Sindrome di POESIE
Introduzione
Introduzione alla sindrome POEMS La sindrome POEMS è una rara malattia multisistemica con eziologia e patogenesi poco chiare, caratterizzata principalmente da polineuropatia (P), organmegamega (o), endocrinopatia (E). Malattia della gamma globulina monoclonale (M, nota anche come proteina M) e alterazioni cutanee (Skinchanges, S). La malattia fu descritta per la prima volta da Crow nel 1956, seguita da Fukase nel 1968 e Nakanishi e altri la chiamarono sindrome di Crow-Fukase. Takatsuki per primo confermò e descrisse in modo completo la malattia, quindi è anche conosciuta come sindrome di Takatsuki e Bardwick et al. Combinarono le prime lettere delle suddette cinque manifestazioni principali nella sindrome POEMS. I pazienti con sindrome POEMS sono spesso accompagnati da danno osseo osteosclerotico, la biopsia può essere osservata nelle plasmacellule maligne, quindi è un tipo speciale di malattia delle plasmacellule e la sindrome POEMS può essere una sindrome paraneoplastica. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,0025% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: mieloma multiplo
Patogeno
Cause della sindrome POEMS
(1) Cause della malattia
L'eziologia di questa malattia non è chiara: l'ultima ricerca suggerisce che l'infezione da herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8) è associata alla malattia di Castleman (MCD) multicentrica correlata alla sindrome POEMS e 18 casi di Belec et al. È stata studiata l'infezione da HHV-8 in pazienti con sindrome POEMS (9 con MCD), 7/13 (54%) hanno rilevato una sequenza di DNA HHV-8 e 9/18 (50%) hanno rilevato una circolazione anti-HHV- Degli 8 anticorpi, 6/7 (85%) dei pazienti POEMS con MCD hanno rilevato sequenze di DNA, 7/9 (78%) hanno rilevato anticorpi e MCD era una proliferazione linfoide non neoplastica non definita. La malattia, caratterizzata dalla proliferazione linfonodale follicolare vascolare negli organi polietici primari, può essere associata a vari stati di immunodeficienza, tra cui l'artrite reumatoide, la malattia di Hodgkin e il linfoma non Hodgkin a cellule B, l'immunodeficienza umana Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e sindrome POEMS, infezione da HHV-8 è stata scoperta per la prima volta nella sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e sarcoma di Kaposi non correlato all'AIDS (sarcoma di Kaposi). Linfoma essudativo primario (ef primario Linfomaoma a fusione), linfonodo MCD e cellule mononucleate del sangue periferico e cellule dendritiche del mieloma multiplo del midollo osseo, una sostanza simile all'interleuchina-6 umana (IL-6) è presente nel genoma HHV-8, mentre IL -6 come fattore di crescita può svolgere un ruolo nella patogenesi del sarcoma di Kaposi, linfoma essudativo primario, mieloma multiplo, MCD e sindrome POEMS.
(due) patogenesi
La patogenesi non chiara, le citochine proinfiammatorie e la sovrapproduzione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) possono svolgere un ruolo importante nella patogenesi di questa malattia, produzione eccessiva di citochine pro-infiammatorie e L'indebolimento della risposta antagonistica è correlato alla malattia: queste citochine pro-infiammatorie includono principalmente IL-1, TNF-α e IL-6, funzionalmente correlate tra loro, IL-1 e TNF-a hanno effetti di stimolazione reciproca. Può stimolare la produzione di IL-6, che raramente è direttamente tossico ed è coinvolto nella patogenesi come importante cofattore.L'IL-1 è un mediatore infiammatorio precoce prodotto dai macrofagi mononucleari, che agisce su quasi tutti i tessuti. Compresi i sistemi immunitari, neurologici ed endocrini, che hanno un ampio effetto su vari sistemi quando rilasciati nella circolazione sanguigna, IL-1a è principalmente presente nelle cellule, mentre IL-1β è principalmente secreto nei fluidi extracellulari, Gherardi et al., 14 / In 15 pazienti con sindrome POEMS, i livelli sierici di IL-1β sono aumentati, 10 pazienti hanno aumentato il TNF-α, 10 pazienti hanno aumentato i livelli di IL-6, i livelli sierici di IL-1β, TNF-α e IL-6 erano più alti rispetto a quelli senza neuropatia. Paziente tumorale I livelli di IL-2 e di interferone gamma (IFN-γ) sono normali e il livello del fattore di crescita metastatico β1 (TGF-β1) è basso.Il sito primario di attivazione e la causa di attivazione di queste citochine non sono stati determinati. I linfonodi possono essere IL-1β eccessivo. Il sito di produzione, ma più probabilmente riflette l'attivazione sistemica del sistema monocita / macrofagi, analogamente i livelli normali di IL-2 e TNF- [alfa] suggeriscono l'attivazione dei macrofagi piuttosto che l'attivazione delle cellule T.
