Fenilchetonuria nei bambini
Introduzione
Introduzione alla fenilchetonuria pediatrica La fenilchetonuria pediatrica è una malattia ereditaria autosomica recessiva più comune causata da difetti enzimatici nella via metabolica della fenilalanina. Entrambi i genitori hanno difetti cromosomici, ma sono asintomatici e l'incidenza dei bambini con parenti stretti è elevata. Il bambino è normale alla nascita e, dopo l'introduzione del latte, i sintomi compaiono generalmente da 3 a 6 mesi e i sintomi sono evidenti all'età di 1 anno. La malattia è stata utilizzata come uno dei programmi di screening di routine per neonati ostetrici. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,001% Persone sensibili: i bambini Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: epilessia da paralisi cerebrale eczema
Patogeno
Cause di fenilchetonuria nei bambini
(1) Cause della malattia
La malattia è una malattia ereditaria autosomica recessiva causata da un difetto dell'enzima nella via metabolica della fenilalanina.
(due) patogenesi
La fenilalanina (Phe) è un amminoacido essenziale nel corpo: una parte del Phe che viene consumata nel corpo viene utilizzata per la sintesi proteica e una parte di essa viene convertita in tirosina dalla fenilalanina idrossilasi. Solo una piccola quantità di Phe è secondaria. La via metabolica viene convertita in fenilpiruvato dall'azione di una transaminasi.
Fenilalanina idrossilasi
La PKU è causata da una diminuzione o perdita dell'attività della PAH a causa della mutazione del gene fenilalanina idrossilasi (PAH) e da un disturbo del metabolismo del fegato nel fegato. I pazienti con PKU mancano di fenilalanina idrossilasi, tirosina e normali Metaboliti ridotti, aumento del contenuto di Phe nel sangue, stimolo allo sviluppo di transaminasi, potenziamento delle vie metaboliche secondarie, produzione di fenilpiruvato, acido fenilacetico e fenil lattato e scarico dall'urina, quindi viene chiamato fenilchetonuria, acido fenil lattico che provoca l'urina dei bambini Il liquido ha un odore di ratto speciale, un'alta concentrazione di Phe e i suoi metaboliti anormali inibiscono la tirosinasi, causando disturbo di sintesi della melanina, l'aumento di Phe influenza lo sviluppo del cervello, portando a ritardo mentale e microcefalia, convulsioni e altri sistemi nervosi sintomi.
Caratteristiche genetiche
1 I genitori dei bambini sono portatori del gene che causa la malattia (eterozigoti); 2 bambini con 3 bambini con una madre possono avere un quarto dei bambini con PKU; 4 l'incidenza di bambini che sono parenti stretti è superiore a quella della popolazione generale. Il gene PAH umano si trova sul cromosoma 12 (12q22 ~ 12q24.1) Il gene PAH ha una lunghezza di circa 90 kb, con 13 esoni e 12 introni.L'esone ha una lunghezza compresa tra 57 e 892 bp. Circa 2,4 kb, codificante per 451 aminoacidi, lunghezza introne compresa tra 1 e 23 kb. Con lo sviluppo di tecniche di biologia molecolare, l'analisi del polimorfismo della configurazione a singolo filamento (SSCP) è stata effettuata a Pechino, Shanghai e in altri luoghi. L'elettroforesi su gel a gradiente (DGGE), l'elettroforesi su gel a gradiente di temperatura (TGGE), le dot blot e l'analisi della sequenza del DNA sono state usate per analizzare l'analisi genetica dei pazienti con PKU. Sono state riscontrate più di 30 mutazioni geniche nella popolazione cinese ed esoni 7 e La proporzione di mutazioni in 12 è relativamente alta e alcune di esse sono mutanti specifici per la Cina: queste mutazioni genetiche portano alla sostituzione degli aminoacidi, alla cessazione precoce della traduzione, alla scissione anormale dell'mPNA e allo spostamento dei frame di lettura.
