mucolipidose type II
introduction
Introduction au type de maladie visqueuse de stockage de type II Le type II de maladie visqueuse de stockage s'appelle également maladie de cellule d'inclusion (maladie de cellule I). Ses caractéristiques cliniques ressemblent davantage au syndrome de Hurler, qui se manifeste par des anomalies cliniques et radiologiques évidentes à la naissance, une réponse lente, mais aucun mucopolysaccharide urinaire, la culture de fibroblastes cutanés comporte un grand nombre de corps d'inclusion cytoplasmiques de grande taille, Leroy et al (1967). La maladie a été découverte pour la première fois et Spranger (1970) l'a classée dans la catégorie des mucolipidoses de type II. Connaissances de base La proportion de la maladie: le taux dincidence est denviron 0,002% à 0,003% Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications: luxation congénitale de la hanche, hernie inguinale, déformation courte de la nuque
Agent pathogène
Étiologie de type II, maladie du stockage de la mucine
(1) Causes de la maladie
La cause de la maladie de stockage visqueux est la transmission autosomique récessive.
(deux) pathogenèse
La maladie est causée par divers défauts d'hydrolase, dont le défaut biochimique fondamental réside dans le fait que les sites de reconnaissance de plusieurs enzymes lysosomales sont anormaux et que l'association normale d'enzymes lysosomales nécessite une détection intracellulaire. Action synergique, à savoir synthèse cellulaire, sécrétion d'hydrolase, reconnaissance d'hydrolase à la surface des cellules, suivie de l'absorption par les lysosomes, immobilisation dans les lysosomes, reconnaissance de l'hydrolase à la surface des cellules, à la fois la surface des cellules et l'hydrolase lysosomale Il existe des sites spécifiques et on pense que plusieurs enzymes lysosomales sont impliquées dans la reconnaissance des enzymes lysosomales provoquées par des mutations du gène de type II de la maladie de stockage visqueuse, c'est-à-dire que les sous-unités de reconnaissance dans la structure moléculaire de l'enzyme sont anormales.
Strecker et al. (1976) ont constaté que le déficit en neuronase tissulaire chez les patients atteints de cette maladie pouvait être lié à des anomalies dans les sites de reconnaissance de diverses hydrolases lysosomales, telles que l'hexosaminidase, la -glucuronidase, la - Le site de reconnaissance de la galactosidase et analogues est déficient, causant une neutralité excessive, et le mucopolysaccharide acide et le mucus se déposent dans les cellules des tissus pour provoquer la maladie.
Pathologie: Les modifications histologiques sont principalement limitées aux cellules interstitielles. La biopsie du foie montre que la plupart des cellules de Kupffer ont une morphologie normale, tandis que les hépatocytes sont remplis de divers types de corps d'inclusion pouvant contenir des gouttelettes de graisse non enveloppées, ainsi que 0,7 ~ Corps d'inclusion de 50 µm, ces inclusions sont exprimées en différents degrés de cristaux rectangulaires et sont situées dans le matériau du microfilament, lequel est recouvert d'une membrane. Le corps de la plupart des inclusions dans les cellules du foie contient des substances hydrophiles et la couche est stratifiée. La structure ou la forme globulaire des cellules du sac rénal (Bowan) montrait des corps d'inclusion similaires dans les hépatocytes, dont la taille était de 0,3 à 4,0 m, positifs pour la coloration au PAS, des neurones du tissu cérébral et des cellules gliales au microscope. Ce qui suit montre que, normalement, mais au microscope électronique, les neurones, les cellules étoilées et les cellules épithéliales périvasculaires ont des corps d'inclusion transparents de 0,3 à 1,5 µm, entourés de vacuoles d'enveloppe et d'une matrice granulaire uniforme et fine dans les vacuoles. Le substrat contient une petite quantité de structure en couches et un corps d'inclusion hydrophile et dense est entouré d'une capsule.La biopsie de l'humérus montre que le chondrocyte contient une grande quantité de lysosomes, des lysosomes. Il existe de petits corps d'inclusion réticulés, granulaires et membraneux.La coloration histochimique montre que le corps d'inclusion contient des mucopolysaccharides et des mucosités neutres et acides.Un examen microscopique peut révéler une ossification évidente du cartilage, accompagnée d'une hyperplasie complète. Dans la zone de décalcification du cartilage hypertrophique, l'os trabéculaire initial est court et le péricarde est mélangé à une zone cartilagineuse persistante. Les fibroblastes de tous les organes contiennent un grand nombre de vacuoles entourant l'enveloppe, ce qui en fait les fibroblastes. Les lymphocytes périphériques clairs, ressemblant à des ballons, peuvent également avoir la plupart des vacuoles de grande taille, les corps d'inclusion de tous les fibroblastes d'organes sont pléomorphes, allant des vacuoles transparentes aux corps ou couches hydrophiles denses.
