Hémophilie B
introduction
Introduction à l'hémophilie B L'hémophilie B (HB) est une maladie héréditaire au profil génétique et aux performances hémorragiques similaire à celui de l'hémophilie A; sa pathogenèse est le manque de facteur IX. Connaissances de base La proportion de la maladie: 0.005% Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications: saignements gastro-intestinaux
Agent pathogène
Hémophilie B cause
(1) Causes de la maladie
Les défauts et les anomalies de structure moléculaire de FIX sont des modifications physiopathologiques fondamentales de l'hémophilie B.
1. Structure et fonction du FIX: Le FIX humain mature est une glycoprotéine monocaténaire composée de 415 résidus dacides aminés (416 acides aminés de FIX bovin) dun poids moléculaire de 55 000, dont environ 20% sont des sucres synthétisés dans des hépatocytes. Dans le processus de sécrétion modifiée par FIX, qui libère un peptide signal de 28 acides aminés et un propeptide de 18 acides aminés, FIX fait partie des facteurs dépendants de la vitamine K. Par rapport à d'autres facteurs dépendants de la vitamine K, sa séquence d'acides aminés et sa structure fonctionnelle sont surprenantes. Similitude, à partir de l'extrémité N-terminale, FIX est constitué de quatre régions fonctionnelles, la région acide r-carboxyglutamique (région Gl), la région analogue à un facteur de croissance épidermique (région EGF), la région peptidique activante et la région catalytique.
Il existe 12 résidus dacide glutamique dans la région de Gla. En présence de vitamine K, la carboxylase joue le rôle dacide r-carboxyglutamique.Le FIX est lié aux ions calcium et fonctionne par le pont de calcium qui relie la surface des phospholipides. Connexes.
L'EGF, la région comprenant EGF1 et EGF2, a récemment été considéré comme jouant un rôle important dans l'activation de FX. La région du peptide d'activation contient 35 résidus d'acides aminés, à savoir le peptide alanine 146-arginine 180, dans FXIa ou FVIIa et le facteur tissulaire. Sous l'action du complexe, le FIX est clivé à deux sites de la liaison peptidique arginine 145-alanine 146 et de la liaison peptidique arginine 180-valine 181, libérant les peptides acides précités de 35 acides aminés, et le FXa peut également Pour la lyse de ces deux sites, le FIX actif obtenu est appelé FIXa, formant la chaîne légère tyrosine 1-arginine 145 N-terminale et la chaîne lourde 181-thréonine 415 C-terminale, chaîne légère. La chaîne lourde est liée par une liaison disulfure à la cystéine 132-cystéine 289.
Il existe une autre voie dactivation non physiologique dans FIX: la protéine du venin de serpent Russell ne coupe que le deuxième site ci-dessus, ne libère pas de peptides et possède également une activité biologique, appelée FIX; le clivage du deuxième site est donc essentiel pour lactivation de FIX. Seule la première scission est biologiquement inactive et la région catalytique est équivalente à la chaîne lourde de FIXa, avec un triade catalytique possédé par une sérine protéase typique.A l'emplacement de FIX, il s'agit de l'histidine 221, de l'acide aspartique 269 et de la sérine. En 365, le facteur IX activé (FIX) active les effets FX en présence du cofacteur FVIIIa, des ions calcium et des phospholipides.
2. Gène FIX et gène défectueux: le gène FIX est situé à l'extrémité du bras long du chromosome X (Xq27), la longueur du gène est de 34 kb, dont 8 exons et 7 introns, sa longueur d'ARNm est de 2,8 kb, défaut génétique de l'hémophilie B De nombreux cas ont été signalés, notamment des mutations ponctuelles, des modifications du cadre, des délétions, des insertions et d'autres anomalies responsables de modifications de la structure et du fonctionnement des protéines FIX. Plus de 400 anomalies génétiques ont été à l'origine de l'hémophilie B, répartie dans divers domaines fonctionnels de FIX, La figure 1 montre le nombre de mutations différentes connues pour chaque région fonctionnelle de FIX avant 1996. Le tableau 2 répertorie certaines mutations connues du gène FIX, et environ 30% des mutations se produisent dans la séquence dinucléotide de CPG, y compris C. T, G Une conversion, une molécule qui affecte souvent le dysfonctionnement des résidus d'arginine, peut également générer un codon d'arrêt pour former une mutation non intentionnelle, et présente un intérêt particulier pour une mutation qui se produit dans la région du promoteur 5 'conduisant à FIX Leiden. Phénotype hémophilie FIX: C et FIX: Ag sont très faibles à la naissance ou au début de l'enfance, mais atteignent progressivement plus de 60% à la fin de l'adolescence (Tableau 2). On pense actuellement que des mutations dans certaines régions promotrices perturbent les facteurs de transcription. Liaison, entraînant la transcription du gène FIX vers le bas Après la puberté, les androgènes peuvent surmonter les défauts de transcription et maintenir un certain niveau de FIX.L'hémophilie B est caractérisée par un test de prothrombine (Prr) normal pour la thromboplastine cérébrale de lapin et un allongement de la thromboplastine cérébrale bovine. La mutation faux-sens affecte les résidus d'acides aminés en 180, 181 et 182 de la protéine FIX et plusieurs résidus proches de la région du site actif, ce qui entraîne un variant de FIXBm avec une réaction anormale avec la thromboplastine de cerveau bovin.
