hemoglobinuria paroxística nocturna en niños
Introducción
Introducción a la hemoglobinuria paroxística nocturna en niños La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad hemolítica crónica causada por una mutación genética hematopoyética adquirida de células madre que conduce a la enfermedad de la membrana eritrocítica. Clínicamente, hemólisis intravascular intermitente, hemoglobinuria, después del sueño. La hemólisis se caracteriza por agravamiento. Tanto los hombres como las mujeres pueden estar enfermos, más hombres, más comunes en adultos jóvenes, rara vez se ven en la infancia. Conocimiento basico Relación de enfermedad: 0.0001% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: colelitiasis trombosis dolor abdominal anemia leucemia
Patógeno
La causa de la hemoglobinuria paroxística nocturna en niños
(1) Causas de la enfermedad
Actualmente se cree que la causa de la HPN es la mutación adquirida del gen de células madre hematopoyéticas adquiridas, sangre periférica de glóbulos rojos normales y anormales, granulocitos, monocitos y plaquetas en pacientes con HPN, lo que sugiere que las células anormales se originan a partir de un clon en la médula ósea. El estudio encontró que las mujeres con mutaciones heterocigotas de G6PD mostraron eritrocitos PNH anormales con una isoenzima, que se encuentra en el cromosoma X. Se especula que estas células anormales se originan en una sola célula progenitora con la isozima anterior. Este hallazgo y una gran cantidad de estudios en los últimos años han respaldado firmemente la opinión de que las poblaciones de células anormales se originaron a partir de células progenitoras únicas. La causa exacta de las mutaciones genéticas en las células madre hematopoyéticas aún no está clara. Clínicamente, la HPN y la anemia aplásica pueden transformarse o coexistir. Por lo tanto, se especula que la posible patogénesis es que cierta fuente mutagénica causa mutaciones en las células madre hematopoyéticas, además de virus, ciertos medicamentos y otros factores conducen a la disfunción inmune, lo que hace que las células madre hematopoyéticas normales se dañen y reduzcan, y las células madre hematopoyéticas mutantes tienen una oportunidad. Proliferación y enfermedad, esta teoría aún necesita investigación para confirmar,
(dos) patogénesis
1. Fisiopatología La fisiopatología de la HPN se relaciona principalmente con la falta de un grupo de conexión de fosfolípidos de glucositol (GPI) en la superficie de la membrana celular, y la falta de conexión de GPI es secundaria al defecto de la síntesis de anclaje de GPI.
(1) Defectos de síntesis de anclaje GPI: casi todos los pacientes con HPN tienen un gen anormal de cerdo / (ubicado en Xp22), lo que puede hacer que se agregue N-acetilglucosamina al fosfatidilinositol y, por lo tanto, no puede formar un completo Ancla GPI,
(2) Deficiencia de conexina GPI: se ha encontrado que al menos 15 proteínas en células anormales de pacientes con HPN tienen diferentes grados de deficiencia, lo que está estrechamente relacionado con la función de las células anormales. Estas proteínas se pueden dividir en proteínas de defensa del complemento y moléculas inmunes. Enzimas, receptores y proteínas de granulocitos con funciones desconocidas,
2. Patogenia Actualmente se cree que la razón principal de la mayor sensibilidad de los glóbulos rojos para complementar la actividad hemolítica en pacientes con HPN es que la membrana celular carece de proteínas de membrana CD55 y CD59, lo que resulta en una regulación debilitada de la activación del complemento de la superficie de la membrana. CD55 también se conoce como aceleración de la descomposición. El factor de aceleración de la descomposición (DAF) puede aumentar la tasa de disociación o descomposición del complejo de invertasa. La falta de CD55 en la membrana de PNH anormal aumenta la actividad de la invertasa, causando que se deposite más C3 en la