial
1. Debe diferenciarse de la enfermedad hepática, especialmente la cirrosis con enfermedad renal.
2. A diferencia de la glomerulonefritis crónica, muchos pacientes a menudo se diagnostican erróneamente como glomerulonefritis crónica, y también deben distinguirse.