La prévention
Prévention des maladies visqueuses de type II
Prévention primaire
Prévention des maladies génétiques, en plus des enquêtes épidémiologiques du point de vue de l'ensemble de la population, dépistage des porteurs, surveillance génétique et suivi environnemental de la population, orientation en matière de mariage et de naissance, efforts visant à réduire l'incidence des maladies génétiques dans la population, amélioration de la qualité de la population En outre, pour les individus, des mesures préventives efficaces doivent être prises pour éviter la naissance de progénitures génétiquement malades (c.-à-d. L'eugénique) et les variations génétiques, notamment: examen prénuptial, conseil en génétique, soins prénatals et traitement précoce des maladies génétiques. .
(1) Examen pré-matrimonial: examen pré-matrimonial (c.-à-d. Soins de santé matrimoniaux), il s'agit d'un lien important pour assurer le bonheur des hommes et des femmes après le mariage, la santé des générations futures. L'objectif de l'examen pré-matrimonial est de:
1 Enquête sur les maladies génétiques, y compris une enquête détaillée sur létat de santé des hommes et des femmes et des membres de leur famille, les antécédents médicaux et les traitements, en particulier la présence ou non de malformations congénitales, les antécédents génétiques et les antécédents de mariage des proches, si nécessaire, des enquêtes sur la famille, des examens du groupe sanguin, Examen chromosomique ou diagnostic génétique pour détecter les porteurs;
2 examen physique complet, principalement pour maladies infectieuses aiguës, tuberculose ou maladies cardiaques, hépatiques, rénales sévères, inflammation chronique des voies urinaires et autres maladies pouvant constituer une menace sérieuse pour la santé des personnes ou des conjoints, ainsi que pour l'anémie sévère de la femme, le diabète, etc. La détection de la maladie causée par le ftus et la mobilisation après la cure peuvent être mariées;
3 Vérifiez les organes reproducteurs mâles et femelles, détectez les malformations des organes sexuels, la déformation sexuelle et dautres maladies, de manière à prendre des mesures très tôt.
(2) Conseil génétique: Le conseil génétique est un cas dans lequel le clinicien et la génétique répondent aux questions concernant l'étiologie, le mode héréditaire, le diagnostic, le traitement et le pronostic de maladies héréditaires. Evaluez la probabilité que l'enfant d'un enfant souffre d'une maladie et donnez des conseils et des recommandations au patient et à ses proches.
1 atténuer la douleur physique et mentale des patients, réduire la pression psychologique des patients et de leurs proches, les aider à traiter correctement les maladies génétiques, comprendre la probabilité de morbidité, prendre les mesures de prévention et de traitement appropriées;
2 réduire l'incidence des maladies génétiques dans la population, réduire la fréquence des gènes nuisibles et réduire les possibilités de transmission.
2. Le principe général dans le traitement des maladies génétiques est d'interdire leur évitement, d'éliminer le reste, d'ajuster leur équilibre métabolique, de prévenir l'apparition de symptômes.
(1) Corriger les troubles métaboliques: il sagit de la méthode la plus importante pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires, dont le champ dapplication sélargit également avec lapprofondissement de la compréhension de la pathogénie et des processus intermédiaires des maladies métaboliques héréditaires.