membrana. CD59 también se llama reacción. Inhibidor de la membrana de la lisis reactiva (MIRL), que inhibe la interacción entre C8 y C9 durante la activación del complemento. La deficiencia de CD59 en los eritrocitos PNH puede conducir a una mayor sensibilidad de los glóbulos rojos para complementar la hemólisis; La deficiencia de CD59 en las plaquetas anormales no causa la destrucción de las plaquetas, pero desempeña principalmente un papel en la HPN complicada con trombosis venosa. Debido a la desregulación de la formación de complejos de poli C9 en las plaquetas de PNH, se insertan más complejos de C9 en la membrana. Se produce más tromboxano y las plaquetas anormales de HPN son particularmente sensibles al tromboxano, por lo que los pacientes con HPN son susceptibles La trombosis concurrente, las deficiencias del receptor de Fc III (CDl6a) en los granulocitos de pacientes con HPN pueden hacer que los pacientes sean susceptibles a la infección, especialmente a las infecciones transmitidas por la sangre. Paralelamente a la gravedad de la enfermedad, actualmente se cree que la disminución de la actividad enzimática puede ser secundaria a anormalidades en los lípidos de la membrana eritrocitaria, independientemente de la hemólisis, otras proteínas de las células PNH, como CD58, CD14, CDw52, acetilcolinesterasa, fosfatasa alcalina leucocitaria Se desconoce la importancia de la pérdida del receptor de uroquinasa y del receptor de folato 3. Los glóbulos rojos de la HPN se dividen en tres tipos de acuerdo con la sensibilidad de los glóbulos rojos para complementar la hemólisis. Los glóbulos rojos de la HPN se pueden dividir en tres tipos:
(1) glóbulos rojos extremadamente sensibles: su sensibilidad a la hemólisis complementaria es de 25 a 30 veces mayor que la de los glóbulos rojos normales.
(2) Glóbulos rojos moderadamente sensibles: es de 3 a 5 veces más sensible al complemento que los glóbulos rojos normales.
(3) Glóbulos rojos normales. Clínicamente, aproximadamente el 78% de los pacientes con PNK tienen ambas (1) y (3) células, y aproximadamente el 9% de ambas células (1) y (2) existen simultáneamente, y los pacientes restantes coexisten (2) Y (3) dos tipos de células, muy pocos pacientes solamente (2) células, la gravedad de las manifestaciones clínicas está relacionada con (1) la proporción de población celular, en general, cuando (1) las células representan del 20% al 50% La hemoglobinuria puede ocurrir en ese momento, pero (2) la proporción de células es alta, las manifestaciones clínicas son en su mayoría leves y la hemoglobinuria puede no ocurrir. Además, la proporción de glóbulos rojos sensibles en algunos pacientes puede cambiar con el desarrollo de la enfermedad; Después de varios meses o años, la proporción de glóbulos rojos sensibles se reduce y la condición se reduce o alivia.
4. Inducción de los factores de hemólisis La enfermedad se agrava durante el sueño. Se desconoce la causa. Se cree que el flujo sanguíneo en los tejidos y órganos puede aumentar debido al flujo sanguíneo lento durante el sueño, lo que hace que la sangre se vuelva ácida y provoque hemólisis. Además, la infección, especialmente Las infecciones virales, los medicamentos (como la aspirina, la clorpromazina, el cloruro de amonio, el furantán, el hierro, etc.), la transfusión de sangre, la cirugía, la fatiga, el trauma, etc. pueden inducir la hemólisis.
Prevención
Prevención de hemoglobinuria nocturna paroxística pediátrica
La causa exacta de las mutaciones genéticas adquiridas en las células madre hematopoyéticas aún no está clara, infecciones, especialmente infecciones virales, medicamentos (como aspirina, clorpromazina, cloruro de amonio, furantan, hierro, etc.), transfusión de sangre, cirugía, fatiga , traumatismos, etc. pueden inducir hemólisis, por lo tanto, la prevención y el tratamiento de los incentivos anteriores conducen a la prevención del inicio de la enfermedad.
