atrofia muscolare spinale pediatrica
Introduzione
Introduzione all'atrofia muscolare spinale nei bambini Atrofia muscolare spinale (SMA), atrofia muscolare spinale progressiva (atrofia muscolare spinale spontanea), atrofia muscolare spinale, è un tipo di motoneurone dei motoneuroni del corno anteriore del midollo spinale e degenerazione dei motoneuroni cerebrali che porta a debolezza muscolare, atrofia muscolare La malattia è una malattia genetica autosomica recessiva, che non è rara nella pratica clinica. In base all'età di insorgenza e alla gravità della miastenia, è suddiviso in tipo SMA-I, tipo SMA-II, tipo 3 SMA-III, ovvero tipo infantile, tipo giovanile e tipo intermedio.La caratteristica comune è la degenerazione delle cellule del corno anteriore del midollo spinale. Paralisi flaccida progressiva, simmetrica, estesa e atrofia muscolare dominata dall'estremità prossimale. Sia lo sviluppo mentale che la sensazione sono normali. La differenza tra i tipi dipende dall'età di insorgenza, dalla velocità di progressione, dal grado di debolezza muscolare e dalla durata della sopravvivenza. Ad oggi, non esiste un trattamento efficace specifico per la SMA: le principali misure di trattamento sono la prevenzione o il trattamento delle complicanze causate da varie gravi debolezze muscolari, come polmonite, malnutrizione, malformazioni scheletriche, disturbi della mobilità e problemi psicosociali. Quanto segue si concentra sull'atrofia muscolare spinale infantile. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,0021% Persone sensibili: i bambini Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: malnutrizione anomala dell'andatura
Patogeno
Cause di atrofia muscolare spinale nei bambini
(1) Cause della malattia
La causa non è chiara: secondo l'analisi della famiglia, la maggior parte degli studiosi ritiene che si tratti di ereditarietà autosomica recessiva, e una piccola parte è causata dalla mutazione genetica. Non è chiaro se ci siano difetti biochimici. La malattia di tipo 3 è anormale per geni posizionali come l'autosoma 5q12-14. Gli uomini e le donne possono essere malati, generalmente più uomini che donne, la malattia è comune nei fratelli dei bambini, a causa della presenza di difetti genetici, le cellule del corno anteriore embrionale precoce embrionale sono normali, il processo patologico dell'apoptosi continua, in modo che i pazienti dopo i motoneuroni alla nascita Degenerazione e necrosi.
(due) patogenesi
1. Patogenesi: nel 1990, Gillian et al. Riferirono che il locus del gene SMA era sul cromosoma 5q11.2-11.3. Nel 1994, Meli et al. Scoprirono che i pazienti con SMA grave (tipo Werdnig-Hoffmann) presentavano grandi mutazioni genetiche in 5q11.2-11.3. I pazienti più leggeri (tipo Kugelberg-Welander) non hanno mutazioni genetiche o meno mutazioni.
Esistono due geni correlati alla SMA, ovvero la proteina inibitoria dell'apoptosi neuronale (NAIP) e il motoneurone di sopravvivenza (SMN). Il gene NAIP si trova nella regione 5q13, il 67%. Questa mutazione genetica si verifica nei pazienti SMA, rispetto al 2% nella popolazione normale, e il gene SMN si trova anche nella regione 5q13. Più del 98% dei pazienti SMA sviluppa questa mutazione genetica e ci sono 2 alleli SMN nella regione 5q13. : SMN1 e SMN2, solo la delezione omozigote del gene SMN1 porta alla SMA, mentre la delezione omozigote del gene SMN2 si verifica nel 5% della popolazione normale, il 96% dei pazienti SMA suggerisce una mutazione del gene SMN1 e il 4% non Dei pazienti SMA collegati a 5q13, collegati a 5q13, il 96,4% ha mostrato delezioni omozigoti nell'esone 7 e 8 o nell'esone 7 di SMN1, copie multiple del gene SMN [SMNt (telomerico), SMNc (centromerica)] e differenti L'eterogeneità genetica della delezione dell'esone ha portato grandi sfide allo studio della SMA: la correlazione tra il numero di copie del gene SMN e la gravità dei sintomi clinici è ancora sotto osservazione. Ogni SMNt e SMNc di persone normali hanno 2 alleli, SMNt Le mutazioni nei due alleli possono essere associate alla malattia e le mutazioni nella SMNc hanno poca o nessuna associazione con la malattia.Gli studi attuali hanno dimostrato che SMNt viene convertito in SMNc in alcuni pazienti con SMA-II e SMA-III, il che significa Il numero di copie SMNc aumenta la gravità dei sintomi clinici.