Tuttavia, l'attivazione della produzione di citochine è associata alla clonazione delle plasmacellule o al suo prodotto di secrezione, poiché i pazienti con sindrome POEMS con plasmacitoma solitario possono essere completamente alleviati dopo un intervento chirurgico o una radioterapia locale, quindi alcune persone sospettano che la malattia della gamma globulina monoclonale o la sua lambda La catena leggera innesca la produzione del sistema mononucleare / macrofagi, le citochine proinfiammatorie e può anche essere la produzione di IL-6, IL-1 e TNF-α nelle cellule del midollo osseo di pazienti con mieloma multiplo. Possono anche essere prodotte cellule tumorali. La citochina, TGF-β1, è una delle citochine inibenti: esperimenti su animali in vitro indicano che l'inibizione della produzione di TGF-β1 è associata a gravi risposte infiammatorie sistemiche e TGF-β1 ha dimostrato di antagonizzare le citochine pro-infiammatorie. E come fattore di inattivazione per monociti / macrofagi, riducendo la produzione di perossido di idrogeno e ossido nitrico e la produzione di IL-6 e TNF-α, IL-1β, TNF-a e IL-6 La sovrapproduzione e una diminuzione dei livelli di TGF-β1 riflettono uno squilibrio nella produzione di citochine e il suo antagonismo, vale a dire che TGF-β1 è insufficiente per attenuare gli effetti deleteri delle citochine.
Poiché TNF-α, IL-1β e IL-6 hanno attività biologiche sovrapposte ed effetti sinergici, è difficile attribuire un sintomo al ruolo di una singola citochina, tuttavia, gli studi suggeriscono che i livelli di TNF-α aumentano per lungo tempo. Con demielinopatia infiammatoria, epatosplenomegalia, disturbi endocrini (incluso basso testosteroneemia, rilascio di gonadotropina, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo e iperprolattinemia), alterazioni della pelle (ad es. Peloso, clubbing) e altre manifestazioni cliniche (come edema, inibizione delle lipasi con perdita di peso, ipertrigliceridemia e diarrea), livelli elevati di IL-1β possono agire sul sistema nervoso centrale, causando anoressia e bruno L'attivazione dei nervi simpatici nel tessuto adiposo porta alla cachessia; l'attivazione del gene oppioide pro-opiomelanocortina, che porta alla pigmentazione della pelle e l'eccessiva produzione di IL-1β può anche spiegare più anomalie endocrine (inclusa una ridotta tolleranza al glucosio, Disturbi comportamentali e mentali e aterosclerosi accelerata), elevati livelli di IL-6 e proliferazione delle cellule plasmatiche e malattia da gamma globulina, trombocitosi, morbo di Castlerman, emangioma e Correlati alle lesioni glomerulari vascolari, IL-1β e TNF-α sono forti fattori di attivazione degli osteoclasti, mentre il TGF-β può stimolare l'osteogenesi, ma quest'ultima è associata alla sclerosi ossea osservata. Non è coerente, tuttavia, è curioso che basse concentrazioni di IL-1 possano stimolare la formazione ossea in vitro, e IL-1 può up-regola i recettori di superficie TGF-β, quindi l'osteosclerosi può essere dovuta a disturbi metabolici locali indotti da citochine. causare.
Recentemente, è stato riconosciuto che la sovrapproduzione del fattore di crescita endoteliale vascolare è coinvolta nella patogenesi di questa malattia.Il fattore di crescita endoteliale vascolare è una citochina potente e multifunzionale che induce angiogenesi e maggiore permeabilità microvascolare, quindi è anche chiamato fattore di permeabilità vascolare. Il fattore di permeabilità vascolare (VPF), che agisce direttamente e selettivamente sulle cellule endoteliali vascolari attraverso due recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare. L'origine del fattore di crescita endoteliale vascolare non è chiara. Il fattore di crescita endoteliale vascolare può essere secreto dalle cellule tumorali. Può anche essere secreto dalle plasmacellule e dai macrofagi nelle lesioni infiammatorie croniche.Il danno osseo può essere una fonte di elevati livelli di fattore di crescita endoteliale vascolare, poiché i livelli di fattore di crescita endoteliale vascolare diminuiscono dopo escissione e radioterapia locali e anche il fattore di crescita endoteliale vascolare Può essere secreto dai linfonodi ingrossati, perché in un gruppo di casi segnalati in Giappone, 19/30 esemplari di linfonodi sono danneggiati dalla malattia di Castleman e livelli elevati di fattore di crescita endoteliale vascolare possono anche essere causati dalla circolazione e proliferazione delle plasmacellule nell'osso.