Complicación
Complicaciones de hemoglobinuria paroxística nocturna pediátrica Complicaciones colelitiasis trombosis dolor abdominal anemia leucemia
Debido a la hemólisis a largo plazo, puede causar colelitiasis. La interacción entre la membrana plaquetaria y el complemento plasmático de esta enfermedad es anormal, lo que resulta en hipercoagulabilidad de la sangre y causa trombosis. La trombosis de la vena de la extremidad inferior y la vena mesentérica es más común y se produce embolia de la vena abdominal. Dolor abdominal agudo como el abdomen agudo, si la embolia de la vena porta puede causar hipertensión portal o incluso insuficiencia hepática, la hemoglobinuria a largo plazo puede causar hemosiderina en el riñón, lo que resulta en hemosiderina, hemoglobinuria a largo plazo y sangre que contiene hierro La luteinuria puede causar pérdida de hierro en el cuerpo, lo que resulta en anemia por deficiencia de hierro, debido a trombocitopenia y función anormal, pero hay una tendencia a la hemorragia, debido a la destrucción excesiva de glóbulos rojos a largo plazo o la transfusión sanguínea excesiva puede causar ictericia o pigmentación de la piel, hígado y bazo. Hinchazón, algunos pueden tener manifestaciones clínicas de anemia aplásica, y un pequeño número de pacientes puede convertirse en leucemia aguda o mielofibrosis.
Síntoma
Hemoglobinuria paroxística pediátrica nocturna síntomas síntomas comunes ictericia guerra fría hemoglobina color de orina salsa roja o salsa de soja orina negra
El inicio es lento, el primer síntoma es anemia de diferente gravedad. La mayoría de los pacientes tienen hemoglobinuria. La orina es de salsa de soja o marrón, pero el 25% de los pacientes no tienen hemoglobinuria durante el curso de la enfermedad. La hemoglobinuria ocurre después del sueño nocturno. Cuando se despierta, es más pesado, la tarde es más ligera y dormir durante el día también puede causar convulsiones. Los episodios a menudo van acompañados de escalofríos, fiebre, dolor de cabeza, dolor abdominal, dolor lumbar y otros síntomas. El inicio de la hemoglobinuria varía mucho, y algunos ocurren ocasionalmente, algunos Las convulsiones frecuentes, a menudo acompañadas de ictericia, la causa de las convulsiones son más comunes con infecciones, medicamentos, reacciones a la transfusión, fatiga y cirugía, la cantidad de hemólisis está relacionada con muchos factores:
1. Tamaño de los clones anormales La proporción de glóbulos rojos sensibles al complemento en la circulación sanguínea varía mucho, desde 1% a 90%. Estas células están en riesgo de hemólisis.
2. El grado de anormalidad de los glóbulos rojos también es muy diferente, lo que está relacionado con la diferencia en el contenido de proteína de defensa del complemento en la superficie de la membrana celular.
3. El grado de activación del complemento, infección, reacción a la transfusión, etc. puede causar la activación del complemento. La hemólisis del sueño característica puede estar relacionada con la activación del complemento causada por la absorción de endotoxinas a través del intestino. La hemoglobinuria a largo plazo puede causar depósito de hemosiderina renal. La causa de la hemosiderina, la hemoglobinuria a largo plazo y la hemosiderina pueden causar pérdida de hierro en el cuerpo, lo que resulta en anemia por deficiencia de hierro, algunos pacientes tienen tendencia a sangrar debido a la reducción de plaquetas y su disfunción, como La hemorragia, hemorragias nasales y hemorragia cutánea, etc., la hemoglobinuria frecuente, debido a la destrucción excesiva de glóbulos rojos a largo plazo o la transfusión sanguínea excesiva pueden causar ictericia leve o pigmentación de la piel, el hígado y el bazo a menudo se agrandan levemente, algunos pacientes pueden estar en el curso de la enfermedad En las manifestaciones clínicas de la anemia aplásica, un pequeño número de pacientes puede convertirse en leucemia aguda o mielofibrosis.