1 contrôle de l'alimentation (interdit): lorsque les anomalies métaboliques provoquent le manque de certaines substances essentielles dans l'organisme, elles sont complétées par un régime; lorsque les substances métaboliques sont stockées, la consommation des métabolites ou de leurs précurseurs est limitée. Le maintien d'un équilibre, un régime pauvre en phénylalanine chez les patients atteints de phénylcétonurie en est un bon exemple, mais il peut également réduire la consommation en limitant l'absorption de substances spécifiques, telles que la phénylalanine aminohydrolase chez les patients atteints de phénylcétonurie. Les capsules qui convertissent la phénylalanine dans les aliments en acide phénylacrylique sont éliminées.
2 réduire le substrat (au reste): quand la maladie causée par le métabolisme des substances nocives, vous pouvez contrôler ou améliorer la maladie en réduisant les substances nocives et en réduisant la concentration de ses précurseurs et dérivés métaboliques, en éliminant ou en réduisant ses effets toxiques Les symptômes, les méthodes principales sont les suivantes: A. chélation ou promotion de lexcrétion, B. échange plasmatique et liaison par affinité, C. changement de voie métabolique, D. pontage chirurgical, E. inhibition métabolique.
3 produits de substitution (pour compenser): Lorsque le produit de réaction enzymatique important est insuffisant et cause la maladie, il peut directement compléter les produits finaux essentiels correspondants, tels que donner l'hormone de croissance aux patients nains hypophysaires et résister aux patients hémophiles. Protéine de lhémophilie (facteur de coagulation), qui est une immunoglobuline correspondante chez les patients atteints dun déficit immunitaire héréditaire.
(2) Correction de l'activité enzymatique anormale:
1 Supplément de coenzyme: certaines maladies génétiques, dont lactivité enzymatique anormale peut impliquer:
A. Un site de liaison pour une coenzyme ou une vitamine spécifique.
B. Processus actif de transport ou de biosynthèse des coenzymes, conduisant à une anomalie, de nombreuses coenzymes sont nécessaires à l'activité normale de l'enzyme entière. Il est donc utile de compléter le composant coenzyme pour induire l'augmentation de l'activité enzymatique, ce qui peut provoquer la dégradation de l'enzyme entière dans les cellules. Ralentissez la vitesse, augmentez la demi-vie de l'enzyme et réduisez la constante de Michaelis (Km) de la réaction enzymatique Actuellement, plus de 25 maladies génétiques ont été traitées avec cette méthode, telles que la cobalamine (B12) pour le traitement de diverses anémies et de l'ongle. Base malonateuria et autres.
2 Induction enzymatique ou rétro-inhibition: un autre traitement pour le déficit enzymatique consiste à utiliser des médicaments pour augmenter lactivité enzymatique résiduelle afin daméliorer les taux métaboliques, tels que le phénobarbital et les médicaments apparentés pouvant fortement stimuler la formation de réticulum endoplasmique lisse L'accélération de la synthèse d'enzymes spécifiques dans le réticulum endoplasmique, y compris l'UDP glucuronyltransférase hépatique, constitue une base théorique pour le traitement du syndrome de Gibert et du syndrome de Crigler-Najjar avec du phénobarbital.
La rétro-inhibition est une forme importante de nombreuses régulations métaboliques.Pour l'accumulation de substrats ou de leurs précurseurs causée par certaines anomalies enzymatiques, la rétro-inhibition par d'autres métabolismes de dérivation peut améliorer l'activité enzymatique et réduire le substrat accumulé. L'inhibition a été utilisée comme méthode de traitement de la porphyrie aiguë.
3 Transplantation allogénique: en implantant le même type de cellules, tissus ou organes contenant des gènes normaux chez des personnes génétiquement malades, afin de produire les enzymes actives correspondantes et d'autres produits géniques dans le récepteur à des fins thérapeutiques, les greffons sont au niveau du récepteur. Il y a deux mécanismes qui fonctionnent:
A. Produire une enzyme active métabolisée in situ pour éliminer le substrat de stockage initial.
B. libération d'enzymes actives, coenzymes ou facteurs immunologiquement actifs dans le sang, distribués dans d'autres tissus du corps pour jouer un rôle, ont jusqu'à présent réalisé de telles allogreffes d'organes et organes sont: rein, foie, glande surrénale, moelle osseuse, thymus, rate, pancréas Etc. Certains ont obtenu des résultats significatifs.