Il prodotto del gene SMN è noto per interagire con le proteine leganti l'RNA, ma la sua funzione esatta non è stata chiarita. Rispetto alla popolazione normale, i prodotti di reazione vengono eliminati nei neuroni dei pazienti SMA-I, mentre in SMA-II e SMA-III. La riduzione del tipo, se questi studi saranno ulteriormente confermati, costituirà un passo importante nella comprensione della patogenesi della SMA: è proprio a causa della mutazione del gene che la trasformazione provoca la degenerazione dei motoneuroni del corno anteriore del midollo spinale e del nucleo del motore cerebrale, portando infine alla debolezza muscolare. Atrofia muscolare
2. Cambiamenti patologici: vari tipi di SMA hanno caratteristiche patologiche diverse:
(1) Tipo SMA-I: le caratteristiche patologiche muscolari sono un grande gruppo di fibre muscolari atrofiche rotonde, che coinvolgono spesso l'intero fascio muscolare, inoltre vedono che le fibre ipertrofiche sono sparse nelle fibre atrofiche, possono essere coinvolti entrambi i tipi di fibre e Raggruppamento muscolare omotipico incompleto, le fibre muscolari atrofiche hanno un aspetto simile a quelle delle fibre immature e dei disturbi dello sviluppo nelle fibre muscolari embrionali, che gli autori chiamano fibre muscolari embrionali o infantili.
(2) Tipo di SMA-II: i cambiamenti patologici muscolari sono simili al tipo di SMA-I, ma un grande gruppo di fibre muscolari atrofiche non è comune, mentre il gruppo di muscoli omogenei è più evidente, alcuni bambini che sono più anziani e entrano in un periodo relativamente stabile, Potrebbero esserci cambiamenti nel danno muscolare secondario, incluso aumento del nucleo centrale e rottura delle fibre muscolari.
(3) Tipo SMA-III: questo tipo può avere manifestazioni multiple nella patologia muscolare.Alcuni casi mostrano solo lievi cambiamenti, come il raggruppamento di muscoli omologhi di gruppo, una piccola quantità di fibre muscolari atrofiche, ecc., La sua forma è generalmente normale, casi più gravi, muscolo Le prestazioni della biopsia sono correlate allo stadio della malattia: nella prima infanzia, la fibra che si restringe è la caratteristica principale e si può vedere lo stesso tipo di raggruppamento muscolare. Nella fase successiva della malattia, lo stesso tipo di raggruppamento muscolare è la caratteristica principale e il gruppo o il fascio di piccole fibre muscolari atrofiche sono combinati. I cambiamenti dell'ipertrofia delle fibre muscolari sono molto importanti, diametro fino a 100 ~ 150μm, spesso associati a danno miogenico secondario, tra cui lacerazione delle fibre, alterazioni del nucleo centrale, colorazione NADH che vedono falene e fibre di impronte digitali, una piccola quantità di fibra necrotica e rigenerata, gigante Infiltrazione fagocitaria e iperplasia del tessuto connettivo grasso interstiziale.
Prevenzione
Prevenzione dell'atrofia muscolare spinale nei bambini
La diagnosi prenatale della SMA viene effettuata con l'approfondimento della ricerca genica sulla SMA. È stata riportata nell'uso domestico dei villi delle donne in gravidanza (da 6 a 10 settimane di gravidanza) per predire la malattia del feto. Il vantaggio di questo metodo è che nella famiglia che non ha ottenuto il campione del proband, È possibile eseguire la diagnosi prenatale e, se necessario, interrompere la gravidanza.