Examinar
Examen de la hemoglobinuria paroxística nocturna en niños
1. La imagen sanguínea es principalmente anemia pigmentada de células positivas. Si se combina la deficiencia de hierro, es una anemia hipocrómica de células pequeñas. Los reticulocitos a menudo aumentan y a veces disminuyen; el número de glóbulos blancos a menudo disminuye, la infección a menudo aumenta y las plaquetas a menudo se reducen.
2. Cultivo de médula ósea y médula ósea Los diferentes pacientes o el mismo paciente pueden tener diferentes imágenes de médula ósea en diferentes etapas.La mayoría de los pacientes tienen hiperplasia activa de la médula ósea, principalmente glóbulos rojos jóvenes y medios y glóbulos rojos tardíos, que son más comunes en la hemoglobinuria; En un pequeño número de pacientes, la hiperplasia de la médula ósea se reduce o disminuye severamente. Es más común en la hemoglobinuria. La tinción de hierro en la médula ósea a menudo es negativa. Sin embargo, después de múltiples transfusiones o hiperplasia mieloide baja, el hierro de la médula ósea es normal o aumenta. CFU-E a menudo se puede encontrar en el cultivo de médula ósea. El número de colonias con CFU-GM y similares es menos de lo normal.
3. El examen de orina mostró hemoglobinuria, la prueba de sangre oculta fue positiva y la prueba de hemosiderina (prueba de Rous) fue positiva.
4. Prueba especial de hemólisis
(1) Prueba de hemólisis ácida (prueba de Ham): el principio es: glóbulos rojos anormales en la HPN después del suero acidificado (pH 6.2), se rompe fácilmente por el ataque del complemento activado por activación del complemento, esta prueba tiene una fuerte especificidad, positivo es Una base importante para diagnosticar esta enfermedad, la sensibilidad de la prueba depende de la concentración de iones de magnesio en el suero. Si la concentración de iones de magnesio en el suero se eleva a 5 mmol / L, la sensibilidad del experimento puede mejorarse, pero la prueba es difícil de detectar. Pequeñas poblaciones anormales de células y glóbulos rojos que son moderadamente sensibles al complemento.
(2) Prueba de hemólisis de sacarosa: esta es una prueba de detección simple. El principio es que en la solución de sacarosa con baja concentración de iones, se fortalece la unión del suero del complemento a la membrana de los eritrocitos, causando el defecto de la membrana de los eritrocitos y haciendo que se desborde la hemoglobina en los glóbulos rojos. Hemólisis, esta prueba es más sensible que la prueba de hemólisis ácida, pero la especificidad es pobre, como la anemia megaloblástica, la anemia hemolítica inmune y la leucemia de granulocitos pueden ser positivas.
(3) prueba de hemólisis del factor de veneno: este experimento también tiene una fuerte especificidad, la sensibilidad es más fuerte que la del jamón, un poco peor que el experimento de hemólisis de agua azufrada, el principio es un factor de veneno extraído de la cobra (sin hemólisis) en suero Sinérgicamente, los glóbulos rojos anormales de la PNH se rompen y se activan mediante la activación del bypass del complemento, y los glóbulos rojos normales no.
(4) Prueba de sensibilidad a la hemólisis del complemento: al observar la cantidad de complemento requerida para la hemólisis de los glóbulos rojos sensibilizados con anticuerpos, se puede determinar la proporción de glóbulos rojos anormales y su sensibilidad a la hemólisis del complemento.