Prevenzione
Prevenzione pediatrica della fenilchetonuria
Evitare il matrimonio di parentela, eterozigoti non dovrebbero essere sposati. Lo screening neonatale è stato condotto per rilevare precocemente i bambini con insufficienza renale cronica e il trattamento è stato avviato in anticipo per prevenire il ritardo mentale. Ogni neonato deve essere testato in un pannolino per la diagnosi precoce e il trattamento precoce.
Per le coppie con anamnesi familiare della malattia, la diagnosi prenatale del loro feto deve essere eseguita mediante analisi del DNA o rilevando pteridofiti nel liquido amniotico. Decidere se effettuare l'aborto selettivo.
Attualmente, circa l'80% delle mutazioni genetiche nei bambini con PKU in Cina sono state chiarite e circa il 20% dei meccanismi di mutazione genetica non è noto. Esistono due geni mutanti in ciascuna famiglia di PKU, quindi la diagnosi genetica può avere tre esiti:
1. Entrambi i geni mutanti possono essere diagnosticati chiaramente.
2. Un gene mutante viene chiaramente diagnosticato e un altro gene mutante non è chiaro.
3. Entrambi i geni mutanti non possono essere diagnosticati chiaramente. I primi due risultati forniscono una diagnosi prenatale e il terzo risultato può essere utilizzato per la diagnosi prenatale mediante diagnosi genetica indiretta mediante analisi di collegamento sulla base dell'identificazione della PKU non classica.
Dato che la PKU è una malattia ereditaria, è necessario che bambini e genitori prendano contemporaneamente campioni di sangue per la diagnosi genetica. Allo stesso tempo, a causa della varietà di geni mutanti e di analisi complesse, la diagnosi genetica deve essere effettuata in anticipo dal primo semestre a un anno prima della gravidanza. Una diagnosi prenatale mirata basata sulla diagnosi genetica può essere eseguita durante la gravidanza.
La fenilchetonuria può essere analizzata dal sangue e dalle urine diversi giorni dopo la nascita. Pertanto, molti paesi hanno elencato questa malattia come malattia nel periodo neonatale.
Complicazione
Complicanze della fenilchetonuria pediatrica Complicazioni eczema epilessia paralisi cerebrale
Difficoltà alimentari, intelligenza, sviluppo sportivo, spesso hanno eczema, aumento del tono muscolare, iperreflessia, casi gravi possono avere paralisi cerebrale, convulsioni, depressione, iperattività, inferiorità, solitudine e così via.
Sintomo
Fenilchetonuria pediatrica sintomi sintomi comuni malinconia irritabilità chetone disfunzione urinaria convulsioni riflessi angolazione sacrale riflessi espettorato movimento involontario eczema testa piccola
La maggior parte dei bambini era normale alla nascita e non c'erano evidenti sintomi clinici speciali nel periodo neonatale.Alcuni bambini possono presentare sintomi non specifici come difficoltà di alimentazione, vomito, irritabilità e bambini non trattati che si manifestano gradualmente dopo 3-4 mesi. Per intelligenza, sport all'indietro, i capelli dal nero al giallo, la pelle bianca, il corpo e l'urina hanno un odore speciale di ratto, spesso con eczema.
Con l'età, il ritardo mentale dei bambini diventa sempre più evidente: circa il 60% dei bambini più grandi ha un grave ritardo mentale e 2/3 hanno lievi segni neurologici, come aumento del tono muscolare, iperreflessia e microcefalia. Ecc. I casi gravi possono avere paralisi cerebrale, circa 1/4 dei bambini hanno convulsioni, spesso compaiono 18 mesi fa, possono manifestarsi come convulsioni infantili, annuendo o altre forme, circa l'80% dei bambini ha il cervello L'elettrogramma era anormale e le prestazioni anormali erano principalmente secrezioni epilettiformi. Dopo il trattamento, la concentrazione di Phe nel sangue è diminuita e anche l'EEG è stato migliorato. Oltre a influenzare lo sviluppo intelligente, i pazienti con PKU possono avere alcuni comportamenti, anomalie della personalità come depressione e iperattività. Inferiorità, solitudine e così via.