4 traitement enzymatique substitutif: apportez directement les enzymes normales correspondantes aux patients présentant un déficit enzymatique.Dans le développement de la technologie enzymatique et du génie cellulaire, la technologie du génie génétique, il est possible de fournir des préparations enzymatiques suffisantes de haute pureté. Il a une longue demi-vie, une faible antigénicité, une bonne orientation, etc. Les méthodes couramment utilisées pour cela sont:
A. La préparation enzymatique est conditionnée en utilisant un support tel qu'une microcapsule, un liposome ou une ombre de globules rouges pour réduire l'immunogénicité et prolonger la demi-vie.
B. Application de la reconnaissance moléculaire médiée par le récepteur pour améliorer la directivité.
C. Pour certaines maladies de stockage lysosomales, étant donné que les sédiments peuvent être diffusés dans le sang et maintenir un équilibre dynamique, ils peuvent être traités par la méthode "d'élimination de l'équilibre".
(3) Thérapie génique: La thérapie génique est une nouvelle méthode de traitement qui utilise la technologie de transfert génétique pour introduire directement du matériel génétique dans des cellules germinales ou des cellules somatiques afin de traiter des maladies génétiques et dautres maladies. Corriger fondamentalement les anomalies phénotypiques des maladies génétiques.
1 Stratégie de base de la thérapie génique: Au cours des dix dernières années, la recherche en thérapie génique a été florissante et de nombreuses idées nouvelles et nouvelles ont été proposées.
A. Correction in situ et remplacement in situ du gène, le but de cette stratégie est de réparer le gène muté in situ sans affecter la structure et la fonction des autres gènes lentourant, avec correction in situ Pour les mutations ponctuelles ou les mutations de gènes à petite échelle, il est proposé de les réparer par des méthodes spécifiques.Remplacement in situ, il est idéal de supprimer les gènes présentant un large éventail de mutations et de les remplacer par des gènes normaux. La méthode la plus directe pour remédier à la variation génétique, la recherche actuelle sur un certain nombre dintégrations dirigées vers des sites intracellulaires de mammifères (recombinaison homologue), fournit des preuves théoriques et expérimentales de cette stratégie, mais na pas été utilisée dans des essais humains.
B. L'augmentation ou la complémentation de gènes, transfère le gène fonctionnel exogène dans la cellule malade ou le génome individuel sans changer le gène défectueux lui-même, et l'exprime pour compenser la perte du gène malade. Cette stratégie est actuellement la méthode la plus étudiée et la plus mature.
C. Introduire un gène antisens ou un autre gène qui cible un produit dexpression génique anormal dans une cellule et le supprimer, ou un traitement dinhibition du gène ou une immunité intercellulaire.
2 Les aspects techniques de la thérapie génique sont les plus étudiés dans de nombreuses stratégies de thérapie génique, les plus avancées et les plus appliquées dans les essais cliniques étant les stratégies de renforcement génique.L'ensemble du processus de recherche comprend généralement la recherche préclinique et la recherche clinique.
A. Choix de la maladie: À l'heure actuelle, le traitement de choix pour la thérapie génique est une maladie déficiente à un gène unique. Les conditions de base pour la sélection comprennent souvent:
La base génétique est relativement claire et le gène cible peut être cloné in vitro.
b) L'expression des gènes n'a pas besoin d'être régulée avec précision, elle est souvent ouverte et le niveau physiologique du produit n'est pas élevé.
c) Il a un certain taux d'incidence, qui est nocif, et il existe encore d'autres mesures de traitement efficaces.
La Chine est lun des pays qui a mené des recherches sur la thérapie génique plus tôt.Xue Jinglun de lUniversité de Fudan et dautres pays ont choisi lhémophilie comme objet de recherche en fonction de ces conditions, obtenant de bons résultats et atteignant le niveau avancé mondial. Le niveau actuel de recherche est présenté.