(deux) pathogenèse
1. Anticorps anti-facteur IX: La perte complète du gène du facteur IX provoque une hémophilie B grave avec antigène négatif, ce qui peut amener le traitement substitutif par le facteur IX à produire un anticorps anti-facteur IX, mais il est difficile d'expliquer complètement l'anticorps par la perte complète du gène du facteur IX. Cela est dû au fait que tous ces patients ne produisent pas de telles réactions et que certains patients porteurs d'anticorps anti-facteur IX ne présentent pas toutes les pertes génétiques, comme un anticorps anti-facteur IX plasmatique, le test génétique est toujours positif et peut donc être considéré comme facteur IX. Le manque de gènes n'est pas le seul facteur qui remplace la formation d'anticorps thérapeutiques et le mécanisme reste à élucider.
2. Réactions croisées (CRM): Près du tiers des patients atteints d'hémophilie B ont présenté une réaction positive aux substances croisées (CRM). Le taux d'anticorps anti-facteur IX était normal chez ces patients et l'activité du facteur IX avait diminué dans une certaine mesure. Il existe des molécules de facteur IX fonctionnellement inactives ou non fonctionnelles dont le mécanisme est une mutation qui affecte le traitement protéique post-traductionnel, la -carboxylation, la liaison des lipides, l'activation du zymogène et la reconnaissance des substrats et l'activité enzymatique, ainsi qu'une classe de CRM Chez les patients, l'extrait de cerveau humain a été utilisé comme temps de prothrombine dans la phase plasmatique I. L'extrait de cerveau bovin a été utilisé comme temps de prothrombine dans la phase plasmatique 1. Ces patients hémophiles ont été appelés type BM (M est le premier patient). Le nom de famille de la lettre), le mécanisme peut être que la mutation mène à la structure anormale du facteur IX et à l'inhibition compétitive de l'action du facteur IX.
3. Mutations génétiques: 378 mutations ponctuelles (comprenant des mutations faux-sens et des mutations non-sens) ont été découvertes jusqu'à présent et plusieurs rapports ont souligné que la séquence dinucléotide de CPG est un point chaud de mutation et que la séquence de CPG consiste en six Il est composé de quatre génotypes reproducteurs de l'arginine, une cause importante de mutations ponctuelles spontanées.Les dinucléotides CPG découverts jusqu'à présent codent pour 20 séquences de facteur IX avec un taux de mutation 150 fois supérieur au taux de transfert initialement prévu. Dans un groupe de 51 substitutions de paires de bases simples, 27 cas étaient des dinucléotides CPG, dont le phénotype était situé à la surface de la protéine Factor IX, qui stabilisait la structure protéique et la mutation de l'arginine. Des réductions significatives en acides aminés supplémentaires, ou en arginine, affectent la fonction des protéines, entraînant une diminution de l'activité du facteur IX.
4. Suppression de gènes: le facteur IX Seattle-1 survient dans la perte endogène des exons 5 et 6 dans le gène, entraînant le clivage de la protéine du facteur IX en une masse moléculaire relative de 36 000, exclue de l'urine, du facteur IX au Yémen et du facteur IX à Tubingen Il existe des délétions des exons 1 à 3, qui entraînent différents degrés de délétion en 5 ', le facteur IX de Hanovre manque des exons 4 et 5 et le facteur IX Strasboarg a une valeur de 2,8 kb, y compris l'exon 4. Suppression, c'est-à-dire incapable de coder chaque région de type EGF, 30% de l'antigène normal du facteur IX peut toujours apparaître comme un phénotype grave de l'hémophilie B, le facteur IX Seattle-2 a une délétion de 1769 adénine nucléotide, cette délétion se produit Au moment du décalage de trame, le cadre de lecture de la traduction est modifié de sorte que la suppression et les parties suivantes ne soient pas traduites, ce qui entraîne une protéine inactive et des mutations à la jonction des exons 6 et 3 provoquent une mauvaise liaison de l'ARNm transcrit, traduction Si cela nest pas possible, aucun antigène du facteur IX nest produit, et certaines mutations faux-sens entraînent également une diminution de lactivité du facteur IX, comme le facteur IX London-8 (cys 336 Arg).
5. Insertion de gènes: l'insertion de gènes peut également causer l'hémophilie B. Par exemple, l'hémophilie B Elsalvador insère un fragment de 6,1 kb près de l'exon 4, ce qui ne donne que 1% de l'activité du facteur IX et 6% de l'antigène. Linsertion du fragment de 2 kb se produisant à lintron 6 et la délétion du fragment de 1 kb sont appelées hémophilie B Sydney et le sang périphérique est totalement exempt de lantigène facteur IX.