Complicazione
Complicanze pediatriche dell'atrofia muscolare spinale Complicanze, andatura anormale, malnutrizione
Difficoltà di alimentazione e difficoltà respiratorie, atrofia muscolare, andatura anormale, deformazione di mani e piedi, dislocazione toracica dovuta a debolezza dei muscoli intercostali, deformità toracica asimmetrica e dislocazione della testa omerale, deformazione della colonna vertebrale, flessione articolare, perdita della funzione motoria, soggetto ad errore Possono verificarsi aspirazione, gravi complicanze della polmonite, pericolo di vita, problemi psicosociali, che causano malnutrizione o infine muoiono per paralisi dei muscoli respiratori o insufficienza sistemica.
Sintomo
Sintomi di atrofia muscolare spinale nei bambini Sintomi comuni Atrofia muscolare andatura anormale debolezza degli arti simmetria debolezza muscolare contrattura articolare tremore andatura dispnea tensione muscolare ridurre debolezza muscolare facciale
La maggior parte dei pazienti con questa malattia è SMA-I, seguita dal tipo II e il tipo III ha l'incidenza più bassa.
1. Atrofia muscolare spinale infantile: nota anche come malattia SMA-I o Werdnig-Hoffmann, questo tipo è il più grave di tipo 3, secondo rapporti stranieri, il tasso di incidenza è di 1/2 milione di nascite vive, circa 1/3 dei casi La morbilità intrauterina, il movimento fetale è indebolito, la metà dei quali può verificarsi al momento della nascita o nei primi mesi dopo la nascita, e quasi tutti si verificano entro 5 mesi e raramente sopravvivono per 1 anno. Questi bambini presentano sintomi durante il periodo fetale. Il movimento fetale è ridotto, ci sono evidenti debolezza degli arti dopo la nascita, difficoltà di alimentazione e difficoltà respiratorie, caratteristiche cliniche:
(1) Debolezza muscolare simmetrica: in primo luogo, sono coinvolti gli arti inferiori, i progressi rapidi, il movimento attivo è ridotto, i muscoli prossimali sono i più colpiti e non possono sedere da soli. Infine, c'è ancora una leggera attività nello sviluppo di mani e piedi.
(2) Rilassamento muscolare, la tensione è estremamente bassa: quando il bambino è sdraiato, gli arti inferiori sono nella posizione della coscia di rana (Fig. 1), il rapimento dell'anca, la posizione speciale della flessione del ginocchio e il riflesso del tendine sono ridotti o scomparsi.
(3) Atrofia muscolare: può interessare i muscoli degli arti, del collo, del tronco e del torace, perché il bambino ha più grasso sottocutaneo, quindi l'atrofia muscolare non è facile da trovare.
(4) paralisi muscolare intercostale: lieve, può avere evidente respirazione addominale compensativa, oltre a gravi difficoltà respiratorie nei casi più gravi, depressione sternale invisibile, cioè respirazione di contraddizione di tipo torace, movimento diaframmatico è sempre normale .
(5) danno del nervo motore: il coinvolgimento del nervo sublinguale più comune, che mostra atrofia e tremore dei muscoli della lingua.
(6) La prognosi è scarsa, l'aspettativa di vita media è di 18 mesi e la maggior parte muore entro 2 anni.
2. SMA giovanile: noto anche come SMA-II tipo, SMA intermedio o SMA cronica, l'incidenza è leggermente successiva al tipo I, l'insorgenza ha più di 1 anno, i progressi sono lenti e il bambino cresce e si sviluppa a 6-8 mesi. Normale, la maggior parte dei casi mostra grave debolezza muscolare con estremità prossimale, arti inferiori rispetto agli arti superiori; la manifestazione principale è micromiocono multiplo; i muscoli respiratori, i muscoli della deglutizione non sono stanchi, i muscoli facciali non sono stanchi, la funzione dello sfintere è normale, questo tipo ha Un decorso relativamente benigno della malattia, con un periodo di sopravvivenza superiore a 4 anni, può sopravvivere fino alla pubertà.