B. Sélection des cellules cibles: Les cellules cibles pour la thérapie génique peuvent être divisées en deux catégories principales: les cellules germinales et les cellules somatiques, ce qui conduit à la classification de la thérapie génique germinale et de la thérapie génique somatique, si elles peuvent être sur des cellules germinales ou des cellules embryonnaires précoces. La réparation ou le remplacement de gènes, les défauts génétiques peuvent être corrigés, les maladies génétiques peuvent non seulement être traitées à l'époque contemporaine, mais peuvent également transmettre de nouveaux gènes à la génération suivante et également réduire un gène néfaste pour la population. C'est un remède idéal pour les maladies génétiques. En raison de la biotechnologie moderne, des limitations théoriques et de la manipulation génétique des cellules germinales impliquant de nombreux facteurs tels que l'éthique, la moralité et le droit dans la société humaine, les tests sur les animaux ne peuvent être effectués que pendant une longue période. En 1985, le gouvernement américain avait stipulé que Les essais de thérapie génique chez l'humain se limitent aux cellules somatiques et ont été utilisés comme cellules cibles: cellules souches hématopoïétiques, hépatocytes, fibroblastes, cellules endothéliales, lymphocytes, etc.
C. Méthodes de transfert et de transfert de vecteurs: la clé de la thérapie génique est la construction de vecteurs de transfert et d'expression appropriés et la sélection de méthodes de transfert de gènes efficaces: vecteurs couramment utilisés: vecteur rétroviral, vecteur plasmidique et adénoviral, virus adéno-associé Les vecteurs, en plus des vecteurs liposomes, il existe quatre types principaux de méthodes de transfert de gènes:
Méthode chimique: méthode de précipitation principalement au phosphate de calcium.
b) Méthode physique: conductance et micro-injection couramment utilisées.
c) Méthode de fusion membranaire: meilleure méthode dencapsulation dans les liposomes.
d) Méthode virale: désigne principalement le transfert de gène à médiation par un rétrovirus et un adénovirus.
3 Perspectives de la thérapie génique: Le concept de thérapie génique est publié depuis des décennies, il y a près de 10 ans déjà, et avec le développement des techniques modernes de biologie moléculaire (notamment la technologie de recombinaison de l'ADN), il a acquis une théorie puissante. Des méthodes fondamentales et techniques ont été soutenues et mises en pratique En 1990, deux patients présentant un déficit immunitaire sévère causé par un déficit en adénosine désaminase (ADA) ont été traités avec succès par thérapie génique, qui a marqué le début d'une nouvelle étude en thérapie génique. À ce stade, des scientifiques biomédicaux du monde entier, avec le soutien de divers ministères et de différentes forces sociales, ont lancé une recherche exhaustive sur la thérapie génique, allant dune maladie génétique unique à une tumeur, une maladie infectieuse et dautres maladies. De nouveaux concepts, tels que thérapie de régulation génique et thérapie de suppression de gène, ont été proposés: au début du premier semestre 1994, plus de 100 programmes d'essais cliniques avaient été approuvés et certains avaient donné de bons résultats. Pas longtemps, il faut beaucoup de recherche et d'exploration pour être largement utilisé en pratique clinique, en particulier les aspects suivants:
A. Une compréhension plus approfondie des bases moléculaires d'un plus grand nombre de maladies génétiques et des mécanismes de régulation de l'expression des gènes, qui constituent la base de la thérapie génique.
B. Construisez des vecteurs qui sont exprimés et transférés plus efficacement et en toute sécurité.
C. Mise en place dune méthode de transfert de gènes plus simple et plus efficace.
D. Intégration de points fixes, système de réparation in situ et autres technologies.
E. Plus proche du modèle animal réel (en particulier du modèle animal transgénique), qui est le seul moyen de tester précliniquement la thérapie génique.
F. Discussion sur l'éthique de la thérapie génique des cellules somatiques, de la thérapie génique des cellules germinales et de la législation connexe en matière de gestion scientifique et technologique.
G. Il est également nécessaire de bien prendre en compte les éventuels effets néfastes de la thérapie génique, tels que les graves conséquences de linsertion de mutations, la récupération du vecteur viral défectueux après reconstitution et les dommages potentiels de gènes étrangers dans lorganisme. La thérapie génique, la seule à partir de l'anomalie génétique elle-même, devrait permettre de guérir complètement la nouvelle approche thérapeutique des maladies génétiques.Elle a un avenir très attrayant, mais elle a encore besoin de recherches approfondies et d'une exploration approfondie des bases théoriques, des méthodes techniques et de l'éthique. Afin de sadapter au modèle médical moderne, il a été accepté par les populations et est devenu un moyen efficace de prévention et de traitement des maladies humaines.