La prévention
Prévention de l'hémophilie B
1. Comme pour l'hémophilie A, les cas graves doivent faire l'objet d'un traitement alternatif avant l'examen traumatique et le traitement traumatique. L'exercice musculaire et le traitement préventif ont le même sens que l'hémophilie B.
2. Les activités graves ou sujettes aux blessures, à l'exercice et au travail doivent être évités pour réduire le risque de saignement.
3. Établir un conseil génétique, un examen strict avant le mariage et renforcer le diagnostic prénatal pour réduire le nombre d'enfants nés hémophiles.
Complication
Complications de l'hémophilie B Complications, saignements gastro-intestinaux
Les comorbidités les plus courantes sont les saignements des voies urinaires, les saignements gastro-intestinaux et d'autres zones de saignements des muqueuses. Les saignements du système nerveux central sont une complication mortelle.
Symptôme
Les symptômes de l'hémophilie B, les symptômes habituels du saignement après l'extraction ne se limitent pas à la tendance au saignement. Saignements utérins anormaux Formation d'hématomes Saignements intra-articulaires
Les manifestations cliniques de l'hémophilie B sont similaires à celles de l'hémophilie A, principalement en raison de complications causées par une hémorragie et une hémorragie, ainsi que de complications liées à un traitement alternatif. La corrélation horizontale, saignements articulaires répétés conduisant à une hémopathie chronique hémophilique et à la formation dun hématome, constitue les manifestations cliniques caractéristiques du saignement, des saignements post-traumatiques, des saignements après extraction de dents et des saignements postopératoires. Le saignement de You B est lié à un traumatisme. Il existe également un traumatisme lors d'un "saignement spontané", mais il n'est pas facile d'attirer l'attention.
En fonction de la gravité des saignements et du niveau FIX: C, il peut être divisé en deux catégories: lourd (FIX: C <2%), moyen (FIX: C2% ~ 5%), léger (FIX: C 5% ~ 25%) et subclinique. (FIX: t225% ~ 45%), il existe aussi des FIX: t25% ~ 40% divisés en types légers et non subcliniques, il faut prêter attention aux fluctuations des erreurs de mesure FIX: C, la classification doit être combinée avec la gravité des manifestations cliniques, Lourde, intermédiaire et légère, chacune représentant un tiers de l'hémophilie B.
Examiner
Examen de l'hémophilie B
Le test de dépistage utilisé pour diagnostiquer l'hémophilie A est également applicable à l'hémophilie B, aux PTT prolongés, aux PT et TT normaux, le sérum peut corriger le temps de PTT prolongé, mais le sulfate de baryum (ou le gel d'hydroxyde d'aluminium) ne peut pas corriger l'adsorption plasmatique, Biggs Le TGT peut être utilisé pour identifier une déficience en FIX. Un petit nombre de niveaux de FIX: C supérieurs à 35% peut ne pas sembler évident ni même normal. Le TGT de Biggs peut toujours être anormal, alors que la mesure de FIX: C a une signification diagnostique. Le plasma FIX est utilisé comme plasma matrice. FIX: La détermination de Ag a une valeur pour une classification plus poussée de l'hémophilie B. FIX: Ag est normale ou légèrement diminuée, tandis que FIX: C est significativement plus basse que le type de substance à réactivité croisée (CRM). Variante de l'hémophilie B, la PT est normale dans la plupart des cas d'hémophilie B, mais parfois prolongée, une variante de l'hémophilie B Bm avec thromboplastine cérébrale bovine pour le test de PT La thromboplastine dérivée du cerveau de lapin pour le test PT peut manquer la variante de l'hémophilie B Bm.
Selon létat, les manifestations cliniques, les symptômes et les signes, choisissez léchographie B, lélectrocardiogramme, les rayons X, la tomodensitométrie, lIRM, lhématurie, les fonctions hépatiques et rénales habituelles et lexamen biochimique.
Diagnostic
Diagnostic et identification de l'hémophilie B
Diagnostic
Selon les antécédents médicaux, les antécédents familiaux et les examens de laboratoire, le diagnostic des cas typiques nest pas difficile, mais la mesure du FIX: C a une signification diagnostique. L'hémorragie est diagnostiquée.
Diagnostic différentiel
1. Premièrement, il convient de différencier l'hémophilie A: les deux ont le même type génétique et les mêmes symptômes de saignement, mais les tests de laboratoire sont faciles à identifier.
2. D'autres troubles de la coagulation, tels que la maladie de von Willebrand et d'autres déficiences en facteurs de coagulation, peuvent être identifiés en fonction des caractéristiques cliniques, du type génétique et des tests de laboratoire.
3. Lhémophilie B doit également être différenciée des facteurs acquis dépendant de la vitamine K. Maladie hépatique, dicoumarines et utilisation prolongée dantibiotiques peuvent provoquer une carence en vitamine K, mais dans ces cas, il existe généralement de multiples facteurs dépendants de la vitamine K La carence en FIX est rare, et les inhibiteurs de FIX acquis qui surviennent dans les cas autres que l'hémophilie sont très rares.