3. Atrofia muscolare spinale giovanile: nota anche come SMA-III, nota anche come malattia di Kugelberg-Welander, sindrome di Wohlfart-Kugelberg-Welander o SMA lieve, è il tipo più leggero di SMA, la malattia nei bambini I sintomi compaiono nella tarda età o nell'adolescenza, a partire da un'andatura anomala, muscoli deboli alle estremità prossimali, che progrediscono lentamente, si diffondono gradualmente agli arti distali e superiori degli arti inferiori e possono sopravvivere fino all'età adulta, mostrando atrofia del muscolo prossimale neurogeno, arti facili Confusi con la distrofia muscolare, i bambini con fosfatidilinosina chinasi sono spesso elevati e i bambini SMA-III che possono camminare possono avere andatura tozza, sporgenza anteriore lombare, rigonfiamento addominale e riflessi tendinei. Il tempo di deambulazione è strettamente correlato all'età di insorgenza della debolezza muscolare. Prima dell'età di 2 anni, i pazienti non saranno in grado di camminare intorno ai 15 anni. Dopo i 2 anni, i pazienti possono mantenere la capacità di camminare fino all'età di 50 anni. Numerosi studi clinici prospettici hanno dimostrato che SMA- Tipo II e III hanno una progressione lenta o assente dei sintomi della miastenia entro pochi anni.
Inoltre, atipica paralisi midollare progressiva SMA (malattia di Fazio-Londe), pazienti con nucleo di danno cerebrale progressivo, il numero viene gradualmente ridotto, causando una paralisi bulbare progressiva, ma con o raramente associato a motoneuroni del corno anteriore Compromessa, la malattia si verifica spesso nei primi anni dopo la nascita, manifestata come evidente debolezza del muscolo facciale e altri sintomi di coinvolgimento del nucleo del motore nervoso cranico, di solito nel nucleo V sotto il nervo cranico, il muscolo extraoculare non è generalmente stanco .
Recentemente, studi di biologia molecolare hanno confermato che almeno alcuni pazienti con SMA possono essere associati a flessione articolare Bingham et al. Hanno scoperto che la delezione del gene SMN è stata trovata in due bambini morti per insufficienza respiratoria e flessione articolare, mentre gli altri due neonati senza contrattura articolare no. La delezione del gene SMN suggerisce che i bambini con flessione articolare e debolezza muscolare o ipotonia dovrebbero essere testati per le mutazioni del gene SMN.
Esaminare
Esame dell'atrofia muscolare spinale nei bambini
1. Diagnosi genetica: dalla scoperta del gene SMN, il processo diagnostico della SMA è cambiato. La mutazione del gene SMN può essere rilevata mediante analisi del DNA del sangue per diagnosticare la malattia. Una volta trovata la mutazione del gene SMN, non è necessario alcun esame aggiuntivo per confermare la diagnosi. Per la SMA, il metodo dell'endonucleasi di restrizione della PCR viene utilizzato per rilevare la cancellazione dell'esone 7 e 8 del gene SMN, che può diagnosticare rapidamente la SMA dei bambini.Inoltre, l'analisi PCR-SSCP, l'analisi del collegamento aplotipo è anche un metodo efficace per diagnosticare la SMA. La combinazione dei tre può essere reciprocamente verificata e si completano a vicenda per migliorare l'accuratezza della diagnosi genetica prenatale.Alcuni studiosi hanno usato l'endonucleasi PCR e PCR per rilevare la delezione genica nei pazienti SMA.I risultati mostrano che SMA-I e II possono passare. Il rilevamento dell'esone 7 e dell'esone 8 del gene SMN è confermato.Il metodo è semplice e affidabile.Il tasso di eliminazione del gene SMN nei pazienti di tipo III è basso.È necessario essere cauti quando si rileva il gene dell'esone 7,8 del gene SMN.Il gene NAIP è coinvolto nella patogenesi della SMA. Il ruolo non è ancora chiaro e necessita di ulteriori studi. Se non vi è alcuna delezione del gene SMN, per confermare la diagnosi sono necessari i seguenti metodi di esame tradizionali: viene rilevata la creatin fosfochinasi sierica. (CK); l'esame elettrofisiologico comprende il rilevamento della velocità di conduzione nervosa (NCV), l'elettromiografia (EMG) e la biopsia muscolare.
2. CPK sierico: il tipo SMA-I è normale, il tipo II è occasionalmente aumentato, il tipo III è spesso aumentato, il cambiamento di isozima è principalmente MM e aumenta con lo sviluppo di un danno muscolare. Quando l'atrofia muscolare è avanzata, la CK inizia a diminuire. Questo è diverso dalla distrofia muscolare, che raggiunge il picco nei neonati e nei bambini piccoli e poi diminuisce gradualmente.