Complication
Complications de maladies visqueuses de type II Complications Hernie inguinale luxation congénitale de la hanche Déformation du cou court
La luxation congénitale de la hanche peut compliquer la vie des enfants.Les enfants de sexe masculin peuvent être atteints de hernie inguinale ou avoir un foie hypertrophié. Après un an, murmure systolique, court cou, déformation thoracique et microcéphalie peuvent survenir.
Symptôme
Stockage visqueux symptômes de la maladie de type II symptômes courants affaissement du pont nasal effraction de la hanche luxation répétée infection des voies respiratoires supérieures hypertrophie orbitaire cou et abdomen courts hypertrophie gingivale hypertrophiée contracture articulaire difformité thoracique souffle systolique
De nombreuses anomalies peuvent être observées à la naissance, telles que luxation congénitale de la hanche, hernie inguinale masculine, visage rugueux, os anormaux, mouvements limités et tonus musculaire systémique bas, mais il est généralement impossible de poser un diagnostic pendant la période néonatale. Six mois après la naissance, la longueur du bébé peut être dans les limites de la normale, mais la tension musculaire systémique est basse, vous ne pouvez pas vous rouler dans le lit, le support de tête est médiocre et de nombreuses apparences anormales. Certains cas peuvent présenter un retard mental grave.
Le visage est progressif et rugueux, le front est haut, les hémorroïdes internes sont en daim, les paupières sont épaisses, le pont du nez est plat, le nez est bouleversé, les gencives prolifèrent, la cornée est claire, mais on peut constater que la lampe à fissure présente des anomalies matricielles diffuses subtiles et que les décharges nasales ont augmenté. Infections respiratoires récurrentes, pneumonie et otite moyenne, mouvements articulaires limités, contracture, peau tendue et épaisse, distension abdominale, foie hypertrophié, mouvements lents, souffle habituellement systolique, cou court après un an , difformité thoracique et microcéphalie.
Examiner
Examen de type II sur les maladies visqueuses du stockage
Il nya pas de mucopolysaccharide acide en excès dans lurine et il existe des corps dinclusion dans les fibroblastes cutanés en culture et divers tissus, ainsi que divers défauts enzymatiques dans le lysosome, tels que la -galactosidase, le N-acétyl-galactose. Laminéase, la -glucosamine, larylthioestérase, la fucosidase, etc., ainsi que lactivité de ces enzymes dans le sérum sont augmentées et le gonflement du lysosome est observé par microscopie électronique, laquelle est remplie dune substance dense avec une capsule.
Examen aux rayons X: une dysplasie osseuse multiple a été constatée aux rayons X, la formation de nouveaux os périostés est évidente dans la petite enfance, en particulier à la périphérie du fémur et du tibia, alors que la dysplasie osseuse peut être progressive. L'exacerbation survient à l'âge de deux ans, le membre supérieur a un os long et court, l'humérus est incomplet, le cotyle est peu profond et la colonne vertébrale se modifie sous la vertèbre thoracique et la vertèbre lombaire supérieure. La cuisse et le dos sont courbés, les côtes sont en forme de bateau, l'os métacarpien est irrégulier, élargi et conique, la phalange en forme de balle, le crâne est épaissi et il peut y avoir des signes d'élargissement du coeur et d'infection pulmonaire.
Diagnostic
Diagnostic de type II et identification de la maladie de stockage visqueuse
Selon les symptômes cliniques, les résultats de rayons X, les résultats de laboratoire et l'absence de mucopolysaccharide dans l'urine, la maladie peut être diagnostiquée initialement et les fibroblastes cutanés en culture et divers tissus ont un corps à inclusion et de nombreux lysosomes. Défauts enzymatiques tels que -galactosidase, N-acétyl-galactosaminase, -glucosamine, arylthioestérase, fucosidase, etc., alors que l'activité de ces enzymes dans le sérum est accrue, au microscope électronique. Lexamen permet dobserver le gonflement du lysosome et la substance dense avec la capsule y est remplie pour permettre le diagnostic.
Ce type de maladie visqueuse de stockage doit être différencié des autres types de maladies visqueuses de stockage.