A seconda del tipo clinico, la PKU può essere suddivisa in:
1. PKU classica (PKU classica): i bambini malati hanno manifestazioni cliniche tipiche, con vari gradi di ritardo mentale, il 60% è gravemente basso (il QI è inferiore a 50), circa 1/4 dei bambini ha convulsioni, pazienti con capelli Il colore della pelle è leggero, l'odore di urina nelle urine e il sudore è accompagnato da un comportamento mentale anormale, la concentrazione di Phe nel sangue è> 1200μmol / L (20mg / dl) e i test FeCl3 e DNPH nelle urine sono fortemente positivi.
2. PKU moderata (PKU moderata): le prestazioni cliniche sono relativamente leggere, i risultati dei test di laboratorio sono gli stessi della PKU classica, ma la fenilalanina nel sangue è nell'intervallo di 360 ~ 1200 μmol / L, il bambino risponde meglio al trattamento, fenil sangue La concentrazione di aminoacidi è più facile da controllare rispetto al tipo classico di paziente.
3. PKU leggera (PKU lieve): le manifestazioni cliniche sono lievi o asintomatiche, la fenilalanina nel sangue è inferiore a 120 ~ 360 μmol / L, presente in pochissimi neonati o neonati prematuri o l'attività enzimatica residua della fenilalanina idrossilasi Il più alto.
4. Tetraidrobiopterina (BH4): deficit clinicamente tutta la fenilalanina nel sangue> 120μmol / L è chiamata iperfenilalaninemia, dalla causa dell'alta fenilalanineemia divisa in due Classe: deficit di fenilalanina idrossilasi e deficit di coenzima PAH - tetraidrobiopterina (BH4), due diversi tipi di trattamento con iperfenilalaninemia, diagnosi differenziale precoce è molto importante.
Esaminare
Esame della fenilchetonuria nei bambini
1. Screening neonatale
Nel periodo neonatale, i bambini con PKU non avevano manifestazioni cliniche e le prestazioni della PKU sono gradualmente apparse 3 mesi dopo la nascita. Con lo sviluppo della scienza medica preventiva, lo screening neonatale per la fenilchetonuria è diventato gradualmente uno screening di routine e neonatale Misurando la fenilalanina nel sangue, ogni neonato viene sottoposto a screening nel gruppo, in modo che i bambini con PKU possano essere diagnosticati precocemente prima che i sintomi clinici non siano comparsi e che i loro cambiamenti biochimici siano stati evidenti. Trattamento, per evitare il verificarsi di arretratezza intelligente, 2. Test del cloruro ferrico urinario (FeCl3) e 2,4-dinitrofenilidrazina (DNPH)
(1) Test del cloruro ferrico (FeCl3): 0,5 ml di FeCl3 sono stati aggiunti a 5 ml di urina fresca e l'urina è risultata positiva in verde.
(2) Test della 2,4-dinitrofenilidrazina: 1 ml di reagente DNPH è stato aggiunto a 1 ml di urina e l'urina è risultata positiva per la fluorescenza gialla.
Le reazioni positive di questi due test possono essere osservate anche nella glucosuria dell'acero, nella cistineemia, quindi non è un test specifico per la PKU. Per confermare la diagnosi è necessaria un'ulteriore determinazione della fenilalanina nel sangue.La PKU neonatale è bypassata dal metabolismo della fenilalanina. Non ancora sano, l'urina del paziente è negativa, questo metodo non può essere utilizzato per lo screening neonatale.
3. Esistono due modi per determinare la fenilalanina nel sangue:
(1) Metodo di inibizione batterica Guthrie: concentrazione normale <120 μmol / L (2 mg / dl), PKU> 1200 μmol / L.
(2) metodo di quantificazione della fluorescenza della fenilalanina: valore normale e metodo di inibizione batterica.