Il ruolo fisiologico del fattore di crescita endoteliale vascolare può spiegare l'ingrossamento degli organi, l'edema, i danni alla pelle e la neuropatia multipla in questa malattia: gli organi ingranditi sono generalmente fegato, milza e linfonodi e proliferano i linfonodi follicolari vascolari comuni. È caratterizzato da un'evidente proliferazione vascolare, proliferazione delle cellule del seno linfoide e grandi plasmacellule mature. Il fattore di crescita endoteliale vascolare è un fattore mitogenico delle cellule endoteliali microvascolari cutanee, che può spiegare l'ispessimento cutaneo. La patologia di un paziente con ispessimento cutaneo mostra arteriole e Ispessimento della parete capillare ma nessuna vasculite necrotizzante evidente, che suggerisce la presenza di malattia microvascolare occlusiva di basso livello o malattia vascolare, il fattore di crescita endoteliale vascolare può causare neuropatia multipla, ma potrebbe non essere diretta, perché il sistema nervoso non è L'espressione del RNA messaggero del fattore di crescita endoteliale vascolare e del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare, il fattore di crescita endoteliale vascolare può influenzare la barriera del nervo ematico aumentando la permeabilità microvascolare, con conseguente aumento della pressione intra-neuronale dopo edema, aumento della permeabilità della barriera nervosa ematica, I componenti del siero che sono tossici per i nervi come il complemento e la trombina possono causare Il fattore di crescita endoteliale vascolare danneggiato può anche causare un aumento della densità ossea, che può spiegare i cambiamenti nell'osteosclerosi, l'osteogenesi dipende dall'angiogenesi, gli osteoblasti e il tessuto osseo esprimono il fattore di crescita endoteliale vascolare, quest'ultimo è un importante regolatore della differenziazione degli osteoblasti Il fattore di crescita endoteliale vascolare può anche promuovere la proliferazione mesangiale e l'ispessimento dei capillari glomerulari e il ruolo del fattore di crescita endoteliale vascolare nell'espressione endocrina rimane poco chiaro.
IL-1β e IL-6 possono stimolare la produzione del fattore di crescita endoteliale vascolare e si ritiene che gli effetti combinati del fattore di crescita endoteliale vascolare e delle citochine svolgano un ruolo speciale nella produzione di varie manifestazioni cliniche di questa malattia.
Prevenzione
Prevenzione della sindrome POEMS
Non esiste un'efficace misura protettiva per questa malattia e la diagnosi preventiva e il trattamento precoce sono la migliore misura preventiva.
Complicazione
Complicanze della sindrome POEMS Complicanze Mieloma multiplo
Quasi tutti i casi presentano malattie proliferative delle plasmacellule, il più comune è il mieloma sclerosante, seguito da plasmacitoma extramidollare, il mieloma multiplo osteolitico è raro, seguito da disfunzione endocrina, insufficienza cardiaca e cachessia.
Sintomo
Sintomi della sindrome POEMS sintomi comuni disturbo sensoriale amenorrea funzione tiroidea ipotiroidismo trombocitopenia linfoadenopatia
L'insorgenza della malattia è insidiosa, i progressi sono lenti e le principali manifestazioni cliniche possono essere riassunte nei seguenti 6 gruppi.
1. La neuropatia periferica multipla progressiva è spesso il primo sintomo, che è caratterizzato da movimento simmetrico degli arti, disturbo sensoriale, arti inferiori rispetto agli arti superiori, estremità distale più grave, spesso con caduta del piede, atrofia muscolare e riflesso tendineo indeboliti o scomparsi, impostare Tipo di disturbo sensoriale, alcuni pazienti hanno solo discinesia e il danno ai nervi cranici è principalmente l'edema del disco ottico.
2. Il gonfiore degli organi è principalmente fegato e / o splenomegalia, ma la funzionalità epatica è normale e ci sono poche manifestazioni di varici esofagee e ipersplenismo.Alcuni pazienti possono presentare linfoadenopatia.
3. La pelle cambia con pigmentazione diffusa (93%), principalmente negli arti, nella testa e nel viso, l'areola è nera e c'è ispessimento della pelle, necrosi e pelosa (81%). Alcuni pazienti possono presentare dermatomiosite o diarrea simili. La pelle della malattia della pelle cambia.