3. Biopsia muscolare: la biopsia muscolare è di grande significato per la diagnosi della SMA, le cui caratteristiche patologiche sono la denervazione e la reinnervazione dei nervi.Ogni tipo di SMA ha caratteristiche patologiche muscolari diverse e lo stesso tipo di muscolo si forma nella fase iniziale. Nella fase avanzata, potrebbe esserci una necrosi delle fibre muscolari.
L'aspetto del potenziale di fibrillazione nell'elettromiogramma è estremamente elevato nella malattia, che raggiunge il 95% al 100%. Quando la contrazione della luce, il tempo potenziale dell'unità motoria viene prolungato, l'ampiezza viene aumentata, il numero di unità di allenamento viene diminuito durante la contrazione e la velocità di conduzione nervosa è normale. , suggerendo che il danno neurogenico, l'esame elettrofisiologico (NCV ed EMG) possono riflettere la gravità e il progresso della SMA, ma i cambiamenti dell'EMG sono simili, incluso il potenziale di fibrillazione, e il limite di aumento dell'ampiezza del potenziale di unità di movimento composito (MVAPS) E la fase di interferenza è ridotta, il potenziale di fibrillazione e l'onda acuta positiva possono apparire in tutti i tipi di SMA, ma il tipo di SMA-I è più evidente. Quando il movimento è libero, tutti i tipi di SMA vedono diminuire la fase di interferenza, specialmente la SMA di tipo I è unica. Fase, potenziale multifase a onde basse simile al danno miogenico può essere visto in SMA di tipo III più avanzato.
L'esame elettrofisiologico NCV ha mostrato che la velocità di conduzione motoria potrebbe essere rallentata e il tipo I rallentato, mentre altri tipi erano normali; la velocità di conduzione sensoriale era normale ed era difficile rilevare NCV di esercizio del bambino perché l'arto del bambino era piccolo e il punto di stimolazione e l'elettrodo di registrazione erano difficili. La distanza è breve e i risultati del test sono spesso tassi di conduzione normali, o talvolta più veloci del previsto.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi di atrofia muscolare spinale nei bambini
diagnosi
Generalmente, quelli con sintomi clinici tipici e storia familiare di cui sopra non sono difficili da diagnosticare.I seguenti criteri diagnostici SMA-I sono descritti di seguito (Cobben, 1993):
1. Simmetria Debolezza progressiva dell'arto prossimale e dei muscoli del tronco, atrofia muscolare, nessun coinvolgimento dei muscoli facciali e extraoculari, nessuna iperreflessia, perdita sensoriale e ritardo mentale.
2. La storia familiare è coerente con l'eredità autosomica recessiva.
3. La CPK sierica è normale.
4. L'elettromiografia suggerisce un danno neurogenico.
5. La biopsia muscolare è coerente con le lesioni delle cellule del corno anteriore.
Le suddette condizioni da 1 a 4 o 1, 3, 4, 5 possono confermare la malattia.
Diagnosi differenziale
L'atrofia muscolare spinale deve essere differenziata da altre malattie caratterizzate da basso tono muscolare e ritardo dello sviluppo motorio e deve essere differenziata dal rilassamento muscolare congenito, dalla malnutrizione progressiva e dall'atrofia neuromuscolare progressiva.
1. Identificazione con distrofia muscolare: l'atrofia muscolare spinale ha manifestazioni anormali come atrofia muscolare, distrofia muscolare, muscolo gastrocnemio ha prestazioni pseudoipertrofiche e i risultati dei test di laboratorio sono facili da identificare.
2. Identificazione della paralisi cerebrale flaccida muscolare: la paralisi cerebrale flaccida muscolare dovrebbe essere differenziata dalla SMA infantile, entrambe le quali mostrano un tono muscolare basso, ma esiste il precedente riflesso dell'espettorato, spesso accompagnato da ritardo mentale, quest'ultimo riflesso dell'espettorato scompare, L'intelligenza è normale e l'EMG indica un danno neurogenico.
3. Altri: Inoltre, la malattia dovrebbe essere differenziata dalla polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), miopatia congenita, miopatia mitocondriale, ecc. Oltre alle caratteristiche cliniche delle rispettive malattie, i risultati dell'elettromiografia e della biopsia muscolare sono criteri diagnostici importanti. .