4. Test di carico di fenilalanina
Per una concentrazione di fenilalanina nel sangue superiore alla concentrazione normale, <1200μmol / L fenilalanina orale 100mg / kg, prima del servizio, 1, 2, 3, 4 ore dopo il test, concentrazione di fenilalanina nel sangue, fenilalanina nel sangue L'acido> 1200 μmol / L è stato diagnosticato come PKU, <1200 μmol / L, che era iperfenilalaninemia.
5.HPLC analisi della mappatura della pterina urinaria
10 ml di urina mattutina aggiunti 0,2 g di vitamina C, urine acidificate, immergere carta filtrante per screening neonatale da 8 cm × 10 cm, asciugare, inviare un'analisi di laboratorio condizionale della mappa della pterina urinaria, per carenza di tetraidrobiopterina Diagnosi e diagnosi differenziale.
6. Test di carico orale di tetraidrobiopterina
In caso di concentrazione di Phe nel sangue> 600 μmol / L, la somministrazione orale di compresse BH4 20 mg / kg, BH4 prima dell'assunzione, 2, 4,6,8,24 ore dopo l'assunzione di sangue sono state prese per la determinazione di Phe, per concentrazione di Phe nel sangue <600 μmol / L Test di carico combinato Phe + BH4, cioè al paziente deve essere somministrato Phe orale (100mg / kg), somministrazione orale di BH4 3 ore dopo aver servito, prima di Phe, 1, 2, 3 ore, dopo BH4 2, 4, 6 A 8 e 24 ore, la concentrazione di Phe è stata misurata dal sangue.La carenza di BH4, quando è stata somministrata la BH4, è stata ripristinata la sua attività fenilalanina idrossilasi, il sangue Phe è diminuito in modo significativo, la carenza di PTPS, la concentrazione di Phe nel sangue era 4-6 ore dopo l'assunzione di BH4. Fino alla normalità; deficit di DHPR, concentrazione di Phe nel sangue generalmente diminuita alla normalità dopo 8 ore o dopo l'assunzione di BH4; pazienti con PKU classici a causa di deficit di fenilalanina idrossilasi, la concentrazione di Phe nel sangue non è cambiata in modo significativo.
Ispezione ausiliaria
1. EEG
Circa l'80% dei bambini malati ha anomalie EEG, che possono manifestarsi come disturbo del ritmo di picco e picchi focali.
2. Esame TC e RM
I pazienti con tomografia computerizzata a risonanza magnetica o a risonanza magnetica (MRI) possono essere trovati senza anomalie e possono anche avere vari gradi di displasia cerebrale, manifestata come atrofia corticale cerebrale e lesioni demielinizzanti della sostanza bianca, quest'ultima può mostrare ventricoli su immagini pesate con MRI T1 Un'area di alto segnale a forma di striscia o irregolare di tessuto cerebrale attorno al triangolo.
3. Misura dell'intelligenza
Valutare il livello di sviluppo intelligente.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi di fenilchetonuria nei bambini
diagnosi
Deficit di BH4, noto anche come PKU non classico o PKU maligno, a causa della mancanza del cofattore PAH BH4, oltre alle prestazioni tipiche della PKU, il sistema nervoso è più prominente, come diminuzione del tono muscolare del tronco, aumento del tono muscolare degli arti, involontario Esercizio fisico, tremore, angolazione dell'angolo parossistico, convulsioni intrattabili, ecc., Solo la carenza di BH4 con una dieta a basso contenuto di fenilalanina può ridurre la concentrazione di fenilalanina nel sangue, ma i sintomi del sistema nervoso sono ancora persistenti Il progresso, l'incidenza della malattia rappresenta circa il 10% della PKU, quindi tutta la fenilalanineemia elevata deve essere diagnosticata di routine, la TC e la risonanza magnetica possono essere osservate nell'atrofia cerebrale progressiva, la diagnosi dipende principalmente dall'HPLC per determinare la nuova farfalla nelle urine呤 (N) e biopterina (B), come carenza di BH4 causata da carenza di 6-piruviltetraidropterina sintasi (PTPS), neopterina nelle urine aumentata in modo significativo, aumento di N / B, B % <10%, se si tratta di una carenza di diidropterin reduttasi (DHPR), N è normale, B è significativamente aumentato, N / B è diminuito, B% è aumentato e guanosina trifosfato ciclasi (GTPCH) è carente. N e B nelle urine sono molto bassi, N / B è normale, perché la determinazione di enzimi specifici è più complicata e difficile da inserire. Fase di test di carico BH4 per aiutare per la diagnosi.