4. I cambiamenti endocrini si manifestano come disfunzione della ghiandola endocrina, sviluppo del seno maschile, impotenza, ingrossamento del seno femminile, galattorrea, amenorrea, possono anche essere associati a ridotta tolleranza al glucosio e ipotiroidismo, l'edema è più comune, per lo più depresso, e spesso Per il primo sintomo, alcuni pazienti possono presentare versamento pleurico, ascite, ipotermia (76%), iperidrosi (66%) e clubbing (56%), simili alla glomerulonefrite proliferativa, occlusione arteriosa acuta , ipertensione polmonare, trombocitosi e vera eritrocitosi, occasionalmente versamento pericardico.
5. La malattia proliferativa delle cellule plasmatiche più comune è il mieloma osteosclerotico, seguito dal plasmacitoma extramidollare e il mieloma multiplo osteolitico è raro.
6. Caratteristiche cliniche dell'esame ausiliario
(1) Esame sierologico: l'elettroforesi delle proteine sieriche può avere la proteina M (75%), ma l'aumento non è significativo, principalmente IgG, alcuni sono IgA, la maggior parte dei quali sono catene leggere di tipo λ, raramente catena κ, alcuni pazienti possono Ci sono doppi cloni (biciclonali), albume policlonale (albume policlonale), anticorpi anti-nucleare e fattore reumatoide possono essere positivi.
(2) Esame del liquido cerebrospinale: la proteina del liquido cerebrospinale è elevata e il numero di cellule è normale.
(3) Test delle urine: potrebbe esserci una proteina Bence-Jones.
(4) puntura del midollo osseo: iperplasia delle plasmacellule visibili, mieloma ossificante quando la percentuale di plasmacellule è superiore al 5%, mieloma multiplo (osteolitico) superiore al 10%, biopsia dei linfonodi può essere vista plasmocitoma o plasmacellule proliferazione.
(5) Esame radiografico: inclusi cambiamenti di indurimento osseo, alterazioni osteolitiche o entrambi, di cui l'indurimento osseo è il più comune, che coinvolge principalmente il bacino, la clavicola, le costole, l'omero, il femore, le vertebre toracolombari e il cranio, i risultati dei raggi X Iperplasia ossea o distruzione.
(6) Esame EMG: danno neurogenico, rallentamento sia della conduzione motoria che sensoriale.
Esaminare
Controllo della sindrome POEMS
1. L'esame sierologico di proteine M ematiche positive fino a circa il 75%, a causa del basso valore, deve spesso essere rilevato mediante immunoelettroforesi.
2. La metà dei pazienti con sangue ha un basso T3T4 e sono comuni anche l'aumento della velocità di eritrosedimentazione e l'aumento delle immunoglobuline.
3. La pressione del liquido cerebrospinale nella puntura lombare è leggermente aumentata o normale, la quantificazione delle proteine è spesso aumentata, il conteggio delle cellule è normale o leggermente aumentato.
4. La metà dei pazienti con puntura del midollo osseo ha mostrato un leggero aumento delle plasmacellule (dal 2% al 5%) e la percentuale di plasmacellule nei pazienti con mieloma era significativamente aumentata (> 10%).
5. Velocità di conduzione nervosa Il movimento degli arti, la velocità di conduzione nervosa sensoriale viene rallentato o significativamente rallentato e la velocità di conduzione nervosa peroneale bilaterale comune spesso non è in grado di essere stimolata.
6. La biopsia del nervo surale ha mostrato vari gradi di demielinizzazione segmentaria e / o degenerazione assonale.
Diagnosi
Identificazione diagnostica della sindrome POEMS
La sindrome è complicata e diversificata a causa di danni multipli agli organi. Spesso è difficile da diagnosticare in anticipo. Deve essere diagnosticata con più di 3 delle principali manifestazioni cliniche. Tra queste, la neuropatia periferica multipla, l'ingrandimento viscerale e le proteine del sangue M sono particolarmente Importante, quindi, per i pazienti con inspiegabili danni ai nervi periferici nella fase iniziale, l'edema (principalmente con gli arti inferiori, il viso) e i pazienti con organi ingrossati dovrebbero considerare la possibilità di questa sindrome e condurre test pertinenti al più presto per facilitare la diagnosi.
Tuttavia, il tasso di diagnosi errata di questa sindrome è elevato, i motivi principali sono: la comprensione razionale e la conoscenza percettiva non sono sufficienti, la diagnosi spesso si concentra unilateralmente sulla malattia specialistica, trascurando un'indagine dettagliata sull'anamnesi e un esame fisico completo.