5. Detección de conexión de GPI En general, la expresión de CD55 y CD59 en células sanguíneas se puede detectar mediante análisis de citometría de flujo utilizando el anticuerpo monoclonal correspondiente, que tiene la ventaja de una fácil operación en granulocitos y plaquetas, y en estas dos poblaciones celulares La proporción de células anormales es mayor que la proporción de células anormales en los glóbulos rojos, lo que está relacionado con la vida normal de granulocitos y plaquetas anormales en la circulación sanguínea. En general, la deficiencia de CD59 es la más común y la deficiencia de CD16 es la menos común. Actualmente se cree que la detección de granulocitos O la proteína ligada a GPI en los eritrocitos es altamente sensible, específica y confiable. Se pueden encontrar estudios de imágenes de rutina, como radiografías de tórax, ultrasonido B, atención a infección pulmonar, cálculos biliares e hígado, esplenomegalia, etc., angiografía Trombosis venosa, el examen de CT cerebral puede encontrar trombosis cerebral.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna en niños
Diagnóstico
De acuerdo con las manifestaciones clínicas de la anemia hemolítica, la hemoglobinuria y la prueba de hemólisis ácida son positivas, se pueden diagnosticar, para la manifestación de anemia hiperplásica y la evidencia de hemólisis no es obvia, es necesario realizar una observación de seguimiento para confirmar el diagnóstico, los criterios diagnósticos actuales de PNH de China y Los criterios de diagnóstico para el síndrome de anemia aplásica-PNH son los siguientes.
1. Criterios de diagnóstico de PNH
(1) Manifestaciones clínicas: en línea con la HPN.
(2) Pruebas de laboratorio: prueba de jamón, prueba de jarabe, prueba de hemólisis del factor de veneno, sangre oculta urinaria (o hemosiderina urinaria) y otros experimentos pueden diagnosticarse si se cumple alguna de las siguientes condiciones:
1 o más positivo.
2 es positivo, pero debe tener las siguientes condiciones: más de dos positivos o uno positivo, pero la operación es normal con un control negativo, los resultados son confiables, la repetición inmediata sigue siendo positiva; hay otra evidencia directa o indirecta de hemólisis, hay una hemoglobina positiva Apariencia urinaria; puede excluir otras hemólisis, especialmente esferocitosis hereditaria, anemia hemolítica autoinmune, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) y hemoglobinuria paroxística por frío .
2. Los criterios diagnósticos del síndrome de anemia aplásica-PNH para la conversión de anemia aplásica a HPN, o la conversión de HPN a anemia aplásica, o ambas características de la enfermedad, son síndrome de anemia aplásica-HPN, lo que indica que las dos enfermedades ocurren secuencialmente, o Cuando hay dos características de la enfermedad, que son las principales manifestaciones clínicas, el síndrome puede subdividirse en cuatro casos, y aquellos que pueden distinguirse deben marcarse:
(1) Anemia aplásica-HPN: se refiere a la afirmación original de anemia aplásica (en lugar del diagnóstico temprano de HPN), que se convierte en una HPN determinable. El rendimiento de la anemia aplásica no es obvio.
(2) Barrera PNH-aplástica: se refiere a la PNH positiva original (en lugar de la cuarta categoría a continuación), que se convierte en una anemia aplásica clara, y el rendimiento de la HPN no es obvio.
(3) HPN con características de anemia aplásica: significa que los exámenes clínicos y de laboratorio indican que la afección todavía se basa en la HPN pero está acompañada por uno o más sitios con hiperplasia de médula ósea baja, megacariocitos, reticulocitos no aumentados, etc. Obstáculo intérprete.
(4) Anemia aplásica con características de HPN: solo los exámenes clínicos y de laboratorio mostraron que la persona enferma era principalmente anemia aplásica, pero los resultados de la prueba con HPN fueron positivos.
Diagnóstico diferencial
La enfermedad debe diferenciarse de la anemia aplásica, la anemia autoinmune, el síndrome mielodisplásico (SMD), la anemia megaloblástica nutricional y otras causas de hemoglobinuria, generalmente basadas en la clínica y el laboratorio de cada una de las enfermedades anteriores. No es difícil identificar las características del examen: si la hiperplasia de la médula ósea de la anemia aplásica es baja, y los glóbulos rojos anormales como la HPN pueden detectarse, o las manifestaciones clínicas de la HPN y los exámenes de laboratorio son bajos, la hiperplasia de la médula ósea es baja y se debe sospechar la síntesis de la anemia aplásica-HPN. Algunos pacientes con SMD también pueden tener células sanguíneas anormales similares a la HPN, pero sus características básicas y el desarrollo de la enfermedad aún están dominadas por SMD, y la hemoglobinuria o HPN típica rara vez aparece.