Questa malattia è una delle poche malattie metaboliche ereditarie curabili e deve essere diagnosticata e trattata in una fase precoce per evitare danni irreversibili al sistema nervoso. Poiché il bambino non ha sintomi in una fase precoce, la diagnosi deve basarsi su test di laboratorio, tipici della PKU. Dopo l'insorgenza dei sintomi, la diagnosi non è difficile, ma è troppo tardi, poiché il tempo per prevenire i danni al cervello è stato perso, è necessario enfatizzare la diagnosi pre-sintomatica, cioè diagnosticata nell'utero o nei primi neonati, alcune città in Cina stanno effettuando tutti i neonati Per lo screening universale della PKU, tutti i neonati PKU sono stati scoperti contemporaneamente.
Diagnosi differenziale
La PKU classica dovrebbe essere differenziata da vari tipi di iperfenilalaninemia e diverse mutazioni genetiche causano diversa iperfenilalaninemia.
Le caratteristiche principali della PKU classica e di vari tipi di iperfenilalaninemia sono le seguenti:
1. PKU classica (PKU classica) come descritto sopra.
2. I sintomi persistenti di iperfenilalaninemia lieve (iperfenilalaninemia lieve macchiata) sono lievi, la maggior parte dei bambini malati non ha un evidente ritardo mentale, la PA nel sangue è 0,244 ~ 1,22 mmol / L.
3. Iperfenilalaninemia transitoria (iperfenilalaninemia transitoria) riscontrata nei neonati o nei neonati prematuri, la tirosina nel sangue è più evidente di PA, fenilpiruvato e acido fenilacetico nelle urine, mesi dopo la nascita La tolleranza all'AP è migliorata, ma non è ancora normale.
4. Carenza di transaminasi PA Dopo il carico di PA, la PA ematica è aumentata e il fenilpiruvato nelle urine è aumentato solo leggermente.
5. Diidropteridina reduttasi (DHPR): i difetti nel DHPR difettoso portano alla carenza di tetraidrobiopterina (BH4), mentre BH4 è un cofattore per la PAH, quindi la carenza di DHPR può causare grave iperfenilalaninemia. Allo stesso tempo, il BH4 è un cofattore per gli enzimi del metabolismo della tirosina e del triptofano.La sua mancanza di sintesi può causare la sintesi di neurotrasmettitori come dopamina, noradrenalina e serotonina.Le manifestazioni cliniche sono gravi disfunzioni cerebrali, come lo sviluppo. Ritardo mentale progressivo, ritardato, tono muscolare anormale, movimento involontario, tremore, crisi del movimento oculare, angolazione parossistica dell'angolazione, convulsioni, ecc. CT e RM possono essere osservate nell'atrofia cerebrale progressiva, diagnosi basata sull'aumento di PA nel sangue, nervo Trasmettitore ridotto, attività DHPR nei fibroblasti cutanei ridotta o scomparsa, il trattamento deve essere integrato con levodopa e 5-idrossitriptofano e acido folico, questa sola malattia può limitare l'assunzione di PA può ridurre i livelli di PA, ma il sistema nervoso continua Per i sintomi progressivi, il gene dell'enzima DHPR si trova a 4p15.3.
6. Diidrobiopterina: le manifestazioni cliniche della carenza di sintetasi sono le stesse di quelle del DHPR. La diagnosi si basa sull'aumento della PA ematica, sull'aumento della neopterina nelle urine, sulla diminuzione della biopterina e sul trattamento della carenza di DHPR.
